moa藥物作用機(jī)制

來(lái)那度胺新一類的適用于治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的免疫調(diào)節(jié)化合物1,21.

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的腫瘤

作用將腫瘤控制在緩解狀態(tài)的免疫調(diào)節(jié)作用這兩種作用結(jié)合在一起能夠2-9減輕腫瘤負(fù)荷改善免疫功能并

腫瘤細(xì)胞1.

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地塞

可協(xié)同性地增強(qiáng)這一效應(yīng)與地塞–

地塞聯(lián)用時(shí)，可通過(guò)激活caspase來(lái)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡1-3可協(xié)同性地增強(qiáng)caspase的激活通過(guò)降低VEGF和IL-6的水平進(jìn)而抑制血管新生4,5減少生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，包括VEGF和IL-6，并抑制TNF-，從而干擾了基質(zhì)細(xì)胞的支持作用6,7IL-6=白介素6;TNF-

=腫瘤壞死因子;VEGF=血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子.1.

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的惡性細(xì)胞中，這種調(diào)控機(jī)制往往受到了干擾1G0/G1阻滯DNAMG2G1S細(xì)胞細(xì)胞生長(zhǎng)CDK=細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶;

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作用促進(jìn)腫瘤細(xì)胞

（細(xì)胞凋亡）來(lái)那度胺能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞來(lái)那度胺能夠通過(guò)多種細(xì)胞機(jī)制促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡從而減輕腫瘤細(xì)胞負(fù)荷1-3s.

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在來(lái)那度胺存在的情況下血管形成減少一旦沒(méi)有足夠的

，腫瘤細(xì)胞的存活就會(huì)受到影響VEGF和IL-6的水平降低1.

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中的TNF-水平升高4-8TNF-能促進(jìn)破骨細(xì)胞生長(zhǎng)，進(jìn)而導(dǎo)致與骨髓瘤相關(guān)骨病的發(fā)生6,9多發(fā)性骨髓瘤患者的骨髓基質(zhì)細(xì)胞與間充質(zhì)祖細(xì)胞能夠產(chǎn)生TNF-有溶骨性骨損傷的多發(fā)性骨髓瘤患者TNF-水平高于沒(méi)有骨損傷的患者TNF-

多態(tài)性與發(fā)生多發(fā)性骨髓瘤的風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)10,111.

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樹(shù)突細(xì)胞、T細(xì)胞、自然

（NK）細(xì)胞以及自然

T（NKT）細(xì)胞活化增強(qiáng)，由T細(xì)胞 的IL-2和干擾素（IFN-

）含量增加1-4–

增加NK細(xì)胞的顆粒酶B和FasL的表達(dá)，增強(qiáng)其對(duì)腫瘤細(xì)胞的5-7在使用

鏈球菌接種之前接受來(lái)那度胺治療，相比在接種之后再使用來(lái)那度胺，前者能夠增加抗原特異性抗體數(shù)量并增強(qiáng)T細(xì)胞反應(yīng)8地塞對(duì)來(lái)那度胺這一效應(yīng)有拮抗作用1.

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NK=自然

細(xì)胞;

T=T細(xì)胞.1.

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特異性T細(xì)胞含量明顯上升的患者，骨髓瘤特異性T細(xì)胞的含量同樣注射的患者來(lái)那度胺可以提高骨髓瘤患者對(duì)

的應(yīng)答來(lái)那度胺vs.沙利度胺作用強(qiáng)度腫瘤

作用>1000.1-1.0免疫調(diào)節(jié)作用>

1000.15抗血管生成作用0.11.0來(lái)那度胺腫瘤

作用可直接

腫瘤細(xì)胞，強(qiáng)度比沙利度胺提高100-1000倍其免疫調(diào)節(jié)作用可使腫瘤處于持續(xù)緩解，免疫調(diào)節(jié)強(qiáng)度比沙利度胺提高近700倍來(lái)那度胺持續(xù)給藥可加強(qiáng)其腫瘤 和免疫調(diào)節(jié)作用來(lái)那度胺的腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用顯著強(qiáng)于沙利度胺NOO沙利度胺OOHNNHNOOONH

2來(lái)那度胺沙利度胺在

內(nèi)的血漿濃度僅能發(fā)揮其抗血管新生的作用，而沒(méi)有腫瘤

和免疫調(diào)節(jié)作用血管新生IC50

(28

ng/mL)TNF-

IC50

>50,000

ng/mLIL-2

EC50

>50,000ng/mL

MM

增殖IC50

>50,000ng/mL24Celgene

Corporation:

data

onfile.EC50,

50%

effective

concentration;

IC50,

50%

inhibitory

concentration;IL,interleukin;

MM,

multiple

myeloma;

TNF-α,

tumor

necrosis

factor-α.沙利度胺的作用機(jī)制主要是抗血管生成，只有來(lái)那度胺同時(shí)具有腫瘤

和免疫調(diào)節(jié)作用18103430757011070120001000080006000400020000um

Steady

State

Conc.(ng/ml)2001200400

800Thalidomide

Dose

(mg)722169910200400600800525劑量(mg)50Cmax(ng/mL)5211000185MM患者M(jìn)DS

患者10

10來(lái)那度胺血管生成IC50

(490ng/mL)增強(qiáng)ADCC

(50-500

ng/mL)MM細(xì)胞增殖IC50

(200

ng/mL)TNF-

IC50

(124

ng/mL)T

細(xì)胞IL-2

EC50

(18ng/mL)25Celgene

Corporation:

data

onfile.沙利度胺的作用機(jī)制主要是抗血管生成，只有來(lái)那度胺同時(shí)具有腫瘤

和免疫調(diào)節(jié)作用來(lái)那度胺在

內(nèi)的血漿濃度能發(fā)揮其腫瘤ADCC,

antibody-dependent

cellular

cytotoxicity;

Cmax,

peak

drug

concentrationfollowing

administration;

EC50,

50%enhancing

concentration;IC50,

50%

inhibitoryconcentration;

IL,

interleukin;

MM,

multiple

myeloma;

TNF,

tumor

necrosis

factor.和免疫調(diào)節(jié)作用來(lái)那度胺vs.沙利度胺沙利度胺來(lái)那度胺有效性免疫調(diào)節(jié)作用++++體內(nèi)抗腫瘤作用++++刺激T細(xì)胞增殖+++++IL-2

和IFN-γ的產(chǎn)生+++++抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)+++++安全性嗜睡+++便秘+++周?chē)窠?jīng)病變+++致畸性+++深靜脈血栓DVT1，2+++骨髓抑制+++F.118

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115–128多發(fā)性骨髓瘤理論與實(shí)踐總結(jié)來(lái)那度胺具有雙重作用機(jī)制強(qiáng)效腫瘤

作用，體現(xiàn)在使用來(lái)那度胺治療多發(fā)性骨髓瘤時(shí)所觀察到的初始高質(zhì)量療效1-7來(lái)那度胺是強(qiáng)效TNF-抑制劑，后者在基質(zhì)細(xì)胞對(duì)骨髓瘤細(xì)胞的支持作用中起關(guān)鍵作用1-2來(lái)那度胺激活腫瘤抑制

并引起細(xì)胞周期阻滯3-4來(lái)那度胺與地塞

聯(lián)合使用能夠激活caspase信號(hào)通路并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡5-61.

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