除菌過濾系統(tǒng)驗證方案說明

.PAGE.北京康辰藥業(yè)6VP-2Y02-[I]第PAGE1頁共NUMPAGES18頁除菌過濾系統(tǒng)驗證方案編制人：編制日期：審核人：審核日期：批準人：批準日期：實施日期：驗證方案目錄1．概述及驗證方案說明………………41.1概述…………………41.2驗證目的……………41.3驗證實施條件………………………42.預確認………………42.1目的…………………52.2項目…………………52.3小結…………………53.安裝確認……………53.1目的…………………53.2項目…………………53.3小結…………………64.性能確認………………64.1目的…………………64.2項目…………………6過濾速度、過濾能力、對微粒截留效果、物料平衡、清洗效果的確認……6對藥液質量影響的確認…………84.3小結…………………85.異常情況處理程序……………………86.驗證周期的確認………………………9附表2.1預確認檢查記錄……………………103.1安裝確認檢查記錄…………………114.1最佳泵速確認記錄…………………124.2過濾能力確認記錄…………………134.3系統(tǒng)損耗量及完整性確認記錄……………………144.4清洗效果確認記錄…………………154.5過濾效果確認記錄…………………164.6過濾對藥液質量影響確認記錄……………………174.7性能確認小結………………………181．概述及驗證方案說明1.1概述****為非最終滅菌的無菌制劑,除菌過濾是整個工藝流程中保證藥液無菌的重要環(huán)節(jié)。我公司在生產(chǎn)中使用的除菌過濾系統(tǒng)由粗濾系統(tǒng)和精濾系統(tǒng)組成,包括濾芯、濾殼、硅膠管、蠕動泵。濾芯為****廠生產(chǎn)的聚醚砜濾芯,規(guī)格為5英寸、通過精度為0.2μm；濾殼為上海先維過濾設備廠生產(chǎn)的316L不銹鋼濾筒；硅膠管為美國道康寧公司生產(chǎn)的藥用級硅膠管,內徑為**英寸〔**mm,壁厚為**英寸〔**mm；蠕動泵為****有限公司生產(chǎn)的****型工業(yè)蠕動泵。粗濾系統(tǒng)由濾芯〔5英寸,0.2μm,濾殼和兩根各****m長硅膠管組成；精濾系統(tǒng)由濾芯〔5英寸,0.2μm,濾殼和一根****m長、一根****m長硅膠管組成。1.2驗證目的通過對設備廠家資質、技術文件、設備材質的檢查,及對設備各項性能的試驗,證明該設備符合生產(chǎn)工藝要求和GMP規(guī)定。1.3驗證實施條件1.3.1驗證用儀器設備驗證用測試儀器設備及試劑儀器名稱要求過濾器完整性檢測儀驗證合格pH計校驗合格且在有效期內紫外分光光度計校驗合格且在有效期內不溶性微粒檢測儀校驗合格且在有效期內改良馬丁培養(yǎng)基合格且在有效期內硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基合格且在有效期內1.3.2驗證相關文件文件名稱作者、版本《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》〔1998年修訂《藥品生產(chǎn)驗證指南》〔2003版除菌過濾器使用說明書——設備選型與購置管理規(guī)程3SMP-4S02-12.預確認2.1目的確認驗證實施條件符合驗證方案要求確認采購程序、生產(chǎn)廠家資質符合采購管理規(guī)程要求2.2項目驗證實施條件：按附表2.1,預確認檢查記錄,檢查驗證實施條件符合要求。生產(chǎn)廠家的資質：按附表2.1,預確認檢查記錄,檢查生產(chǎn)廠商資質符合要求。2.3小結：根據(jù)檢查標準,對檢查項目的偏差進行總結,對偏差超出標準的項目進行分析,給出本驗證是否繼續(xù)的結論?！ぬ顚懜奖?.1,預確認檢查記錄。3.安裝確認3.1目的確認設備完整并完好確認設備主要部件的材質符合GMP及設計要求。確認設備系統(tǒng)的密閉性符合工藝要求。起草設備使用、清潔、標準操作規(guī)程。3.2項目3.2.1設備完整性檢查：根據(jù)采購合同及設備裝箱單按附表3.1檢查設備及技術資料、備品備件,并確認完整并完好系統(tǒng)密閉性檢查：按下圖所示,連接整個過濾系統(tǒng),不安裝濾芯。封閉出料口,將進料口與壓縮空氣管道相連。緩慢開啟壓縮空氣閥門,待壓力表壓力顯示為0.4MPa時,關閉壓縮空氣閥門,記錄5min內,壓力表的壓力變化。系統(tǒng)內的壓力不降低,標明系統(tǒng)的密閉性良好；壓力降低,則標明系統(tǒng)有漏點。