大劑量甲氨蝶呤與亞葉酸鈣解救療法

大劑量甲氨蝶呤與亞葉酸鈣解救療法保健腫瘤科大劑量甲氨蝶呤與亞葉酸鈣解救療法

HD-MTX-CF-R概念原理解救措施臨床療效與毒性適應(yīng)證禁忌證11/8/20222HD-MTX-CF-R概念常規(guī)劑量MTX30-40mg/m2-大劑量(HD)MTX常規(guī)劑量大100倍以上〔20mg/kg或1.0g/次〕11/8/20223HD-MTX-CF-R概念HD-MTX治療可產(chǎn)生嚴(yán)重的甚至致命的毒性反響，如腎功能衰竭、骨髓抑制、肝損害、胃腸道反響、皮膚粘膜反響以及因此而引起的繼發(fā)性感染、出血等，利用正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間的差異，以葉酸解救HD-MTX對正常細(xì)胞的毒性。同時(shí)應(yīng)注意，“第三空間〞的問題，即胸水、腹水。在這些地方MTX排泄緩慢，容易造成半衰期延長和加重毒性反響。病人同時(shí)使用水楊酸類、苯妥英、巴比妥、磺胺類、皮質(zhì)類固醇等藥物時(shí)，會(huì)延長MTX的作用和毒性反響。因之在MTX點(diǎn)滴結(jié)束后必須采取解毒措施，使患者脫離險(xiǎn)境。11/8/20224MTXMTX可以看做是由葉酸中蝶啶基中的羥基被氨基取代后的葉酸衍生物11/8/20225MTX-CF作用原理在DNA合成過程中，二氫葉酸復(fù)原酶(DHFR)將二氫葉酸(FH2)復(fù)原為四氫葉酸(FH4)，后者參與了脫氧尿苷酸(dUMP)轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗跣剀账?dTMP)等生化合成反響。

MTX與葉酸(CF)的結(jié)構(gòu)類似，與DHFR又有高度親和力，當(dāng)二者結(jié)合后，阻止FH2復(fù)原為FH4，也就影響了DNA的合成，又因MTX影響氨基酸代謝，使合成蛋白質(zhì)也發(fā)生障礙，CF是FH4的類似物，進(jìn)入體內(nèi)后，轉(zhuǎn)變?yōu)閬喖谆臍淙~酸和N10—甲烯四氫葉酸，可參與dTMP的合成，所以外源給予CF，可以越過MTX所阻斷的部位，使正常的生化反響繼續(xù)進(jìn)行，即繼續(xù)合成DNA及蛋白質(zhì)，起到解救作用。11/8/20226

