維生素D治療膿毒癥相關(guān)機制及研究進展

維生素D治療膿毒癥相關(guān)機制及研究進展〔〕:

摘要：在危重癥領(lǐng)域，膿毒癥及膿毒性休克是病死率較高的一種復(fù)雜臨床綜合征。尤其在重癥監(jiān)護病房，膿毒癥的發(fā)病率越來越高。但膿毒癥發(fā)病機制錯綜復(fù)雜，至今仍未完全說明，其診斷和治療對ICU醫(yī)生更是重大的挑戰(zhàn)。目前，我們?nèi)栽诓粩嗵骄磕芨纳颇摱景Y患者預(yù)后的治療措施，有研究說明維生素D在抗感染、調(diào)節(jié)免疫方面發(fā)揮重要作用，維生素D可能對膿毒癥患者疾病嚴重程度有所改善，但對于補充維生素D能否改善膿毒癥患者相關(guān)臨床結(jié)局還有待進一步研究。

關(guān)鍵詞：膿毒癥；維生素D；免疫功能；抗感染機制

本文引用格式：王雪慧,劉虹.維生素D治療膿毒癥相關(guān)機制及研究進展[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘,2022,19(59):89-91.

MechanismandResearchProgressofVitaminDintheTreatmentofSepsis

WANGXue-hui1,LIUHong2*

(1.ShanxiMedicalUniversity,TaiyuanShanxi;2.TheFirstClinicalMedicalCollegeofShanxiMedicalUniversity,TaiyuanShanxi)

ABSTRACT:Inthecriticalfield,sepsisandsepticshockareplexclinicalsyndromewithhighmortality.Especiallyinintensivecareunits,theincidenceofsepsisisincreasing.However,thepathogenesisofsepsisisplicatedandhasnotbeenfullyelucidated.ThediagnosisandtreatmentofsepsisisagreatchallengetoDr.ICU.Atpresent,wearestillexploringtreatmentmeasuresthatcanimprovetheprognosisofsepsispatients.StudieshaveshownthatvitaminDplaysanimportantroleinanti-infectionandimmuneregulation.VitaminDmayimprovetheseverityofsepsispatients.However,whethervitaminDsupplementationcanimprovetheclinicalouteofsepsispatientsneedstobefurtherstudied.

KEYWORDS:Sepsis;VitaminD;Immunefunction;Anti-infectionmechanism

0引言

膿毒癥和膿毒性休克是目前導(dǎo)致住院患者尤其是ICU患者死亡的重要原因，全球關(guān)于膿毒癥發(fā)病率及病死率的調(diào)查[1-3]均顯示，膿毒癥的發(fā)病率仍然在逐年上升，德國一項前瞻性、多中心研究【4】顯示嚴重膿毒癥及感染性休克患者的總住院和ICU死亡率分別為50.9%和44.3%。雖然隨著社會醫(yī)學(xué)的進步，近幾年膿毒癥和膿毒性休克病死率有所下降，但在2022-2022年間的病死率仍高達29%左右，因此尋求對膿毒癥治療有效的藥物成為目前的研究熱點。

2022歐洲危重癥醫(yī)學(xué)會〔ESICM〕和美國危重癥醫(yī)學(xué)會〔CCM〕發(fā)表了關(guān)于膿毒癥的第三屆國際共識-Sepsis3.0【5】修正了膿毒癥定義：膿毒癥是宿主對感染的反響失控導(dǎo)致危及生命的器官功能衰竭,為宿主自身的調(diào)節(jié)功能受損，臨床上，主要以序貫器官功能評分〔SOFA評分〕大于等于2分診斷膿毒癥。膿毒癥發(fā)病機制錯綜復(fù)雜，姚詠明【6】等人將其歸納為：炎癥反響平衡失調(diào)、免疫功能紊亂、凝血功能障礙及其他因素〔膿毒癥與神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)；膿毒癥與細胞自噬；膿毒癥與線粒體損傷；膿毒癥與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激；膿毒癥與基因多態(tài)性〕四大方面。近幾年，對維生素D的相關(guān)研究越來越多，人體內(nèi)維生素D除了經(jīng)過在肝臟、腎臟兩次羥化轉(zhuǎn)變?yōu)槠渲饕锘钚孕问?1，25〔OH〕2D3，通過在腎臟、骨骼、甲狀腺及腸道發(fā)揮調(diào)節(jié)鈣磷代謝，維持細胞正常的生理狀態(tài)和骨安康的經(jīng)典生物學(xué)外，還包括抑制細胞增殖、調(diào)節(jié)細胞分化、誘導(dǎo)細胞凋亡、調(diào)節(jié)免疫功能、調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)、調(diào)節(jié)胰島素的分泌、調(diào)節(jié)肌肉功能等許多非經(jīng)典生物學(xué)作用。多項研究顯示維生素D的免疫調(diào)節(jié)及降低感染作用可能是改善膿毒癥患者病情嚴重程度的機制。以下就維生素D可能治療膿毒癥的免疫調(diào)節(jié)和抗感染機制以及維生素D與膿毒癥之間的關(guān)系進展綜述。

