慢性乙型肝炎的防治

慢性乙型肝炎防治指南

流行病學(xué)、預(yù)防、自然史和診斷1HBV傳播方式HBV是血源傳播性疾病，主要經(jīng)血（如不安全注射等）母嬰及性接觸傳播。血和血制品傳播：由于對(duì)獻(xiàn)血員實(shí)施嚴(yán)格的HBsAg篩查，經(jīng)輸血或血液制品引起的HBV感染已較少發(fā)生。經(jīng)破損的皮膚粘膜傳播：主要由于使用未經(jīng)嚴(yán)格消毒的醫(yī)療器械、侵入性診療操作和手術(shù)，不安全注射特別是注射毒品等。2母嬰傳播：主要發(fā)生在圍生(產(chǎn))期，多為在分娩時(shí)接觸HBV陽(yáng)性母親的血液和體液傳播(Ⅰ)，隨著乙肝疫苗或和HBIG聯(lián)合應(yīng)用，母嬰傳播已大為減少[18]。性接觸傳播：與HBV陽(yáng)性者發(fā)生無(wú)防護(hù)的性接觸，特別是有多個(gè)性伴侶者，其感染HBV的危險(xiǎn)性增高(Ⅰ)。其他：如修足、紋身、扎耳環(huán)孔、醫(yī)務(wù)人員工作中的意外暴露、共用剃須刀和牙刷等也可傳播(Ⅲ)。HBV傳播方式3HBV不經(jīng)呼吸道和消化道傳播，因此，日常學(xué)習(xí)、工作或生活接觸，如同一辦公室工作(包括共用計(jì)算機(jī)等辦公用品)、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無(wú)血液暴露的接觸，一般不會(huì)傳染HBV。經(jīng)吸血昆蟲(chóng)(蚊、臭蟲(chóng)等)傳播未被證實(shí)。HBV傳播方式4乙肝預(yù)防措施包括

乙型肝炎疫苗預(yù)防切斷傳播途徑意外暴露HBV后預(yù)防對(duì)患者和攜帶者的管理5現(xiàn)有的國(guó)產(chǎn)及進(jìn)口基因重組乙肝疫苗6新生兒HBV疫苗納入計(jì)劃免疫管理，但疫苗需自費(fèi)1992.01.012002.01.01HBV疫苗納入計(jì)劃免疫，疫苗免費(fèi)，但需支付手續(xù)費(fèi)，約10元人民幣2005.06.01新生兒HBV疫苗接種完全免費(fèi)乙肝疫苗是預(yù)防HBV感染的最有效方法2009.04.09《全國(guó)15歲以下兒童乙肝疫苗免疫項(xiàng)目實(shí)施方案》：對(duì)全國(guó)15歲以下人群補(bǔ)種乙肝疫苗2010.12.10《中國(guó)成人乙肝免疫應(yīng)用技術(shù)指南》編寫工作在北京啟動(dòng)7乙型肝炎疫苗的接種對(duì)象主要是新生兒，其次為嬰幼兒，15歲以下未免疫人群和高危人群中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).《2010版慢性乙型肝炎防治指南》.中國(guó)病毒病雜志,2011,1:9-23乙型肝炎疫苗的接種對(duì)象8“對(duì)于HBsAg陽(yáng)性母親的新生兒，應(yīng)在出生后24h內(nèi)盡早(最好在出生后12h內(nèi))注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)，劑量應(yīng)≥100IU，同時(shí)在不同部位接種10g重組酵母或20g中國(guó)倉(cāng)鼠卵母細(xì)胞(CHO)乙型肝炎疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果[37,38](II-3)”新生兒乙型肝炎疫苗免疫“對(duì)HBsAg陰性母親的新生兒可用5g重組酵母或10gCHO乙型肝炎疫苗免疫”9“對(duì)新生兒時(shí)期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應(yīng)進(jìn)行補(bǔ)種，劑量為5g或10g重組酵母或10gCHO乙型肝炎疫苗；對(duì)成人建議接種20g重組酵母或20gCHO乙型肝炎疫苗?！敝腥A醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).《2010版慢性乙型肝炎防治指南》.中國(guó)病毒病雜志,2011,1:9-23新生兒乙型肝炎疫苗免疫1020μg與10μg乙型肝炎疫苗接種成人后免疫效果比較*Engerix-BHBV疫苗11不同劑量乙肝疫苗接種成人后陽(yáng)轉(zhuǎn)率比較國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品注冊(cè)批件.60微克重組乙型肝炎(酵母)疫苗說(shuō)明書(shū)12接種乙型肝炎疫苗后抗-HBs持續(xù)陽(yáng)性人群的比例(隨訪18年)*為接種18年后抗-HBsGMT值1000為高應(yīng)答，占76.5%100-999為中應(yīng)答，占35.4%10-99為低應(yīng)答，占23.5%抗-HBs持續(xù)陽(yáng)性的人群比例(%)204060801002468101214161820年1000*100~999*10~99*76.5%35.4%23.5%13

