《醫(yī)療器械環(huán)氧乙烷殘留量（氣相色譜法）注冊自檢現(xiàn)場檢查指南（試行）》征求意見

14/14《醫(yī)療器械環(huán)氧乙烷殘留量（氣相色譜法）注冊自檢現(xiàn)場檢查指南（試行）》征求意見為加強醫(yī)療器械注冊管理，規(guī)范醫(yī)療器械注冊自檢現(xiàn)場核查工作，江蘇省藥監(jiān)局核查中心組織研究起草了《江蘇省醫(yī)療器械環(huán)氧乙烷殘留量（氣相色譜法）注冊自檢現(xiàn)場檢查指南（試行）》（見附件），現(xiàn)向社會公開征求意見。請于2022年8月12日前，將意見和建議反饋我中心。意見反饋表請發(fā)送電子郵件至31491146@，郵件標題請注明“環(huán)氧乙烷殘留量注冊自檢現(xiàn)場檢查指南反饋”。

附件：《江蘇省醫(yī)療器械環(huán)氧乙烷殘留量（氣相色譜法）注冊自檢現(xiàn)場檢查指南》（試行）

江蘇省藥品監(jiān)督管理局審核查驗中心

2022年7月28日

江蘇省醫(yī)療器械環(huán)氧乙烷殘留量（氣相色譜法）注冊自檢現(xiàn)場檢查指南（試行）

一、目的依據(jù)

為加強醫(yī)療器械注冊管理，規(guī)范注冊申請人醫(yī)療器械環(huán)氧乙烷殘留量注冊自檢工作，確保醫(yī)療器械注冊自檢現(xiàn)場核查工作有序開展，根據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》《醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《醫(yī)療器械注冊自檢管理規(guī)定》《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄無菌醫(yī)療器械》、GB/T27025-2019《檢測和校準實驗室能力的通用要求》、GB/T14233.1-2008《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法第1部分：化學分析方法》、GB/T16886.7-2015《醫(yī)療器械生物學評價第7部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量》，制定本檢查指南。本指南在現(xiàn)行法規(guī)、標準體系及當前認知水平下制定，隨著法規(guī)、標準的完善和科學技術(shù)的發(fā)展將適時進行修訂。

二、適用范圍

本指南適用于注冊申請人開展環(huán)氧乙烷殘留量檢測（氣相色譜法）注冊自檢時江蘇省藥品監(jiān)管部門對質(zhì)量管理體系現(xiàn)場核查時參考，也可為注冊申請人采用自檢形式建立質(zhì)量管理體系提供參考。

三、基本原則

（一）醫(yī)療器械注冊申請人應(yīng)當按照《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄無菌醫(yī)療器械》及《醫(yī)療器械注冊自檢管理規(guī)定》的要求將自檢工作納入醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系。應(yīng)具備氣相色譜法環(huán)氧乙烷殘留量檢測項目自行檢驗的能力，配備相適應(yīng)的檢驗設(shè)施設(shè)備、具有相應(yīng)質(zhì)量檢驗部門、專職檢驗人員，并按照質(zhì)量管理體系要求開展檢驗。（二）醫(yī)療器械注冊申請人應(yīng)當按照《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》要求，加強醫(yī)療器械全生命周期質(zhì)量管理。應(yīng)嚴格進行檢驗過程控制，確保環(huán)氧乙烷殘留量檢測活動在醫(yī)療器械生產(chǎn)周期管理過程中有效運行，保證自檢過程數(shù)據(jù)真實可靠、完整、可追溯，并對自檢報告負主體責任。

四、檢查要點

注冊申請人（以下簡稱“申請人”）應(yīng)當按照環(huán)氧乙烷殘留量檢測和申報產(chǎn)品自檢的要求，建立和實施與開展自檢工作相適應(yīng)的管理體系。自檢工作應(yīng)當納入醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系，檢驗方法應(yīng)當進行驗證或確認，確保檢驗具有可重復(fù)性和可操作性；應(yīng)當制定與自檢工作相關(guān)的風險管理、質(zhì)量管理體系文件（包括質(zhì)量手冊、程序、作業(yè)指導(dǎo)書等）及醫(yī)療器械相關(guān)法規(guī)要求的文件等，并確保其有效實施和受控。

