腦出血二級(jí)預(yù)防

Case160歲女性，既往有高血壓病史，2018年5月，突發(fā)言語不清、左側(cè)肢體活動(dòng)不利，頭部CT顯示：右側(cè)基底節(jié)區(qū)腦出血。頸動(dòng)脈彩超示：雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈可見動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，低密度脂蛋白5.2mol/L。Case265歲男性，既往有高血壓病，2009年突發(fā)左側(cè)肢體活動(dòng)不利，頭部CT顯示：右側(cè)基底節(jié)區(qū)腦出血，其他化驗(yàn)檢查不詳。出院后予單純降血壓治療。2018年主因“突發(fā)左側(cè)肢體無力較前加重”就診。頭顱MRI證實(shí)為右側(cè)腦室旁異常信號(hào)，考慮急性梗死灶。頸動(dòng)脈彩超示：雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈可見動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，低密度脂蛋白4.9mol/L。出院后除了降壓治療，需要指導(dǎo)患者啟動(dòng)抗血小板和他汀治療預(yù)防缺血性卒中嗎？何時(shí)啟動(dòng)？腦出血后需要二級(jí)預(yù)防嗎？2018.7.19陳嫄腦出血概況腦出血二級(jí)預(yù)防相關(guān)的臨床研究進(jìn)展腦出血二級(jí)預(yù)防的臨床和病理基礎(chǔ)腦出血的概況目前，我國(guó)腦卒中患者數(shù)為1300萬，2015年腦血管死亡人數(shù)為188.85萬人。中國(guó)腦卒中疾病負(fù)荷大，呈現(xiàn)出高患病率、高死亡率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率。缺血卒中和出血卒中的構(gòu)成比約為5:1（260萬）。有研究報(bào)道，中國(guó)腦血管病患者人群比美國(guó)年輕10歲，說明我國(guó)腦血管病患者預(yù)防的時(shí)間要更長(zhǎng)一些。原發(fā)性腦出血可分為高血壓腦出血和淀粉樣腦出血高血壓腦出血：因長(zhǎng)期的高血壓和腦動(dòng)脈硬化使腦內(nèi)小動(dòng)脈因發(fā)生病理性的改變而破裂出血。淀粉樣腦出血：因不可溶的β-淀粉樣蛋白沉積于軟腦膜和皮質(zhì)動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管所致的血管脆性增加而出血。腦出血應(yīng)歸于小血管病變，在腦梗死TOAST分型中小血管病變占30%，腦出血也發(fā)生在小血管病變中，因此認(rèn)為腦出血和腦梗死有共同的病理基礎(chǔ)——小動(dòng)脈病變。同時(shí)高血壓腦出血和腦梗死有著共同的危險(xiǎn)因素和病理基礎(chǔ)，包括高血壓、高血脂、糖尿病及高齡等危險(xiǎn)因素。這些危險(xiǎn)因素都可能會(huì)導(dǎo)致小血管病變，發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化及微型動(dòng)脈瘤，最后破裂出血或發(fā)生小動(dòng)脈梗塞。腦出血二級(jí)預(yù)防的病理和臨床基礎(chǔ)腦出血患者大多存在動(dòng)脈粥樣硬化，高血壓腦出血患者同時(shí)可見腦梗死病灶。香港大學(xué)深圳醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科褚曉凡教授深提供的數(shù)據(jù)：深圳市人民醫(yī)院2014年3月－2016年3月數(shù)據(jù)顯示，對(duì)基底節(jié)區(qū)腦出血病人158例行頸動(dòng)脈超聲檢查，其中有頸動(dòng)脈斑塊的高達(dá)57%，加上內(nèi)中膜増厚高達(dá)69.5%。國(guó)內(nèi)研究ChungPW,YuSW.CerebralArterialStenosisinPatientswithSpontaneousIntracerebralHemorrhage[J].JKoreanNeurosurgSoc,2017,60(5):511-517.國(guó)外研究該研究主要是觀察自發(fā)性腦出血患者其顱內(nèi)外血管的動(dòng)脈硬化狀況。研究共納入136例急性自發(fā)性腦出血患者。通過CTA評(píng)估患者顱內(nèi)外血管的動(dòng)脈硬化情況。（顱內(nèi)動(dòng)脈硬化的定義是顱內(nèi)大血管至少有一支存在動(dòng)脈硬化性狹窄，這些血管包括頸內(nèi)動(dòng)脈的遠(yuǎn)端、大腦中動(dòng)脈、大腦前動(dòng)脈、大腦后動(dòng)脈和基底動(dòng)脈。顱外血管硬化的定義是血管管腔狹窄大于50%）結(jié)果：最終有123例腦出血患者納入分析。87例患者腦出血位于半球深部，20例是腦葉出血，16例是腦干和小腦出血。其中22例（17.9%）存在顱內(nèi)血管狹窄，10例（8.1%）患者有顱外血管狹窄。通過對(duì)5個(gè)研究的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)照，結(jié)果顯示腦出血復(fù)發(fā)為4.2%，腦缺血復(fù)發(fā)為6.964%。Stroke的一項(xiàng)研究顯示，腦梗死之后的缺血性復(fù)發(fā)為86.7%；腦出血之后的缺血性復(fù)發(fā)為62.3%。中國(guó)卒中學(xué)會(huì)第四屆學(xué)術(shù)年會(huì)暨天壇國(guó)際腦血管病會(huì)議2018的出血性腦血管病管理新策略論壇ZiaE,Engstr?mG,SvenssonPJ,etal.Three-yearsurvivalandstrokerecurrenceratesinpatientswithprimaryintracerebralhemorrhage[J].Stroke,2009,40(11):3567.在涵蓋了瑞典Malm地區(qū)(人口約25萬)的前瞻性卒中登記中心處，分析了從1993年到2000年首次原發(fā)性腦出血的病例，其中卒中復(fù)發(fā)率為5.1/100人年，其中腦出血復(fù)發(fā)率2.3/100人年，腦梗死的復(fù)發(fā)率為2.8/100人年。腦出血二級(jí)預(yù)防相關(guān)的臨床研究進(jìn)展