1維生素D對膿毒癥患者的免疫調(diào)節(jié)作用

機體免疫防御系統(tǒng)主要分為由上皮屏障、補體及免疫細胞〔中性粒細胞、單核巨噬細胞、樹突狀細胞〕等組成的先天性免疫以及由T淋巴細胞和B淋巴細胞構(gòu)成的獲得性免疫兩個方面【7】，目前研究[8]顯示，在膿毒癥發(fā)病機制中免疫功能障礙占有重要地位，免疫功能異常十大特征主要包括：中性粒細胞、單核細胞、樹突狀細胞、自然殺傷細胞、骨髓源性抑制細胞、補體、高細胞因子血癥、免疫球蛋白、淋巴細胞數(shù)量功能變化、T細胞耗竭，各種細胞在體內(nèi)發(fā)揮特定的功能。

1.1單核/巨噬細胞

具有非特異性吞噬和殺傷多種病原體、呈遞抗原、產(chǎn)生多種細胞因子等作用，膿毒癥患者體內(nèi)免疫系統(tǒng)經(jīng)歷了免疫激活、抑制、麻木，最后處于免疫紊亂的狀態(tài)。膿毒癥時，巨噬細胞在抗原刺激下產(chǎn)生炎癥因子，誘導(dǎo)免疫細胞聚集，從而殺滅病原菌；單核細胞外表主要的抗原呈遞分子HLA-DR〔是誘導(dǎo)和維持病原免疫相關(guān)反響的核心分子成分〕表達降低，從而喪失了對T細胞和B細胞的抗原遞呈作用，使機體呈現(xiàn)出免疫抑制狀態(tài)。1，25(OH)2D3不僅能增強單核/巨噬細胞的免疫功能，而且可以促進正常外周血中的單核細胞分化并成熟為巨噬細胞，將經(jīng)過處理的抗原呈遞給輔助性T淋巴細胞，促進合成IFN-，后者通過正反響機制刺激巨噬細胞產(chǎn)生1alpha;-羥化酶，生成1，25(OH)2D3[9]，另外，維生素D可刺激巨噬細胞產(chǎn)生前列腺素E〔PGE〕，抑制粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子的表達以及巨噬細胞分泌炎癥因子和趨化因子[10]。