HBsAg陽(yáng)性母親能否哺乳？《指南》指出：“新生兒在出生12h內(nèi)注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽(yáng)性母親的哺乳[40-41](III)。”AlthoughHBsAghasbeendetectedinmultiplebodyfluids,onlyserum,semen,andsalivahavebeendemonstratedtobeinfectious(40,41)研究表明，HBsAg陽(yáng)性母親哺乳并不增加?jì)雰焊腥綡BV的危險(xiǎn)性14HBVDNA,(IU/mL)>2x105

>大多>107-82x105-2x109<2x1032x103-2x107HBeAg陽(yáng)性陽(yáng)性陰性陰性ALT正常增高或者波動(dòng)正常增高或者波動(dòng)慢性HBV感染的自然史肝組織學(xué)無(wú)明顯異常,或輕度炎癥纖維化中度或嚴(yán)重炎癥、纖維化快速進(jìn)展無(wú)炎癥或僅有輕度炎癥中度或嚴(yán)重炎癥、肝纖維化臨床診斷慢性HBV攜帶者HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎乙型肝炎肝硬化非活動(dòng)性HBsAg攜帶者HBeAg陰性慢性乙型肝炎乙型肝炎肝硬化肝硬化發(fā)生很少2-4%/年很少2-3%/年HBsAg陰轉(zhuǎn)無(wú)無(wú)1-2%/年無(wú)15慢性HBV感染免疫耐受期可能長(zhǎng)期穩(wěn)定06121824303642485460隨訪（月）平均HBVDNA載量(Log10拷貝/mL)108642084.2%感染者仍保持免疫耐受48例保持免疫耐受期感染的肝組織纖維化分期香港57例免疫耐受期患者的5年隨訪HuiCK,etal.Hepatology,2007,46:395-40116免疫清除期-慢性乙型肝炎

HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎和HBeAg陰性慢性乙型肝炎17高ALT水平獲得更高的

HBeAg自發(fā)血清清除>60%ALT>5xULN的患者隨訪18個(gè)月獲得自發(fā)HBeAg清除隨訪(月)x≤1xULN1-1.5xULN1.5-2.5xULN2.5-5.0xULN5.0-10.0xULN10.0-25.0xULN>25.0xULNxx自發(fā)HBeAg清除(%)03691215181009080706050403020100-10xxx18肝硬化例數(shù)

%/年HBeAg(+)1

509 3

35 2.4(+)(+)2

134

6.8

3.5(+)(-)2

74

6.8

1.5HBeAg血清轉(zhuǎn)換3

269

8.6

21

0.9狀態(tài)例數(shù)隨訪(年)免疫清除期-非活動(dòng)（低復(fù)制）期HBeAg清除和轉(zhuǎn)換降低了肝硬化發(fā)生的幾率19慢性乙型肝炎肝硬化

代償性肝硬化和失代償性肝硬化：比較和診斷代償性肝硬化CTPA生化學(xué)或肝細(xì)胞合成功能障礙血液學(xué)檢查脾功能亢進(jìn)影像學(xué)門靜脈高壓癥組織學(xué)肝硬化代償期和失代償期肝硬化再分為活動(dòng)期或靜止期2040歲以后發(fā)生的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換仍有較高的肝硬化化發(fā)生率對(duì)240例基線ALT正常的HBeAg陽(yáng)性的患者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的自然過(guò)程的長(zhǎng)期研究21慢性HBV感染中嚴(yán)重的炎癥活動(dòng)

促進(jìn)了疾病的發(fā)展3233例香港慢性HBV感染者，隨訪29月肝硬化相關(guān)并發(fā)癥:腹水，自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎,食道靜脈曲張出血,HCC*P<.0001vsALT<0.5xULN.?P<.05vsALT<0.5xULN.并發(fā)癥發(fā)生的危險(xiǎn)(%)3020100隨訪(月)030609012015018040ALT>1to2xULN*ALT>2to6xULN*ALT0.5-1.0xULN*ALT>6xULN?ALT<0.5xULN22低復(fù)制期部分感染者HBsAg陰轉(zhuǎn)隨訪初始年齡(歲)例數(shù)隨訪人年HBAg陰轉(zhuǎn)人數(shù)HBsAg陰轉(zhuǎn)率(年)<305105936460.77%30-3989098691061.07%40–493943880641.65%501711582291.83%總計(jì)1965212672451.15%23未治療的HBV感染者25-年存活率0806040200510152025低復(fù)制再活動(dòng)的HBeAg陰性慢性乙型肝炎持續(xù)HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎時(shí)間(年)存活率(%)100