章節(jié)條款內(nèi)容

1.人員要求1.1應(yīng)當具備與氣相色譜法測環(huán)氧乙烷殘留量檢驗活動相適應(yīng)的專職檢驗人員和管理人員（含審核、批準人員）。查看崗位說明書、花名冊等相關(guān)文件，是否配備檢驗人員和管理人員，相關(guān)人員的數(shù)量是否與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。*1.2檢驗人員應(yīng)當為本單位正式聘用人員，不得存在兼職行為。（1）查看檢驗人員在職證明（如花名冊、勞動/聘用合同、社保證明等），重點關(guān)注檢驗人員是否為正式聘用的專職人員。（2）查看人員管理相關(guān)規(guī)定文件或勞動/聘用合同，是否規(guī)定檢驗人員只能在本單位從業(yè)，不得兼職。1.3檢驗人員的教育背景、技術(shù)能力和數(shù)量應(yīng)當與檢驗工作相匹配。檢驗人員應(yīng)當熟悉醫(yī)療器械相關(guān)法律法規(guī)、標準和產(chǎn)品技術(shù)要求，掌握檢驗方法原理、檢驗操作技能、作業(yè)指導(dǎo)書、質(zhì)量控制要求、實驗室安全與防護知識、計量和數(shù)據(jù)處理知識等，并且應(yīng)當經(jīng)過相關(guān)專業(yè)技術(shù)培訓和考核（包括理論和實操）。（1）查看檢驗人員任職資格要求相關(guān)文件，是否包括教育、經(jīng)歷、培訓、技術(shù)知識、技能和經(jīng)驗等要求。（2）查看檢驗人員與檢測項目相關(guān)的學歷證書、職業(yè)資格證書、職稱證書、工作履歷、培訓考核評價記錄等檔案資料，與檢驗人員進行面對面交流、提問等，確認是否具備相應(yīng)專業(yè)知識。（參考CNAS-CL01-A002《檢測和校準實驗室能力認可準則在化學檢測領(lǐng)域的應(yīng)用說明》）①從事環(huán)氧乙烷殘留量注冊自檢人員應(yīng)接受過包括檢測方法、質(zhì)量控制方法以及有關(guān)化學安全和防護、救護知識的培訓并保留相關(guān)記錄。操作氣相色譜儀的人員應(yīng)接受過涉及儀器原理、操作和維護等方面知識的專門培訓，掌握相關(guān)的知識和專業(yè)技能。②從事環(huán)氧乙烷殘留量注冊自檢的人員應(yīng)至少具有化學或相關(guān)專業(yè)?？埔陨系膶W歷，或者具有至少5年的化學檢測工作經(jīng)歷并能就所從事的檢測工作闡明原理。③報告的批準人員應(yīng)具有化學及相關(guān)專業(yè)本科以上學歷，并具有3年以上相關(guān)技術(shù)工作經(jīng)歷，如果沒有化學及相關(guān)專業(yè)的本科以上學歷，應(yīng)具有至少10年的化學檢測工作經(jīng)歷。）1.4檢驗人員、審核人員、批準人員應(yīng)當經(jīng)申請人依照規(guī)定進行授權(quán)。（1）查看檢驗人員、審核人員、批準人員授權(quán)或任命的文件。（2）查看人員資質(zhì)和能力是否滿足崗位任職資格規(guī)定的要求。1.5計量器具應(yīng)符合國家校準相關(guān)的法律規(guī)定。采用自校的，應(yīng)關(guān)注自校能力的認定。*1.6要求相應(yīng)檢驗人員對自檢樣品或留樣進行現(xiàn)場檢驗操作，應(yīng)能按照檢驗方法標準、檢驗或設(shè)備操作規(guī)程（作業(yè)指導(dǎo)書）重復(fù)檢驗過程。重點考察檢驗方法、檢驗過程是否符合要求，考察現(xiàn)場操作的準確性。檢查組可在檢查過程中采用盲樣測試方法驗證申請人的實際檢測能力，檢測結(jié)果最大允許誤差不超過5%，視為具備該項目的自檢能力。

2.設(shè)備、環(huán)境設(shè)施要求2.1應(yīng)當配備滿足氣相色譜法環(huán)氧乙烷殘留量檢測要求的儀器設(shè)備和環(huán)境設(shè)施。（1）查看質(zhì)量管理體系文件，是否對環(huán)氧乙烷殘留量檢測所必需的設(shè)施及環(huán)境條件要求作出規(guī)定。查看實驗室設(shè)施的檔案和環(huán)境監(jiān)測記錄，是否滿足檢驗方法的要求。（2）查看檢驗區(qū)域是否與生產(chǎn)、生活區(qū)域進行有效隔離，與相鄰區(qū)域是否存在相互干擾、交叉污染的風險。重點關(guān)注環(huán)氧乙烷標準品的形態(tài)，是否有配備相關(guān)防護措施。