三大基石13降壓治療降脂治療2抗血小板抗凝治療降壓治療無論高血壓腦出血還是CAA腦出血再發(fā)出血的預(yù)防，控制血壓已成為共識(shí)。腦出血二級(jí)預(yù)防的降壓目標(biāo)：控制血壓小于130/80mmHg

140/90mmHgHemphillJC,GreenbergSM,AndersonCS,eta1.GuidelinesfortheManagementofSponlaneonsIntracerehralHemorrhage:AGuidelineforHealthcareProfessionalsFromtheAmericanHeartAssoeiation/AmericanStrokeAssociationJ1.Stroke.2015.46(7):2032-2060.中國(guó)腦出血診治指南2014降脂治療不支持證據(jù)：他汀增加出血風(fēng)險(xiǎn)2006年，關(guān)于他汀類藥物可能會(huì)增加卒中后發(fā)生腦出血的風(fēng)險(xiǎn)的焦慮在積極降低膽固醇水平（SPARCL）研究中意外出現(xiàn)。在SPARCL研究中，在試驗(yàn)前1～6個(gè)月患有非心源性缺血性腦卒中（67%）或TIA（31%）或出血性腦卒中（2%）的患者，被隨機(jī)分組至高劑量阿托伐他汀組（80mg）或安慰劑組，平均隨訪4.9年。SPARCL研究發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)化阿托伐他汀治療顯著降低再發(fā)卒中風(fēng)險(xiǎn)。但亞組分析發(fā)現(xiàn)，他汀在預(yù)防缺血性卒中的同時(shí)，有增加腦出血的風(fēng)險(xiǎn)。SPARCL研究2002年Stroke上的一項(xiàng)研究認(rèn)為單純的血脂異常不能增加患者發(fā)生腦出血的風(fēng)險(xiǎn),而應(yīng)用他汀類藥物則會(huì)增加腦出血的風(fēng)險(xiǎn),特別是增加大腦半球區(qū)域腦出血的風(fēng)險(xiǎn),這主要是因?yàn)槎鄶?shù)老年患者腦動(dòng)脈硬化,淀粉樣變性明顯。2009年Lancet上的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)發(fā)生淀粉樣變性的血管對(duì)他汀類藥物非常敏感,一些細(xì)小動(dòng)脈容易發(fā)生滲漏出血,進(jìn)而發(fā)展成大的腦出血。2011年ArchNeurol上報(bào)道稱,他汀類藥物應(yīng)用的嚴(yán)重副作用盡管不普遍,但仍舊有可能增加腦出血的風(fēng)險(xiǎn)。

LeeSH,BaeHJ,YeonBW,etal.Lowconcentrationofserumtotalcholesterolisassociatedwithmultifocalsignallosslesionsongradient-echomagneticresonanceimaging:Analysisofriskfactorsformuhifocalsignallosslesions[J].Stroke,2002,33(12):2845-2849.GreenbergSM,VernooijMW,Cor-donnierC,etal.Cerebralmicrob-leeds:aguidetodetectionandinter-pretation[J].LancetNeurol,2009,8(9):165-174.WestoverMB,BianchiMT,EckmanMH,etal.Statinusefollowingintrac-erebralhemorrhage:adecisionanalysis[J].ArchNeurol,2011,68(5):573-579.MckinneyJS,KostisWJ.Statintherapyandtheriskofintracerebralhemorrhage:ameta-analysisof31randomizedcontrolledtrials[J].Stroke,2012,43(8):2149-2156.降脂治療支持證據(jù)：他汀不增加出血風(fēng)險(xiǎn)

