基于前藥原理的藥物設(shè)計(jì)課件

第六章基于前藥原理的藥物設(shè)計(jì)第六章基于前藥原理的藥物設(shè)計(jì)第一節(jié)前藥設(shè)計(jì)的基本原理第一節(jié)前藥設(shè)計(jì)的基本原理第一節(jié)前藥設(shè)計(jì)的基本原理一、前藥的基本概念二、前藥設(shè)計(jì)的目的和方法三、前藥設(shè)計(jì)原理的應(yīng)用第一節(jié)前藥設(shè)計(jì)的基本原理一、前藥的基本概念前藥（prodrug）：體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋放出活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化合物一、前藥的基本概念前藥分類載體前藥(Carrier-linkedprodrugs)生物前體藥物(Bioprecursorsprodrugs)前藥前藥分類載體前藥前藥1、載體前藥將具有生物活性的藥物經(jīng)化學(xué)修飾轉(zhuǎn)變?yōu)轶w外無活性的化合物，后者在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用釋放出原藥而發(fā)揮藥效前藥原理：principlesofprodrugs藥物的潛伏化原理：druglatentiation1、載體前藥將具有生物活性的藥物經(jīng)化學(xué)修飾轉(zhuǎn)變?yōu)轶w外無活性的載體前藥原藥

原藥化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾前藥體內(nèi)酶解體外活性較小或無活性載體前藥原藥原藥化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾前藥體內(nèi)酶解體外活性較小或無活載體前藥載體前藥2、生物前體藥物Bioprecursorsprodrugs不含載體的前藥藥物是代謝酶的底物，在體內(nèi)通過不同類型的酶系統(tǒng)進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，形成預(yù)期的活性形式2、生物前體藥物Bioprecursorsprodrugs載體前藥與生物前體藥物的區(qū)別特點(diǎn)載體前藥生物前體藥物組成原藥+載體（基團(tuán)、片斷或其他載體）原藥結(jié)構(gòu)改變，無載體親脂性變化較大變化較小活化反應(yīng)水解氧化、還原或其他反應(yīng)催化作用化學(xué)作用或酶解只有酶催化載體前藥與生物前體藥物的區(qū)別特點(diǎn)載體前藥生物前體藥物組成原藥二、前藥設(shè)計(jì)的目的與方法目的：改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝等藥代動(dòng)力學(xué)過程，提高生物利用度提高藥物的穩(wěn)定性和溶解度提高藥物對(duì)靶部位作用的選擇性，降低毒副作用改善藥物的不良?xì)馕兜榷⑶八幵O(shè)計(jì)的目的與方法目的：前藥設(shè)計(jì)的方法利用原藥分子中存在的官能團(tuán)羧基、羥基、氨基、醛基、酮基等選擇適當(dāng)?shù)妮d體前藥設(shè)計(jì)的方法利用原藥分子中存在的官能團(tuán)制備前藥的一般方法

羧酸類：酯、酰胺、酸酐等醇類：酯、縮醛或縮酮、磷酸酯胺類：酰胺、亞胺、偶氮羰基類：縮醛或縮酮、噁唑啉、噻唑啉、亞胺、肟制備前藥的一般方法羧酸類：酯、酰胺、酸酐等羧酸類的前藥雙酯前藥羧酸類的前藥雙酯前藥羥基類的前藥羥基類的前藥前藥設(shè)計(jì)的原則共價(jià)鍵連接，在體內(nèi)經(jīng)化學(xué)或酶解斷裂前藥無活性或低于原藥活性、制備簡(jiǎn)單載體分子無毒性或無生理活性，價(jià)廉易得前藥在體內(nèi)定量轉(zhuǎn)化，應(yīng)有足夠快的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)前藥設(shè)計(jì)的原則共價(jià)鍵連接，在體內(nèi)經(jīng)化學(xué)或酶解斷裂三、前藥設(shè)計(jì)原理的應(yīng)用

