安醫(yī)大生殖醫(yī)學課件15多囊卵巢綜合征(PCOS)

多囊卵巢綜合征（PCOS）Polycystic

Ovarian

Syndrome

多囊腎卵巢囊腫大不相同！多囊腎有兩種類型常染色體隱性遺傳型(嬰兒型)多囊腎，發(fā)病于嬰兒期，臨床較罕見常染色體顯性遺傳型(成年型)多囊腎，常于青中年時期被發(fā)現(xiàn)，也可在任何年齡發(fā)病臨床表現(xiàn)主要有腎臟腫大、血尿、蛋白尿、高血壓，晚期可發(fā)生腎功能衰竭多囊腎肥胖PCOS——最常見內(nèi)分泌紊亂性疾病痤瘡閉經(jīng)多毛不孕卵子發(fā)育功能障礙主要內(nèi)容病因病生臨床表現(xiàn)診斷鑒別診斷治療定義青春期發(fā)病，卵巢泡膜細胞良性增生引起雄激素生成過多，造成月經(jīng)紊亂、排卵障礙、肥胖、多毛，可伴有高胰島素血癥、胰島素抵抗和脂質(zhì)代謝異常的一組征候群。發(fā)病率約5%-10%

占無排卵性不孕癥的75%

病因多因性、臨床表現(xiàn)多態(tài)性PCOS注意PCOS與PCO是兩個不同的概念遺傳因素環(huán)境因素病因遺傳因素--重要文獻

WeidentifiedstrongevidenceofassociationsbetweenPCOSandthreeloci:2p16.3(rs13405728;combinedP-valuebymeta-analysisPmeta=7.55×10?21,oddsratio(OR)0.71);2p21(rs13429458,Pmeta=1.73×10?23,OR0.67);and9q33.3(rs2479106,Pmeta=8.12×10?19,OR1.34).ThesefindingsprovidenewinsightintothepathogenesisofPCOS.Follow-upstudiesofthecandidategenesintheseregionsarerecommended.遺傳因素--重要文獻遺傳因素--重要文獻

Inadditiontoconfirmingthethreelociwepreviouslyreported,weidentifyeightnewPCOSassociationsignalsatP<5×10?8:9q22.32,11q22.1,12q13.2,12q14.3,16q12.1,19p13.3,20q13.2andasecondindependentsignalat2p16.3(theFSHRgene).遺傳因素--重要文獻GWAS（Genome-wideassociationstudy），即全基因組關聯(lián)分析，是指在人類全基因組范圍內(nèi)找出存在的序列變異，即單核苷酸多態(tài)性（SNP），從中篩選出與疾病相關的SNPs。GWAS為人們打開了一扇通往研究復雜疾病的大門，將在患者全基因組范圍內(nèi)檢測出的SNP位點與對照組進行比較，找出所有的變異等位基因頻率，從而避免了像候選基因策略一樣需要預先假設致病基因。同時，GWAS研究讓我們找到了許多從前未曾發(fā)現(xiàn)的基因以及染色體區(qū)域，為復雜疾病的發(fā)病機制提供了更多的線索?！禢aturegenetics》中文名為《自然-遺傳學》，是英國自然出版集團的雜志，最新的影響因子為42.351(2014)，在遺傳學類期刊中排名第

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位。兩個概念病理生理生殖軸障礙：GnRH/LH脈沖分泌異常導致Gn分泌不協(xié)調(diào)；LH-泡膜細胞系統(tǒng)功能亢進；FSH-顆粒細胞系統(tǒng)功能受阻代謝障礙：選擇性胰島素抵抗（IR）；高胰島素血癥導致卵泡雄激素增多；生長激素軸功能異常；脂肪代謝異常腎上腺皮質(zhì)功能異常：雄激素合成過程中限速酶功能紊亂

臨床表現(xiàn)-癥狀體征月經(jīng)紊亂：初潮后月經(jīng)一直不規(guī)律，稀發(fā)、閉經(jīng)或功血；高雄激素表現(xiàn)：多毛（發(fā)生率隨種族而不同）、痤瘡、偶有陰蒂略大，或喉結(jié)稍突出；肥胖：發(fā)生率隨種族而不同，約50%。肥胖者伴有高胰島素血癥、胰島素抵抗。腰圍/臀圍比例＞0.85為上腹部肥胖或男性肥胖；黑棘皮癥：頸后、腋下、外陰等皮膚皺折處角化過度、色素加深、粗糙，是嚴重胰島素抵抗的一種皮膚變化臨床表現(xiàn)-內(nèi)分泌檢查血清各種雄激素皆可升高：T、DHT、A2、DHEA、DHEAS、17OHP；高E1血癥：E1/E2＞1，高雄激素在外周脂肪中轉(zhuǎn)變?yōu)镋1；LH/FSH＞2-3，LH/FSH周期性高峰消失；高胰島素血癥，胰島素抵抗；HPRL血癥：10-30%PCOS患者PRL輕度升高