2012年Stroke上的一項(xiàng)meta分析，共納入31個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果提示，積極的他汀治療不增加腦出血的發(fā)生，相反，他汀可以明顯減少各種類型卒中的發(fā)生和全因死亡率。2014年JAMANeurol的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，該研究納入3481例急性腦出血的患者，其中1194例采用他汀治療，2287例未使用他汀治療。結(jié)果：多變量分析發(fā)現(xiàn)腦出血急性期使用他汀類藥物可以增加15%生存的機(jī)會(huì)，增加出院回家或轉(zhuǎn)到急性康復(fù)機(jī)構(gòu)的機(jī)會(huì)13%。結(jié)論：腦出血后住院患者使用他汀類藥物可以改善預(yù)后，停用他汀類藥物惡化預(yù)后。2015年EuropeanJournalofNeurology上一項(xiàng)關(guān)于他汀類藥物對(duì)腦出血患者的影響研究顯示，腦出血早期使用他汀類藥物使用是安全的，不增加腦出血再發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，可減少24個(gè)月腦出血全因死亡率。FlintAC,ConellC,RaoVA,etal.Effectofstatinuseduringhospitalizationforintracerebralhemorrhageonmortalityanddischargedisposition.[J].JamaNeurol,2014,72(5):1364-1371.ChenPS,ChengCL,ChangYC,etal.Earlystatintherapyinpatientswithacuteintracerebralhemorrhagewithoutpriorstatinuse[J].EuropeanJournalofNeurology,2015,22(5):773-780.2018年Stroke上的一篇關(guān)于腦出血后他汀使用的最新推薦意見1.腦出血急性期不應(yīng)停止先前的他汀治療2.腦出血急性期過后，應(yīng)根據(jù)預(yù)估的康復(fù)效果和長(zhǎng)期預(yù)后決定是否繼續(xù)或停止他汀治療3.動(dòng)脈粥樣硬化血管危險(xiǎn)因素高者應(yīng)繼續(xù)他汀治療，腦葉出血、多發(fā)出血或嚴(yán)重小血管病比如（多發(fā)）微出血者應(yīng)該停止他汀治療4.無論是腦出血急性期（關(guān)于他汀改善腦出血預(yù)后方面）還是慢性期（除非存在嚴(yán)重和以前未被發(fā)現(xiàn)的血栓/動(dòng)脈粥樣硬化血管風(fēng)險(xiǎn)），基于現(xiàn)有證據(jù)不推薦以前未服用他汀者啟用他汀治療EndresM,NolteCH,ScheitzJF.StatinTreatmentinPatientsWithIntracerebralHemorrhage[J].Stroke,2018,49(1).ChongBH,ChanKH,PongV,etal.UseofaspirininChineseafterrecoveryfromprimaryintracranialhaemorrhage[J].ThrombHaemost,2012,107:241-247.多項(xiàng)觀察性研究顯示,腦出血后服用阿司匹林并不會(huì)顯著增高有癥狀腦出血

風(fēng)險(xiǎn)。腦出血再發(fā)跟出血部位有關(guān)，跟腦葉出血和深部出血是有關(guān)聯(lián)的，而與阿司匹林使用無關(guān)。阿司匹林可減少腦出血后缺血事件的發(fā)作，與腦出血再發(fā)沒有直接相關(guān)性。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究顯示，在任何腦出血發(fā)病后重新開始阿司匹林治療的患者全部血管事件(缺血性和出血性)減少一半:阿匹林組血管事件發(fā)生率為52/(1000例·年),而非阿司匹林組為113/(1000例·年)；針對(duì)這些研究進(jìn)行的單變量分析顯示,在腦出血發(fā)病后重啟阿司匹林治療不會(huì)顯著增高腦出血復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。抗血小板FlynnRW,MacDonaldTM,MurrayGD,etal.Prescribingantiplateletmedicineandsubsequenteventsafterintracerebralhemorrhage[J].Stroke,2010,41:2606-2611.BiffiA,HalpinA,TowfighiA,etal.Aspirinandrecurrentintracerebralhemorrhageincerebralamyloidangiopathy[J].Neurology,2010,75:693-698.王麗平,張新宇,樊東升,等.腦出血患者服用抗血小板藥物的長(zhǎng)期隨訪研究[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版),2016,8(2):81-84.方法：篩選2008年至2011年腦出血患者138例為研究對(duì)象，腦出血后6個(gè)月內(nèi)開始使用抗血小板藥物治療，患者37例納入早期抗血小板治療組（使用的抗血小板藥物均為阿司匹林100mg/d或氯吡格雷75mg/d）,未在腦出血后6個(gè)月內(nèi)使用抗血小板藥物治療患者101例納入非早期抗血小板治療組，所有患者均隨訪36個(gè)月;有條件的患者在隨訪滿36個(gè)月時(shí)進(jìn)行磁共振磁敏感加權(quán)成像（SWI）序列檢查腦微出血情況,并采用MARS評(píng)分分級(jí)。結(jié)果：早期抗血小板治療組患者缺血性腦卒中（包括CI和TIA）發(fā)生率為8.1%（3/37）,非早期抗血小板治療組發(fā)生率為16.8%（17/101）,兩組比較差異具有顯著性;早期抗血小板治療組患者癥狀性腦出血復(fù)發(fā)率為2.7%（1/37）,非早期抗血