增加水溶性，改善藥物吸收或給藥途徑增加脂溶性，促進(jìn)藥物吸收提高穩(wěn)定性、延長(zhǎng)作用時(shí)間提高作用部位特異性掩蓋藥物的不適氣味，提高患者的依從性三、前藥設(shè)計(jì)原理的應(yīng)用增加水溶性，改善藥物吸收或給藥途徑（一）增加水溶性例：潑尼松龍（一）增加水溶性例：潑尼松龍（二）增加脂溶性例：ACE抑制劑伊那普利拉(Enalaprilat)極性太大，影響吸收伊那普利拉伊那普利（二）增加脂溶性例：ACE抑制劑伊那普利拉(Enalapri增加脂溶性例：氨芐西林，極性大，口服吸收率：40％簡(jiǎn)單的脂肪酸酯：無活性，但不易水解雙酯前藥：匹氨西林口服吸收率：98－99%增加脂溶性例：氨芐西林，極性大，口服吸收率：40％匹氨西林體內(nèi)代謝不穩(wěn)定的中間體匹氨西林體內(nèi)代謝不穩(wěn)定的中間體（三）延長(zhǎng)作用時(shí)間例：海他西林（三）延長(zhǎng)作用時(shí)間例：海他西林（四）提高作用部位特異性1、直接轉(zhuǎn)運(yùn)到作用靶部位能增加或選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)原藥到達(dá)作用部位的前藥2、部位特異性釋放雖然全身分布，但只在靶器官才產(chǎn)生作用的前藥（四）提高作用部位特異性1、直接轉(zhuǎn)運(yùn)到作用靶部位1、直接轉(zhuǎn)運(yùn)到作用靶部位眼部的專一運(yùn)輸例：青光眼治療藥物腎上腺素，極性大，角膜吸收差地匹福林：親脂性增加，代謝慢，增強(qiáng)了角膜滲透性1、直接轉(zhuǎn)運(yùn)到作用靶部位眼部的專一運(yùn)輸2、部位特異性釋放結(jié)腸的靶向藥物腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的靶向藥物腫瘤藥物的靶向治療2、部位特異性釋放1）結(jié)腸的靶向藥物結(jié)腸中有大量的細(xì)菌，能產(chǎn)生獨(dú)特的酶系糖苷酶偶氮還原酶1）結(jié)腸的靶向藥物結(jié)腸中有大量的細(xì)菌，能產(chǎn)生獨(dú)特的酶系結(jié)腸選擇性釋放藥物例：地塞米松在小腸吸收，1％到達(dá)結(jié)腸21-β-Ｄ-葡萄糖苷-地塞米松把地塞米松選擇性地轉(zhuǎn)運(yùn)到結(jié)腸抗結(jié)腸炎結(jié)腸選擇性釋放藥物例：地塞米松在小腸吸收，1％到達(dá)結(jié)腸抗結(jié)腸結(jié)腸選擇性釋放藥物例：5-氨基水楊酸：治療潰瘍性結(jié)腸炎，經(jīng)胃腸道吸收，在靶部位達(dá)不到有效濃度巴柳氮：利用偶氮還原酶系結(jié)腸選擇性釋放藥物例：5-氨基水楊酸：治療潰瘍性結(jié)腸炎，經(jīng)胃2）腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶向藥物藥物很難進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)血腦屏障：高活性水解酶及P-糖蛋白載體：二氫吡啶與吡啶鎓鹽氧化還原轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)2）腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶向藥物藥物很難進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶向藥物腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶向藥物腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶向藥物例：多巴胺中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶向藥物例：多巴胺中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)基于前藥原理的藥物設(shè)計(jì)課件3）腫瘤藥物的靶向治療提高抗腫瘤藥物的選擇性，將藥物濃集于腫瘤組織解決方法：利用正常組織和腫瘤組織酶活性的差異腫瘤組織磷酸酯酶的活性較高3）腫瘤藥物的靶向治療提高抗腫瘤藥物的選擇性，將藥物濃集于腫例：環(huán)磷酰胺正常組織中氧化為無毒代謝物腫瘤組織進(jìn)行烷化反應(yīng)例：環(huán)磷酰胺正常組織中氧化為無毒代謝物例：己烯雌酚的磷酸酯主要用于前列腺癌癌細(xì)胞有較高的磷酸酯酶的活性，藥物進(jìn)入體內(nèi)后在癌細(xì)胞中更易被水解釋放出更多的己烯雌酚，提高藥物的選擇性例：己烯雌酚的磷酸酯主要用于前列腺癌(五)掩蓋藥物的不良?xì)馕稛o味氯霉素?zé)o味氯霉素氯霉素(五)掩蓋藥物的不良?xì)馕稛o味氯霉素?zé)o味氯霉素四、生物前體藥物利用代謝活化，使藥物在體內(nèi)經(jīng)一步或多步I相代謝反應(yīng)轉(zhuǎn)變成預(yù)期活性的藥物氧化活化還原活化消除活化四、生物前體藥物利用代謝活化，使藥物在體內(nèi)經(jīng)一步或多步I相代例氯沙坦：血管緊張素受體Ⅱ拮抗劑活性不強(qiáng)體內(nèi)經(jīng)肝臟代謝氧化為羧酸例氯沙坦：血管緊張素受體Ⅱ拮抗劑例舒林酸：非甾體抗炎藥，具有廣譜活性體外無活性體內(nèi)亞砜基被還原硫醚例舒林酸：非甾體抗炎藥，具有廣譜活性謝謝觀賞謝謝觀賞第六章基于前藥原理的藥物設(shè)計(jì)第六章基于前藥原理的藥物設(shè)計(jì)第一節(jié)前藥設(shè)計(jì)的基本原理第一節(jié)前藥設(shè)計(jì)的基本原理第一節(jié)前藥設(shè)計(jì)的基本原理一、前藥的基本概念二、前藥設(shè)計(jì)的目的和方法三、前藥設(shè)計(jì)原理的應(yīng)用第一節(jié)前藥設(shè)計(jì)的基本原理一、前藥的基本概念前藥（prodrug）：體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋放出活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化合物一、前藥的基本概念前藥分類載體前藥(Carrier-linkedprodrugs)生物前體藥物(Bioprecursorsprodrugs)前藥前藥分類載體前藥前藥1、載體前藥將具有生物活性的藥物經(jīng)化學(xué)修飾轉(zhuǎn)變?yōu)轶w外無活性的化合物，后者在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用釋放出原藥而發(fā)揮藥效前藥原理：principlesofprodrugs藥物的潛伏化原理：druglatentiation1、載體前藥將具有生物活性的藥物經(jīng)化學(xué)修飾轉(zhuǎn)變?yōu)轶w外無活性的載體前藥原藥