一側(cè)卵巢有＞12個以上2-9mm卵泡；卵巢體積可略增大；卵巢髓質(zhì)面積增大

臨床表現(xiàn)-超聲近遠期并發(fā)癥妊娠合并癥：自然流產(chǎn)：比非PCOS高5倍；妊娠期糖尿病比率20-41%（正常人3%-8.9%）代謝綜合征：胰島素抵抗；血脂異常；高血粘度；高血糖或糖耐量減低（IGT）；高血壓；高體重；高尿酸；高血脂。以上8條具備兩條即可認為有代謝綜合征心血管疾?。狠^同年齡對照組高4倍NIDDM：患病率20%-40%，較同年齡10%要高子宮內(nèi)膜癌危險性增加

診斷-Rotterdam標準Rotterdam標準（2003）（符合3條中的2條）：⑴排卵稀發(fā)或不排卵；⑵高雄激素的臨床和/或生化特征，并排除其他疾??；⑶多囊卵巢診斷-中國標準必須條件：月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)或不規(guī)則子宮出血同時符合下列2項中的一項：-高雄激素的臨床表現(xiàn)或高雄激素血癥-超聲表現(xiàn)為PCO排除其他導致高雄及月經(jīng)異常的疾病，如先天性腎上腺皮質(zhì)增生、柯興氏綜合征、分泌雄激素的腫瘤、高泌乳素血癥及甲狀腺功能異常等鑒別診斷治療目標與方法促進排卵功能的恢復—誘發(fā)排卵，促進生育抑制過多雄激素產(chǎn)生，提高循環(huán)中SHBG，消除高雄激素體征女性激素平衡，阻斷長期單一雌激素對子宮內(nèi)膜的作用，預防子宮內(nèi)膜癌預防其他代謝性疾病治療了解患者基本情況治療的4個階段治療流程示意圖個體化治療體重，BMI

合并其他不孕因素PCOS年齡，婚育高雄胰島素抵抗了解患者基本情況生育愿望迫切，盡快達到生育要求重視遠期并發(fā)癥，對自身健康有較高要求調(diào)整月經(jīng)周期，維持內(nèi)膜健康已婚未育未婚未育已婚已育年齡婚育超重或肥胖的多囊卵巢無排卵婦女幾乎全部存在胰島素抵抗(IR)現(xiàn)象。高胰島素血癥嚴重程度和高雄激素血癥相關。體重正常的多囊卵巢無排卵婦女也有發(fā)生胰島素抵抗的可能。必要的胰島素抵抗篩查2小時血糖測定值意義：正常≦140mg/dl異常140～199mg/dl非胰島素依賴性糖尿病≧200mg/dl2小時胰島素測定值意義高度懷疑胰島素抵抗100～150μU/ml胰島素抵抗151～300μU/ml嚴重的胰島素抵抗≧300μU/ml75g葡萄糖耐量實驗有無其他不孕因素

詳細詢問病史，完善相關檢查，了解有無其他不孕因素。根據(jù)夫婦雙方情況，選擇合適的治療方法。最好的治療—預防關愛女性生殖健康提高女性生活質(zhì)量延長壽命一級預防預防發(fā)生

PCOS的發(fā)病和生活方式密切相關一級預防體系生活方式的調(diào)整規(guī)律的生活節(jié)奏合理飲食結(jié)構熱能攝入積極控制體質(zhì)量，參加體育鍛煉避免長期精神緊張各級婦產(chǎn)科，臨床及婦幼衛(wèi)生保健系統(tǒng)知識普及，行為干預治療第一階段--生活方式的改變飲食控制合理運動控制體重BMI≥25為超重；BMI≥30為肥胖降低體重意義：改善癥狀；減少危險因素，預防遠期并發(fā)癥；提高生活質(zhì)量方法：①調(diào)節(jié)情緒；②控制糖類和脂類攝入，以升高SHBG；③降低過高的FT和INS水平；④堅持有氧運動，增加體能消耗和降低血液粘度；⑤防止服用減肥藥對性腺軸的負面影響減重和改變生活方式的意義治療第二階段--藥物治療定期、合理應用藥物對抗雌激素作用并控制月經(jīng)周期，對于預防子宮內(nèi)膜增生、甚至子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生至關重要。多采用孕激素后半周期療法或口服避孕藥全周期療法。要定期檢查子宮內(nèi)膜情況。調(diào)節(jié)月經(jīng)周期、預防子宮內(nèi)膜增生口服避孕藥治療PCOS機理循環(huán)中LH水平垂體LH合成