1.2抗菌肽的免疫調(diào)節(jié)作用

抗菌肽〔AMPs〕是多細胞生物〔細菌、植物、昆蟲以及脊椎動物〕機體內(nèi)一類具有抗菌活性的堿性多肽物質(zhì)，隨著深化的研究，發(fā)現(xiàn)某些抗菌肽對局部細菌、真菌、病毒、癌細胞及原蟲等均有殺傷作用。哺乳動物中單核/巨噬細胞、中性粒細胞、上皮細胞等均可表達抗菌肽，天然抗菌肽具有選擇性免疫激活和調(diào)節(jié)功能?？咕目梢灾苯于吇囟ǖ拿庖呒毎⑨尫炮吇蜃?，促使先天性免疫細胞到達感染部位。此外，抗菌肽還能中和內(nèi)毒素，通過其免疫調(diào)節(jié)作用抑制炎癥因子〔如TNF-alpha;、IL-1、IL-6〕的產(chǎn)生和釋放[11-12]，哺乳動物抗菌肽主要包含cathelicidins和防御素〔defensins〕兩大類。Cathelicidins家族可由單核細胞、淋巴細胞、NK細胞等多種免疫細胞產(chǎn)生，人源Cathelicidin家族只有一種抗菌肽：hCAP-18，其水解后可得到多種不同長度的活性多肽，其中LL-37所發(fā)揮的作用備受關(guān)注，LL-37不僅可以抑制內(nèi)毒素〔lipopolysaccharide，LPS〕結(jié)合內(nèi)毒素結(jié)合蛋白〔LPSbindingprotein，LBP〕，而且可以干擾LPS與細胞膜受體CD14的結(jié)合，從而阻斷炎癥反響的進程，而CD14在炎癥信號傳遞過程中發(fā)揮著重要作用[12]。此外，LL-37已被證明參與單核細胞/巨噬細胞分化，亦可增強GM-CSF/IL-4驅(qū)動的單核細胞向未成熟DC的分化。LL-37可誘導(dǎo)DC使其內(nèi)吞才能明顯增強，從而修飾吞噬細胞受體的表達以及上調(diào)CD86，CD11b，CD11c和CD18的表達[13-14]。Toll樣受體〔TLR〕是主要的先天性免疫受體，存在于免疫細胞的外表，對細胞內(nèi)的細菌產(chǎn)生直接抗菌活性，而維生素D可以通過TOLL樣受體〔TLRs〕識別病原體，刺激并釋放抗菌肽，繼而啟動天然免疫反響[15]，LOVE[16]等人發(fā)現(xiàn)維生素D可以誘導(dǎo)巨噬細胞產(chǎn)生LL-37，其實驗測試了維生素D對巨噬細胞殺滅GAS〔化膿性鏈球菌〕的作用，用1，25(OH)2D3治療巨噬細胞，降低了巨噬細胞控制GAS感染的才能，與報道的與其他病原體相關(guān)的增強巨噬細胞功能相反。而DixonBM[17]等人證實安康成人抗菌肽〔hCAP18/LL-37〕與25-羥維生素D程度呈正相關(guān)，提出補充維生素D或暴露在陽光下可能會進步體內(nèi)hCAP18/LL-37程度，從而增強抵抗感染/敗血癥。另外，人防御素包含alpha;和beta;兩個亞組，其中局部防御素可促進體內(nèi)的固有免疫和獲得性免疫間的互相作用，從而增強機體的抗感染才能[11]，維生素D可以通過增加防御素beta;2的表達，從而使其在炎癥過程中對免疫細胞產(chǎn)生趨化作用[18]。

1.3樹突狀細胞〔dendriticcells，DC〕

DC是體內(nèi)最主要的抗原遞呈細胞〔APC〕，通過激活T淋巴細胞而在免疫應(yīng)答中起重要作用，是連接先天性和獲得性免疫反響的重要橋梁。樹突狀細胞源于骨髓CD34+干細胞，通過血流進入組織成為未成熟樹突狀細胞，未成熟的樹突狀細胞具有較強的吞噬才能，容易吞噬抗原并將抗原呈現(xiàn)給輔助性T細胞〔Th〕。在微生物抗原或者危險信號的刺激下，DC迅速成熟并通過淋巴系統(tǒng)遷移至淋巴器官以刺激T細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，在此過程中，DC將上調(diào)參與T細胞引發(fā)的細胞外表蛋白的呈遞，包括MHC，CD40，CD80和CD86[19]。膿毒癥引起DC凋亡的機制目前尚未得到充分研究，大量研究報道[19-20]，膿毒性DC表現(xiàn)出異常的細胞因子分泌形式，其中促炎細胞因子〔TNF-alpha;，IL-1beta;和IL-12〕程度顯著下降和抗炎細胞因子〔TGF-beta;，IL-10〕明顯增強，這導(dǎo)致Th細胞向Ⅱ型輔助性T細胞〔Th2〕或調(diào)節(jié)性T細胞〔Treg〕的極化，造成免疫抑制的發(fā)生。DC衍生的IL-12被認為是一個重要的宿主防御的細胞因子，IL-10是一種多效細胞因子，具有抗炎和免疫抑制特性，在敗血癥的急性期，內(nèi)源性IL-10產(chǎn)生和外源性增加IL-10濃度可以減少炎癥的程度。樹突狀細胞可以啟動免疫反響或誘導(dǎo)免疫耐受，1，25(OH)2D3的核受體是其主要靶點之一。膿毒癥時，體內(nèi)淋巴組織〔如脾臟和淋巴結(jié)〕和非淋巴組織〔如肺臟〕及外周血DC數(shù)量降低，同時期外表分子表達亦降低，尤以HLA-DR表達降低最為突出，受外源性刺激后IL-12生成受抑制而IL-10生成增加，從而進一步促進Th2和Treg轉(zhuǎn)化，造成免疫抑制的發(fā)生。1，25(OH)2D3可以阻礙單核細胞向DC的分化，抑制幼稚DC分化為成熟DC，導(dǎo)致樹突狀細胞分泌IL-12減少以及增加了IL-10的產(chǎn)生，產(chǎn)生免疫耐受，以致不能激活T淋巴細胞，未成熟的樹突狀細胞減少了對CD4細胞抗原呈遞的才能，進一步抑制CD4細胞轉(zhuǎn)化成Th1、Th17,促進Th2的生成，使細胞因子的表達從Th1途徑轉(zhuǎn)變?yōu)門h2途徑，另外1，25(OH)2D3可以直接作用于T細胞,使Th1/Th2平衡傾向于Th2并激活調(diào)節(jié)型T細胞[21]。