確認標準,5min內,壓力表的壓力指示不得降低。設備使用、清潔標準操作規(guī)程的起草：按設備說明書起草設備使用、清潔標準操作規(guī)程。3.3小結：根據(jù)檢查標準,對檢查項目的偏差進行總結,對偏差超出標準的項目進行分析,給出本驗證是否繼續(xù)的結論。4.性能確認4.1目的確認系統(tǒng)的過濾速度、過濾能力符合生產(chǎn)工藝要求確認系統(tǒng)對藥液質量的影響符合生產(chǎn)工藝及質量標準要求4.1.3確認系統(tǒng)確認系統(tǒng)的殘留量4.1.5確認系統(tǒng)4.2項目過濾速度、過濾能力、對微粒截留效果、物料平衡、清洗效果的確認.1試驗要求①試驗用藥品為****溶液20L②試驗非連續(xù)進行3次,每次試驗用藥液必須為新配制,試驗完成后必須對系統(tǒng)進行清洗、滅菌。③濾器出口以后與濾液接觸的器具必須經(jīng)過潔凈處理,保證濾液不被不溶性微粒污染。.2操作方法①按下圖安裝過濾系統(tǒng),按《3SOP-3S22-1全自動過濾器完整性檢測儀標準操作規(guī)程》測試濾芯完整性；②啟動粗濾系統(tǒng)最佳泵速確定：裝入濾芯,打開蠕動泵,過濾****溶液,依次調節(jié)蠕動泵的泵速為1.0、1.2、1.4、1.6、1.8、2.0……,直至壓力表的指示為0.2MPa。填寫附表4.1最佳泵速確認記錄,以過濾對濾芯產(chǎn)生0.2MPa的壓力時的泵速為最佳泵速。過濾能力確認：藥液打循環(huán)2分鐘后,用2000ml量筒分別接收過濾開始、過濾5L、10L、15L及結束前1分鐘的濾液,計算過濾速度,并記錄整個過程所耗時間,求出平均濾速,并計算過濾結束時與過濾開始時的濾速變化。填寫附表4.2過濾能力確認記錄,過濾時間應小于20分鐘；最大濾速差：結束時的濾速不得小于開始時濾速的70%。完整性檢查：按《3SOP-3S22-1全自動過濾器完整性檢測儀標準操作規(guī)程》測試濾芯完整性。系統(tǒng)損耗量確認：用量筒量出過濾后藥液體積,統(tǒng)計過程中取樣體積,計算出系統(tǒng)損耗量。填寫附表4.3,系統(tǒng)損耗量及完整性確認記錄。氣泡點應≥0.30MPa；三次系統(tǒng)損耗量的偏差不得過50ml。清洗效果確認：將系統(tǒng)傳至清洗滅菌室,注射用水先反沖系統(tǒng)15min,再正沖15min。每5min取水樣一次,檢測電導率；取最終沖洗水樣,以沖洗用水為空白在200～800nm波長范圍內,對樣品進行掃描。填寫附表4.4,清洗效果確認記錄。最終沖洗水的電導率應與沖洗用水一致；最終沖洗水在200～800nm波長范圍內的吸收度不得過0.03？？？。③啟動精濾系統(tǒng)檢查出液口溶液澄明度檢測合格后,將出液口藥液返回進液口,將蠕動泵泵速調至步驟②中確定的0.2MPa時的泵速,過濾粗濾后的****溶液20L；過濾效果確認：用濾液沖洗接液瓶3遍,然后接取濾液20ml,按《不溶性微粒檢查法》檢測不溶性微粒。另用121℃,30min滅菌過的三角瓶接取濾液50ml,按無菌檢查法檢測無菌。填寫附表4.5,過濾效果確認記錄。過濾后藥液不溶性微?！?0μm≤100個/ml；≥25μm≤完整性檢查：《3SOP-3S22-1全自動過濾器完整性檢測儀標準操作規(guī)程》測試濾芯完整性。系統(tǒng)損耗量確認：用量筒量出過濾后藥液體積,統(tǒng)計過程中取樣體積,計算出精濾系統(tǒng)損耗量及總損耗量。填寫附表4.4,系統(tǒng)損耗量及完整性確認記錄。氣泡點應≥0.30MPa；三次系統(tǒng)損耗量的偏差不得過50ml。對藥液質量影響的確認.1試驗要求①試驗用藥液為****溶液②試驗進行3次.2操作方法①將藥液用蠕動泵打入過濾系統(tǒng)中,將系統(tǒng)的進、出液口封閉,放置4小時,作為樣品1。同時,將同一批配制的藥液,不打入過濾系統(tǒng),放置4小時,作為樣品2。②將樣品1從過濾系統(tǒng)中放出混勻,測量pH值,同時測量樣品2的pH值。③以樣品2為空白,對樣品1進行紫外掃描,波長范圍為200～800nm。④對系統(tǒng)的完整性進行測試。.3判定標準①PH值：浸泡前后變化不得超過0.05。②溶出物：200～800nm波長范圍內的吸收度最大值不得過0.03。③濾器完整性：起泡點應≥0.30MPa填寫附表4.6,過濾系統(tǒng)對藥液質量影響確認記錄。4.3小結：根據(jù)檢查標準,對檢查項目的偏差進行總結,對偏差超出標準的項目進行分析,給出本驗證是否繼續(xù)的結論。填寫附表4.7,性能確認小結。