循環(huán)SHBG保護子宮內(nèi)膜卵巢縮小循環(huán)中雄激素

高雄激素體征

雄烯二酮，睪酮，DHA,DHAS

卵巢、腎上腺P45017α，17-20裂介酶＋EE作用外周競爭受體口服避孕藥游離睪酮游離E2二甲雙胍：血胰島素基礎值下降，17α-羥化酶活性減少，17-OHP基礎值下降，使雄激素產(chǎn)生減少，SHBG升高，游離T減少，可改善排卵和月經(jīng)情況。但LH濃度不改變。格列酮類：提高肥胖PCOS患者的胰島素敏感性,降低血清LH和睪酮,增強排卵功能藥物治療--肥胖和胰島素抵抗二甲雙胍預治療可顯著提高IVM周期的種植率和臨床妊娠率藥物治療—二甲雙胍一線誘導排卵藥物：克羅米酚。非甾體類芳香化酶抑制劑：來曲唑。尿促性腺激素：HMG，易發(fā)生多卵泡發(fā)育。促排卵前應先調(diào)整內(nèi)分泌，代謝紊亂。從小劑量起適用促排卵藥物。盡量用口服藥物。藥物治療——促排卵克羅米芬：首選。通過竟爭雌激素受體，減弱雌激素對下丘腦的負反饋，使GnRH釋放而促進卵泡發(fā)育。促卵泡發(fā)育率可達70~80%，但妊娠率僅20~25%，原因：影響內(nèi)膜發(fā)育；易發(fā)生LUFSCC/HCG:可提高妊娠率HMG/HCG：慎用，防止OHSSLetrozole：芳香化酶抑制劑，促卵泡發(fā)育率可達75%，妊娠率30~35%藥物治療——促排卵肥胖型患者：促排藥物劑量適度增加肥胖BMI≥25、WHR≥0.85稱為肥胖腹型肥胖:腰/臀比(WHR)>0.8，腰圍>90cm消瘦型：亦可存在胰島素抵抗藥物治療——促排卵釋放和降低卵巢局部的雄激素水平明顯增高卵巢的排卵率達70-80%增加受孕機會，妊娠率達到40%左右也增加手術在卵巢周圍造成的粘連第三階段：手術治療--腹腔鏡下卵巢打孔術

卵巢楔形切除術：優(yōu)點：減少局部雄激素分泌，部分患者恢復月經(jīng)和排卵缺點：創(chuàng)傷性，引起盆腔粘連，基本不再使用超聲引導下小卵泡穿刺術第三階段：手術治療—其他第四階段：輔助生育技術

PCOS合并男方因素，輸卵管異常等不孕患者應根據(jù)適應證選擇合適的輔助生育方法

AIHIVF-ETIVMPCOS患者IVF周期失敗或獲卵數(shù)>25個對促排卵藥物不敏感，用藥后多卵泡發(fā)育遲緩治療過程簡單、費用低

PCOS的輔助生育治療－IVMIVM對促排卵藥物產(chǎn)生過激反應，有Ⅱ度或Ⅱ度以上OHSS病史圖1GV期的卵母細胞（COC）×200

圖2MI期的COC×200

圖3COC培養(yǎng)36h后排出極體×200圖48細胞卵裂球×200未成熟卵母細胞體外成熟技術（IVM)本中心建立IVM臨床和實驗室技術，擁有本自主的培養(yǎng)系統(tǒng)，妊娠率逐年上升（達42.86%），接近IVF妊娠率，達到國際領先水平，多次在國際會議交流。診斷為PCOS*月經(jīng)紊亂患者，用藥前尿HCG檢測十分重要有無生育要求肥胖，糖耐量異常減輕體重，二甲雙胍治療OC調(diào)整月經(jīng)，糾正高雄激素（＋）（－）定期復查，維持內(nèi)膜健康必要情況下，可長期間斷OC監(jiān)測排卵，口服促排卵藥物3－6個月輔助生育技術AIHIVFIVMOHSS多卵泡發(fā)育遲緩3-6個周期未孕，難治性合并其他不孕因素NOYES治療流程四.個體化治療---病例分析現(xiàn)病史：27歲，自然流產(chǎn)后2年未孕。11歲初潮，月經(jīng)稀發(fā)→閉經(jīng)。02年結(jié)婚，06年于外院診斷為PCOS，輸卵管通液提示“通暢”，男方多次精液分析提示輕度弱精子癥（a級＋b級＝20％）。行CC促排卵指導同房大于6個周期，于07年初懷孕，