原藥化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾前藥體內(nèi)酶解體外活性較小或無活性載體前藥原藥原藥化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾前藥體內(nèi)酶解體外活性較小或無活載體前藥載體前藥2、生物前體藥物Bioprecursorsprodrugs不含載體的前藥藥物是代謝酶的底物，在體內(nèi)通過不同類型的酶系統(tǒng)進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，形成預(yù)期的活性形式2、生物前體藥物Bioprecursorsprodrugs載體前藥與生物前體藥物的區(qū)別特點(diǎn)載體前藥生物前體藥物組成原藥+載體（基團(tuán)、片斷或其他載體）原藥結(jié)構(gòu)改變，無載體親脂性變化較大變化較小活化反應(yīng)水解氧化、還原或其他反應(yīng)催化作用化學(xué)作用或酶解只有酶催化載體前藥與生物前體藥物的區(qū)別特點(diǎn)載體前藥生物前體藥物組成原藥二、前藥設(shè)計(jì)的目的與方法目的：改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝等藥代動(dòng)力學(xué)過程，提高生物利用度提高藥物的穩(wěn)定性和溶解度提高藥物對(duì)靶部位作用的選擇性，降低毒副作用改善藥物的不良?xì)馕兜榷⑶八幵O(shè)計(jì)的目的與方法目的：前藥設(shè)計(jì)的方法利用原藥分子中存在的官能團(tuán)羧基、羥基、氨基、醛基、酮基等選擇適當(dāng)?shù)妮d體前藥設(shè)計(jì)的方法利用原藥分子中存在的官能團(tuán)制備前藥的一般方法

羧酸類：酯、酰胺、酸酐等醇類：酯、縮醛或縮酮、磷酸酯胺類：酰胺、亞胺、偶氮羰基類：縮醛或縮酮、噁唑啉、噻唑啉、亞胺、肟制備前藥的一般方法羧酸類：酯、酰胺、酸酐等羧酸類的前藥雙酯前藥羧酸類的前藥雙酯前藥羥基類的前藥羥基類的前藥前藥設(shè)計(jì)的原則共價(jià)鍵連接，在體內(nèi)經(jīng)化學(xué)或酶解斷裂前藥無活性或低于原藥活性、制備簡(jiǎn)單載體分子無毒性或無生理活性，價(jià)廉易得前藥在體內(nèi)定量轉(zhuǎn)化，應(yīng)有足夠快的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)前藥設(shè)計(jì)的原則共價(jià)鍵連接，在體內(nèi)經(jīng)化學(xué)或酶解斷裂三、前藥設(shè)計(jì)原理的應(yīng)用