5.正常運行后的控制要點5.1滅菌前、過濾前、過濾后必須進行濾器完整性測試5.2按驗證結果控制泵速。5.3按驗證結果清洗濾芯。5.4濾芯的使用次數(shù)不得超過10次。6.驗證周期的確認6.1過濾系統(tǒng)的蠕動泵更換或主要部件更換后6.2管路規(guī)格變更后6.3根據(jù)驗證結果確認正常使用時的驗證周期。附表2.1預確認檢查記錄確認項目儀器名稱型號標準規(guī)定是否符合是√/否×檢驗用儀器確認過濾器完整性測試儀已通過驗證pH計已計量,且在有效期內紫外分光光度計已計量,且在有效期內不溶性微粒檢測儀已計量,且在有效期內生產(chǎn)廠家資質確認****廠營業(yè)執(zhí)照有,且在有效期內生產(chǎn)企業(yè)許可證有,且在有效期內組織機構代碼證有,且在有效期內偏差說明及總結：偏差分析：結論：本驗證是否繼續(xù)：是□否□檢查人：復核人：日期：日期：附表3.1安裝確認檢查記錄設備完整性檢查確認名稱標準保存地點是否符合是√/否×蠕動泵裝箱單內容完整,與實際一致。檔案室設備檔案柜蠕動泵合格證型號、出廠編號與實物一致。檔案室設備檔案柜蠕動泵使用說明書型號與實物一致、內容完整。檔案室設備檔案柜濾芯合格證型號、出廠編號與實物一致檔案室設備檔案柜硅膠管合格證型號、出廠編號與實物一致檔案室設備檔案柜安裝檢查確認項目標準是否符合是√/否×公用工程條件電源電壓為220V±10%壓縮空氣管道連接到位主要部件材質濾殼應為不銹鋼316L硅膠管應為藥用級硅膠管濾芯應為聚醚砜濾芯過濾精度為0.2μm安裝情況整機外觀表面平整光滑、無機械損傷、毛刺及銳邊系統(tǒng)密封性檢查操作記錄判定標準系統(tǒng)達0.4MPa的時間精濾,粗濾5min后系統(tǒng)內的壓力精濾,粗濾5min內,壓力表的壓力指示不得降低標準操作規(guī)程標準操作規(guī)程按照儀器說明書起草儀器的標準操作規(guī)程、清潔標準操作規(guī)程和維護保養(yǎng)檢修標準操作規(guī)程。偏差說明及總結：偏差分析：結論：本驗證是否繼續(xù)：是□否□檢查人：復核人：日期：日期：附表4.1最佳泵速確認記錄次數(shù)記錄項目測試結果0.2MPa時的泵速123456789101泵控制旋鈕位置壓力〔MPa2泵控制旋鈕位置壓力〔MPa3泵控制旋鈕位置壓力〔MPa偏差說明及總結：檢查人：復核人：日期：日期：附表4.2過濾能力確認記錄測試項目測試結果123過濾開始時過濾5min時過濾10min時過濾15min時過濾結束前總用時最大濾速差標準規(guī)定過濾時間應小于20分鐘；結束時的濾速不得小于開始時濾速的70%。是否符合是√/否×偏差說明及總結：檢查人：復核人：日期：日期：附表4.3系統(tǒng)損耗量及完整性確認記錄完整性確認測量值標準規(guī)定是否符合是√/否×粗濾系統(tǒng)精濾系統(tǒng)≥0.30MPa系統(tǒng)損耗量確認測試內容測試結果粗濾系統(tǒng)精濾系統(tǒng)123123配制體積濾液體積取樣體積系統(tǒng)損耗體積三次差值標準規(guī)定三次系統(tǒng)損耗量的差值不得過50ml結論符合規(guī)定□不符合規(guī)定□整體系統(tǒng)損耗123平均為：檢查人：復核人：日期：日期：附表4.4清洗效果確認記錄次數(shù)正沖電導率反沖電導率標準規(guī)定是否符合是√/否×5min10min15min5min10min15min1正沖、反沖15min時電導率應與應與沖洗用水一致23測試內容測試結果123最終沖洗水吸收度判定標準15min時,沖洗水在200～800nm波長范圍內的吸收度不得過0.03是否符合是√/否×偏差說明及總結：檢查人：復核人：日期：日期：附表4.5過濾效果確認記錄不溶性微粒檢測次數(shù)實測不溶性微粒標準規(guī)定是否符合是√/否×≥10μm≥25μm≥10μm≥25μm1≤100個/ml≤10個/ml23無菌檢測檢驗日期：年月日報告日期：年月日操作步驟：供試品處理：取本品ml,加滅菌注射用水ml,搖勻。傾入一0.22μm薄膜過濾器中,過濾。取出濾膜,等分成份,分別加入支裝有50ml硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基的試管和支裝有50ml改良馬丁培養(yǎng)基的試管中。陽性對照：取金黃色葡萄球菌菌液〔CFU/mlml,接種至上步處理的1支硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基試管中。本底對照：各取支裝有50m