1.4T淋巴細胞與B淋巴細胞

T細胞與B細胞主要介導(dǎo)機體的獲得性免疫應(yīng)答反響。T細胞主要參與細胞免疫，細胞免疫的效應(yīng)形式主要有兩種：一種是與靶細胞特異性結(jié)合，破壞靶細胞膜，直接殺傷靶細胞；另一種是釋放淋巴因子，使免疫效應(yīng)擴大和增強。膿毒癥中的細胞變化發(fā)揮負向免疫調(diào)節(jié)作用，膿毒癥的主要發(fā)病機制在于過度的宿主反響，涉及促炎細胞因子和抗炎細胞因子，誘發(fā)感染，導(dǎo)致嚴重的淋巴細胞減少和免疫失調(diào)，從而使T細胞免疫力下降，表現(xiàn)為以Th2為主的免疫反響，多種抗原呈遞細胞CD4+數(shù)量減少甚至凋亡，功能降低，無法呈遞抗原及產(chǎn)生效應(yīng)因子。樹突狀細胞在呈遞抗原及活化效應(yīng)性T細胞的同時可以誘導(dǎo)T細胞的增殖，而未成熟DC刺激初始T細胞活化增殖的才能較差，將誘導(dǎo)生成更多的調(diào)節(jié)性T細胞，而調(diào)節(jié)性T細胞〔Treg〕作為重要的抑制性免疫細胞，主要通過介導(dǎo)免疫抑制性與免疫無反響性發(fā)揮負調(diào)節(jié)作用[22]。膿毒癥時大量免疫細胞〔如B淋巴細胞、CD4+T淋巴細胞和樹突細胞〕凋亡，導(dǎo)致抗原遞呈才能下降以及抗體生成減少。維生素D可以通過維持DC處于未成熟狀態(tài)，從而減少了T細胞的促炎反響。輔助型T細胞〔Th〕是1,25〔OH〕2D3的主要靶細胞，1,25〔OH〕2D3可以抑制Th細胞的增殖，從而調(diào)節(jié)細胞因子的產(chǎn)生，其中Th1細胞主要分泌IL-2，IFN-和TNF-alpha;等炎癥因子，誘導(dǎo)細胞免疫，Th2細胞主要分泌IL-3、IL-4、IL-5和IL-10等，介導(dǎo)體液免疫，維生素D可抑制T淋巴細胞分泌促炎因子IL-12、TNF-alpha;、IL-2、干擾素〔IFN-〕，以及增加抗炎因子IL-4、IL-5、IL-10的產(chǎn)生，抑制Th1細胞的活化，使CD4+T細胞朝Th2方向分化，減輕過度炎癥反響[22-24]。T淋巴細胞分為CD4＋T細胞和CD8＋T細胞2個亞群，CD4＋T細胞主要是輔助性T細胞〔Th〕，CD8＋T細胞包括殺傷性T細胞〔Tc〕和抑制性T細胞〔Ts〕，宋淑軍等人[25]給予小鼠經(jīng)腹腔注射維生素D4IU/g后，指出CD4/CD8比值較對照組有一定程度的上升，說明維生素D可恢復(fù)小鼠局部免疫抑制狀態(tài)。