增加水溶性，改善藥物吸收或給藥途徑增加脂溶性，促進(jìn)藥物吸收提高穩(wěn)定性、延長(zhǎng)作用時(shí)間提高作用部位特異性掩蓋藥物的不適氣味，提高患者的依從性三、前藥設(shè)計(jì)原理的應(yīng)用增加水溶性，改善藥物吸收或給藥途徑（一）增加水溶性例：潑尼松龍（一）增加水溶性例：潑尼松龍（二）增加脂溶性例：ACE抑制劑伊那普利拉(Enalaprilat)極性太大，影響吸收伊那普利拉伊那普利（二）增加脂溶性例：ACE抑制劑伊那普利拉(Enalapri增加脂溶性例：氨芐西林，極性大，口服吸收率：40％簡(jiǎn)單的脂肪酸酯：無活性，但不易水解雙酯前藥：匹氨西林口服吸收率：98－99%增加脂溶性例：氨芐西林，極性大，口服吸收率：40％匹氨西林體內(nèi)代謝不穩(wěn)定的中間體匹氨西林體內(nèi)代謝不穩(wěn)定的中間體（三）延長(zhǎng)作用時(shí)間例：海他西林（三）延長(zhǎng)作用時(shí)間例：海他西林（四）提高作用部位特異性1、直接轉(zhuǎn)運(yùn)到作用靶部位能增加或選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)原藥到達(dá)作用部位的前藥2、部位特異性釋放雖然全身分布，但只在靶器官才產(chǎn)生作用的前藥（四）提高作用部位特異性1、直接轉(zhuǎn)運(yùn)到作用靶部位1、直接轉(zhuǎn)運(yùn)到作用靶部位眼部的專一運(yùn)輸例：青光眼治療藥物腎上腺素，極性大，角膜吸收差地匹福林：親脂性增加，代謝慢，增強(qiáng)了角膜滲透性1、直接轉(zhuǎn)運(yùn)到作用靶部位眼部的專一運(yùn)輸2、部位特異性釋放結(jié)腸的靶向藥物腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的靶向藥物腫瘤藥物的靶向治療2、部位特異性釋放1）結(jié)腸的靶向藥物結(jié)腸中有大量的細(xì)菌，能產(chǎn)生獨(dú)特的酶系糖苷酶偶氮還原酶1）結(jié)腸的靶向藥物結(jié)腸中有大量的細(xì)菌，能產(chǎn)生獨(dú)特的酶系結(jié)腸選擇性釋放藥物例：地塞米松在小腸吸收，1％到達(dá)結(jié)腸21-β-Ｄ-葡萄糖苷-地塞米松把地塞米松選擇性地轉(zhuǎn)運(yùn)到結(jié)腸抗結(jié)腸炎結(jié)腸選擇性釋放藥物例：地塞米松在小腸吸收，1％到達(dá)結(jié)腸抗結(jié)腸結(jié)腸選擇性釋放藥物例：5-氨基水楊酸：治療潰瘍性結(jié)腸炎，經(jīng)胃腸道吸收，在靶部位達(dá)不到有效濃度巴柳氮：利用偶氮還原酶系結(jié)腸選擇性釋放藥物例：5-氨基水楊酸：治療潰瘍性結(jié)腸炎，經(jīng)胃2）腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶向藥物藥物很難進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)血腦屏障：高活性水解酶及P-糖蛋白載體：二氫吡啶與吡啶鎓鹽氧化還原轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)2）腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶向藥物藥物很難進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶向藥物腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶向藥物腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶向藥物例：多巴胺中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶向藥物例：多巴胺中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)基于前藥原理的藥物設(shè)計(jì)課件3）腫瘤藥物的靶向治療提高抗腫瘤藥物的選擇性，將藥物濃集于腫瘤組織解決方法：利用正常組織和腫瘤組織酶活性的差異腫瘤組織磷酸酯酶的活性較高3）腫瘤藥物的靶向治療提高抗腫瘤藥物的選擇性，將藥物濃集于腫例：環(huán)磷酰胺正常組織中氧化為無毒代謝物腫瘤組織進(jìn)行烷化反應(yīng)例：環(huán)磷酰胺正常組織中氧化為無毒代謝物例：己烯雌酚的磷酸酯主要用于前列腺癌癌細(xì)胞有較高的磷酸酯酶的活性，藥物進(jìn)入體內(nèi)后在癌細(xì)胞中更易被水解釋放出更多的己烯雌酚，提高藥物的選擇性例：己烯雌酚的磷酸酯主要用于前列腺癌(五)掩蓋