低復(fù)制期HBV感染者預(yù)后良好240 2 4 6 8101214Years未發(fā)生HBsAg陰轉(zhuǎn)20406080HBsAg陰轉(zhuǎn)P<0.001309例慢性乙型肝炎肝硬化患者，隨訪5.7年0100存活率(%)

HBsAg陰轉(zhuǎn)改善了存活率25未治療的HBV感染者25-年存活率0806040200510152025低復(fù)制再活動(dòng)的HBeAg陰性慢性乙型肝炎持續(xù)HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎時(shí)間(年)存活率(%)100低復(fù)制期，部分HBV感染者再活動(dòng)26HBeAg血清轉(zhuǎn)換后的不同結(jié)局24%HBeAg陰性慢性乙型肝炎HBVDNA陽(yáng)性5%不確定67%持續(xù)緩解33%ALT增高

(>2xULN)4%逆轉(zhuǎn)為HBeAg陽(yáng)性自發(fā)性HBeAg清除(N=283)27HBVDNA,(IU/mL)>2x105大多>107-82x105-2x109<2x1032x103-2x107HBeAg陽(yáng)性陽(yáng)性陰性陰性ALT正常增高或者波動(dòng)正常增高或者波動(dòng)慢性HBV感染的自然史肝組織學(xué)無(wú)明顯異常,或輕度炎癥纖維化中度或嚴(yán)重炎癥、纖維化快速進(jìn)展無(wú)炎癥或僅有輕度炎癥中度或嚴(yán)重炎癥、肝纖維化臨床診斷慢性HBV攜帶者HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎乙型肝炎肝硬化非活動(dòng)性HBsAg攜帶者HBeAg陰性慢性乙型肝炎乙型肝炎肝硬化肝硬化發(fā)生很少2-4%/年很少2-3%/年HBsAg陰轉(zhuǎn)無(wú)無(wú)1-2%/年無(wú)抗病毒治療抗病毒治療28影響肝硬化或肝細(xì)胞肝癌的危險(xiǎn)因素宿主因素年齡>40歲男性家族史臨床肝硬化HCV共感染病毒因素HBVDNA高載量HBeAg

陽(yáng)性基因型C其他嗜酒肥胖,糖尿病29HBVDNA高載量是肝硬化發(fā)生的重要相關(guān)因素§N=3,774;pvalueforlog-ranktest,<0.0011.0×106cps/ml1.0-9.9×105cps/ml1.0-9.9×104cps/ml300-9.9×103cps/ml300cps/ml30HBVDNA載量促進(jìn)HCC的發(fā)生血清HBVDNA

(copies/mL)感染者數(shù)隨訪人年發(fā)生HCC數(shù)發(fā)生率(/100,000)調(diào)整HR*

(95%CI)<300(LOQ)87310,154111081.0300–9.9x103116113,518151111.1(0.5–2.3)1.0–9.9x1046437404222972.3(1.1–4.9)?1.0–9.9x1053493845379626.6(3.3-13.1)?≥1.0x10662768587911526.1(2.9-12.7)?*根據(jù)性別，年齡，飲酒和吸煙的嗜好?P=0.02?P<0.001P<0.001ChenCJetal.JAMA2006;295(1):65-73.311.0×105cps/ml1.0-9.9×104cps/ml

1.0×104cps/mlHBVDNA高載量是肝癌發(fā)生的重要相關(guān)因素3653例感染者，30-65歲HBsAg陽(yáng)性1991和1992開(kāi)始隨訪32HBeAg、ALT與慢性HBV感染中

肝癌的發(fā)生有關(guān)

HBsAg HBeAg ALT RelativeRisk

-- -- 正常 1 -- -- 升高 5.4 + -- 正常 10.3 + -- 升高 29.3 + + 正常 61.3 + + 升高 10933HBVDNA,(IU/mL)>2x105大多>107-82x105-2x109<2x1032x103-2x107HBeAg陽(yáng)性陽(yáng)性陰性陰性ALT正常增高或者波動(dòng)正常增高或者波動(dòng)慢性HBV感染的自然史肝組織學(xué)無(wú)明顯異常,或輕度炎癥纖維化中度或嚴(yán)重炎癥、纖維化快速進(jìn)展無(wú)炎癥或僅有輕度炎癥中度或嚴(yán)重炎癥、肝纖維化臨床診斷慢性HBV攜帶者HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎乙型肝炎肝硬化非活動(dòng)性HBsAg攜帶者HBeAg陰性慢性乙型肝炎乙型肝炎肝硬化肝硬化發(fā)生很少2-4%/年很少2-3%/年HBsAg陰轉(zhuǎn)無(wú)無(wú)1-2%/年無(wú)抗病毒治療抗病毒治療監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè)34HBV基因型對(duì)疾病進(jìn)展的影響基因型C與基因型B比