2維生素D對膿毒癥炎癥反響機制的影響

膿毒癥是各種病因引起的促炎及抗炎作用失衡最終導(dǎo)致了機體組織細胞的損傷。膿毒癥早期處于過度炎癥反響階段，然后是耐受或免疫麻木狀態(tài)，過度炎癥源于免疫〔中性粒細胞，單核細胞/巨噬細胞，樹突細胞和淋巴細胞〕和非免疫細胞〔血小板和內(nèi)皮細胞〕的大量激活〕對革蘭氏陰性和革蘭氏陽性細菌和真菌的反響[26]。早期釋放的細胞因子包括促炎和抗炎因子2大類，促炎因子主要包括：腫瘤壞死因子〔TNF-alpha;〕、白細胞介素〔IL-1、IL-6、IL-8、IL-12等〕、干擾素〔IFN-〕等；抗炎因子主要包括：白細胞介素〔IL-4、IL-10、IL-13〕、轉(zhuǎn)化生長因子-beta;〔TGF-beta;〕，膿毒癥患者體內(nèi)促炎級聯(lián)反響的發(fā)生負反響的促進了抗炎因子的產(chǎn)生，從而抑制了促炎因子的致炎作用[6,27]。1，25(OH)2D3對白細胞介素系統(tǒng)、IFN-、CM-CSF、T細胞生長因子的活性及其他細胞因子生成均有抑制作用[21]。晚期細胞因子可與早期細胞因子互相作用形成正反響效應(yīng)，其中以高遷移率族蛋白B1(HMGB1)最為關(guān)鍵，HMGB由激活的單核/巨噬細胞以及壞死細胞的被動分泌產(chǎn)生，從細胞核挪動到細胞質(zhì)發(fā)揮作用，HMGB1一旦被大量分泌到細胞外，會加速膿毒癥進程。而1，25(OH)2D3通過Nrf2/HO-1途徑減弱LPS誘導(dǎo)的巨噬細胞HMGB1的輸出和分泌，血紅素加氧酶-1〔HO-1〕可以抑制HMBG1的易位和分泌，AP1、NFkappa;b、Nrf2均是HO-1的調(diào)控原件，但以Nrf2最為關(guān)鍵，1，25(OH)2D3通過增加巨噬細胞中Nrf2的活性從而促進血紅素加氧酶-1〔HO-1〕的轉(zhuǎn)錄和表達，導(dǎo)致HMGB1分泌的抑制，從而減輕膿毒癥的炎癥反響[28]，另外HMGB1可以與TLR4結(jié)合，促進細胞產(chǎn)生促炎因子，加劇組織炎癥損傷，Toll樣受體〔TLR〕介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是膿毒癥早期炎癥激活及促炎反響的重要途徑，它有以下三條信號途徑，即TLR-髓系分化蛋白〔MyD88〕、IRAK-NF-КB誘導(dǎo)激酶〔NIK〕、NF-КB途徑；TLR-MyD88、IRA-絲裂素活化蛋白激酶〔MAPK〕途徑和Janus激酶〔JAK〕、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子途徑〔STAT〕[29]，該途徑除了致炎作用外，還有負反響調(diào)節(jié)炎性反響的作用，1，25(OH)2D3通過增加形式識別受體蛋白在體內(nèi)表達，激活TOLL樣受體，啟動固有免疫。