甲酰四氫葉酸〔救援劑〕

四氫葉酸

甲氨蝶呤

5，10-甲基

四氫葉酸二氫葉酸葉酸

脫氧尿苷酸脫氧胸苷酸DNA

脫氧胸苷酸合成酶

二氫葉酸復(fù)原酶MTX-CF作用機(jī)制HD-MRX-CF-R作用機(jī)制血藥濃度與療效穿透各種生理屏障〔血尿/血眼/血睪〕常規(guī)劑量MTX擴(kuò)散到血運(yùn)較差的實(shí)體瘤中使一段時(shí)間內(nèi)血液中藥物濃度到達(dá)較高水平，促使MTX進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的數(shù)量增加有效濃度：0.1mmo1/L以上11/8/20228HD-MTX-CF-RCF解救MTX靜脈滴注的時(shí)間與毒性反響呈正相關(guān)，故滴注時(shí)間不應(yīng)過長，多在10小時(shí)以內(nèi)，MTX劑量越大，滴注時(shí)間要縮短，為4～6小時(shí)。CF解救一般在MTX點(diǎn)滴結(jié)束后2～24小時(shí)開始，6～15mg/m2肌注或靜注，每6小時(shí)1次，一般用12次(即3日)，待血中MTX濃度下降到平安閾以下，即0.1um01/L以下時(shí)才能停止。在給予致死量的10～15倍時(shí)，CF須同時(shí)或稍后給予。CF之劑量及用法可因MTX劑量及點(diǎn)滴時(shí)間不同而不同，可定時(shí)監(jiān)測血清MTX濃度。及時(shí)調(diào)整CF劑量，防止由于解毒藥過量影響療效及解毒劑量缺乏而產(chǎn)生嚴(yán)重毒性反響。不提倡口服CF。促使體內(nèi)MTX盡快排出這點(diǎn)在用藥后1～2日內(nèi)尤為重要，措施如下：水化鼓勵(lì)飲水輸液尿量維持3000ml/24h以上。尿液堿化口服及靜脈輸入碳酸氫納；尿pH保持在6.5以上11/8/20229血清甲氨蝶呤濃度血清MTX濃度規(guī)律24h：10umol/L48h：0.1~1.0umol/L72h：<0.1umol/L〔平安范圍〕MTX接觸時(shí)間和濃度相比，接觸時(shí)間對細(xì)胞中毒嚴(yán)重程度更大MTX中毒血藥濃度48h：>1.0umol/L72h：>0.1umol/L已受抑制的細(xì)胞要在MTX<0.02umol/L時(shí)才恢復(fù)DNA合成能力11/8/202210臨床療效與毒性療效大劑量MTX一般是指每次使用比常規(guī)劑量大100倍(20mg/kg或1效。FourthlevelFifthlevel毒性肝損害〔ALT升高〕〔58.2%〕惡心嘔吐〔73.6%〕皮疹〔41.9%〕口腔黏膜潰瘍〔33.3%〕發(fā)熱〔29.5%〕乏力〔22.5%〕11/8/202211其他毒性作用的處理口腔黏膜炎原因：減輕了口腔黏膜的再生能力方法NS100ml+CF3mg200ml/d，無次數(shù)限制含漱前，清水清潔口腔CF盡量于口腔內(nèi)停留，并輕輕活動(dòng)舌頭，使舌下、咽頰部、牙齦均能與藥液接觸含漱3-5min/次，漱后吐出，MTX48h后可咽下含漱后數(shù)分鐘內(nèi)暫不進(jìn)食、飲水大劑量MTX一般血運(yùn)較差的實(shí)體瘤中，并能通過血-腦、血-房水和血-生精小管等生理屏障。因之大劑量治療可以取得較一般常規(guī)用藥為高的療效。FourthlevelFifthlevel11/8/202212HD-MTX-CF-R的適應(yīng)證骨肉瘤：術(shù)前、術(shù)后輔助性化療為主，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，晚期無法切除者惡性淋巴瘤淋巴細(xì)胞白血病KPS評分≥70分11/8/202213HD-MTX-CF-R禁忌證禁用腎功能損害視情況禁用或慎用心功能不全浮腫胸腹水肝損害11/8/202214HD-MTX-CF-R概念常規(guī)劑量MTX20mg/kg或1.0g/次大劑量MTX一般是指每次使用比常規(guī)劑量大100倍(20mg/kg或1.0g/次)以上的MTX靜滴，一般點(diǎn)滴4～6小時(shí)，使一段時(shí)間內(nèi)血液中藥物濃度到達(dá)較高水平，促使MTX進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的數(shù)量增加，到達(dá)0.1mmo1/L以上的有效濃度。另一方面，血液中藥物濃度增加還可以擴(kuò)散到血運(yùn)較差的實(shí)體瘤中，并能通過血-腦、血-房水和血-生精小管等生理屏障。因之大劑量治療可以取得較一般常規(guī)用藥為高的療效。FourthlevelFifthlevel11/8/202215HD-MRX-CF-R概念常規(guī)劑量MTX20mg/kg或1.0g/次大劑量MTX一般是指每次使用比常規(guī)劑量大100倍(20mg/kg或1.0g/次)以上的MTX靜滴，一般點(diǎn)滴4～6小時(shí)，使一段時(shí)間內(nèi)血液中藥物濃度到達(dá)較高水平，促使MTX進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的數(shù)量增加，到達(dá)0.1mmo1/L以上的有效濃度。另一方面，血液中藥物濃度增加還可以擴(kuò)散到血運(yùn)較差的實(shí)體瘤中，并能通過血-腦、血-房水和血-生精小管等生理屏障。因之大劑量治療可以取得較一般常規(guī)用藥為高的療效。FourthlevelFifthlevel11/8/202216HD-MRX-CF-R概念常規(guī)劑量MTX20mg/kg或1.0g/次大劑量MTX一般是指每次使用比常規(guī)劑量大100倍(20mg/kg或1.0g/次)以上的MTX靜滴，一般點(diǎn)滴4～6小時(shí)，使一段時(shí)間內(nèi)血液中藥物濃度到達(dá)較高水平，促使MTX進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的數(shù)量增加，到達(dá)0.1mmo1/L以上的有效濃度。另一方面，血液中藥物濃度增加還可以擴(kuò)散到血運(yùn)較差的實(shí)體瘤中，并能通過血-腦、血-房水和血-生精小管等生理屏障。因之大劑量治療可以取得較一般常規(guī)用藥為高的療效。FourthlevelFifthlevel11/8/202217HD-MRX-CF-R概念常規(guī)劑量MTX20mg/kg或1.0g/次大劑量MTX一般是指每次使用比常規(guī)劑量大100倍(20mg/kg或1.0g/次)以上的MTX靜滴，一般點(diǎn)滴4～6小時(shí)，使一段時(shí)間內(nèi)血液中藥物濃度到達(dá)較高水平，促使MTX進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的數(shù)量增加，到達(dá)0.1mmo1/L以上的有效濃度。另一方面，血液中藥物濃度增加還可以擴(kuò)散到血運(yùn)較差的實(shí)體瘤中，并能通過血