3維生素D缺乏與膿毒癥的關(guān)系

許多調(diào)查顯示維生素D缺乏已成為全球性問題，我國人群體內(nèi)維生素D亦處于普遍缺乏程度。多項研究均顯示維生素D缺乏可能與感染有關(guān)或者增加感染的風(fēng)險，國內(nèi)多項研究[30,31]顯示兒童下呼吸道感染嚴重程度與血清25〔OH〕D3程度顯著相關(guān)，這種相關(guān)性也存在于成人。有學(xué)者[32]進展了一項隨機撫慰劑對照的臨床試驗，比擬了維生素D3與撫慰劑對膿毒癥患者維生素D和抗菌肽〔LL-37〕程度變化的影響，得出結(jié)論：高劑量維生素D3可快速平安地進步嚴重膿毒癥或膿毒性休克患者的25〔OH〕D3總體程度和生物利用度，而且25〔OH〕D3生物利用度的變化與抗菌肽LL-37程度增加呈正相關(guān)。在另外一項前瞻性臨床觀察試點研究[33]中，調(diào)查了25(OH)2D3、1,25(OH)2D3、甲狀旁腺激素〔PTH〕和重癥監(jiān)護病房〔ICU〕患者伴或不伴全身炎癥反響綜合癥〔SIRS〕的情況，發(fā)現(xiàn)患有或不患有SIRS的患者具有相對較低程度的25(OH)2D3和1,25(OH)2D3，與ICU對照組和安康對照組相比，膿毒癥患者的25(OH)2D3、1,25(OH)2D3程度均顯著降低；與其他組相比，SIRS患者血清PTH和抗菌肽程度顯著升高，得出結(jié)論，SIRS患者的VitD程度顯著降低，VitD缺乏與SIRS和膿毒癥的易感性增加有關(guān)。另外血清25〔OH〕D3程度可能為危重癥患者膿毒癥的預(yù)測因素，并與膿毒癥患者的預(yù)后有一定的相關(guān)性[34]，維生素D濃度升高與器官功能障礙嚴重程度降低之間存在相關(guān)性[35]。

相反，在一例臨床研究中[36]顯示，重癥ICU患者〔ICU膿毒癥組和ICU對照組〕的維生素D濃度低于正常人，但與沒有陽性病因證據(jù)的危重患者相比，敗血癥患者的維生素D濃度并未顯著降低。對于疾病嚴重程度的評估，APACHEII，SAPSII和SOFA評分與維生素D程度之間存在非常低的負相關(guān)性，且不同25-〔OH〕D程度的患者的28天生存期或90天生存期沒有區(qū)別，多因素Logistic回歸分析顯示，APECHEII和SAPSII評分是膿毒癥導(dǎo)致死亡的獨立危險因素，但血清維生素D濃度不是危重癥患者診斷和評估的指標。另有研究[37]中給予維生素D缺乏的重癥患者補充維生素D3一次540000IU的劑量，然后每月維持劑量90000IU，持續(xù)5個月的實驗中得出結(jié)論：高劑量維生素D3與撫慰劑相比并未降低住院時間，住院時間或6個月死亡率，在嚴重的維生素D缺乏亞組〔le;12ng/mL〕中觀察到較低的醫(yī)院死亡率，但該結(jié)論有待進一步研究應(yīng)。在另一項觀察性隊列研究[38]中，納入610例嚴重膿毒癥患者。其中178人〔29%〕有感染性休克，333名患者〔55%〕存在維生素D缺乏癥〔<50nmol/L〕，得出結(jié)論：重癥膿毒癥或感染性休克患者在入住ICU時發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏與90天死亡率無關(guān)；而且在嚴重膿毒癥和感染性休克中，入住ICU時維生素D缺乏與死亡率增加無關(guān)。

膿毒癥發(fā)病機制及其病理生理過程復(fù)雜，病死率高，因此探究治療膿毒癥有效藥物成為目前研究的熱點，綜上所述，VitD在膿毒癥發(fā)生開展的各個環(huán)節(jié)中均發(fā)揮著重要的作用，并且以維生素D為主要成分的藥物普遍易得，盡管維生素D治療膿毒癥確實切機制仍不明確，但目前已有研究證實維生素D可以降低ICU膿毒癥患者器官衰竭的發(fā)生率，因此我們要繼續(xù)探究更多關(guān)于維生素D治療危重癥患者循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，尤其是多中心、隨機、盲法、對照的前瞻性研究，相信維生素D會有廣闊的應(yīng)用前景，膿毒癥患者病死率也會大幅度下降。

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