（3）查看現(xiàn)場配備的檢驗設(shè)備是否滿足要求。核對現(xiàn)場檢驗設(shè)備是否與注冊申報資料中提交的《自檢用設(shè)備配置表》中信息一致。查看氣相色譜儀的采購記錄或租賃合同等文件，重點關(guān)注申請人是否對設(shè)備有完全的支配使用權(quán)。2.2應(yīng)當建立和保存設(shè)備及環(huán)境設(shè)施的檔案、操作規(guī)程、計量/校準證明、使用和維修、監(jiān)測記錄。（1）查看是否按照檢驗設(shè)備管理程序建立和保存了氣相色譜儀的檔案，是否包括設(shè)備唯一性標識、檢定/校準證書、設(shè)備使用、維護、維修記錄等。（2）查看設(shè)備的校準狀態(tài)標識、檢定/校準證書（報告）和使用記錄等，是否按照規(guī)定進行檢定/校準和計量評價，是否滿足檢驗要求，是否在校準有效期限內(nèi)使用，如果發(fā)生檢定/校準脫檢或出現(xiàn)不合格情況，是否對以往的檢測結(jié)果進行評價，并保存相關(guān)記錄。2.3對用于檢驗的氣相色譜工作站和數(shù)據(jù)處理軟件，應(yīng)當進行確認。

3.樣品管理要求3.1應(yīng)當建立并實施檢驗樣品管理程序，確保樣品受控并保持相應(yīng)狀態(tài)。（1）應(yīng)對申報產(chǎn)品的所有型號進行差異性分析，證明自檢報告中選取的型號具有代表性。（2）查看是否建立檢驗樣品管理程序，樣品在取樣、運輸、接收、處置、報廢或返回過程中是否予以控制并記錄。3.2樣品的存放應(yīng)符合要求。應(yīng)當對樣品存放環(huán)境進行監(jiān)控和記錄。*3.3應(yīng)當確保自檢樣品與注冊申報時自檢報告中產(chǎn)品批次一致。（1）現(xiàn)場查看樣品是否具有唯一性標識和檢驗狀態(tài)標識（待檢、在檢、完成等），應(yīng)符合要求。（2）企業(yè)檢驗人員現(xiàn)場操作時是否執(zhí)行標識管理。4.檢驗質(zhì)量控制要求4.1申請人應(yīng)當使用適當?shù)姆椒ê统绦蜷_展環(huán)氧乙烷的殘留量檢測活動。（1）應(yīng)當制定氣相色譜儀操作規(guī)程，規(guī)程應(yīng)當準確規(guī)范。（2）查看環(huán)氧乙烷殘留量檢驗方法、程序文件、作業(yè)指導(dǎo)書等是否為最新有效版本，并易于檢驗人員取閱。*4.2檢驗方法應(yīng)當經(jīng)過方法驗證或確認。重點關(guān)注選用的標準品是否為有效期內(nèi)的有證標準物質(zhì)（市面常見標準物質(zhì)生產(chǎn)廠家清單見附件2）；標準曲線及標準儲備液、標準溶液的有效期及驗證。4.3樣品制備時的取樣部位應(yīng)充分合理、樣品浸提方法應(yīng)正確。4.4檢驗儀器和設(shè)備不符合要求時，應(yīng)當對以往檢驗結(jié)果進行評價，并保存驗證記錄。4.5頂空進樣方式若為手動進樣，應(yīng)關(guān)注分析結(jié)果的重現(xiàn)性；頂空樣品瓶若反復(fù)使用，應(yīng)規(guī)定樣品瓶的清潔方法和要求，對清潔效果及清潔劑殘留進行驗證和/或確認。

5.記錄的控制要求5.1所有相關(guān)質(zhì)量記錄和原始檢測記錄以及有關(guān)證書/證書副本等技術(shù)記錄均應(yīng)當歸檔并按適當?shù)钠谙薇４?。記錄的保存期限?yīng)當符合相關(guān)法規(guī)要求。（1）查看質(zhì)量管理體系文件是否涵蓋注冊自檢記錄管理的相關(guān)規(guī)定，是否包括注冊自檢記錄的標識、保管、檢索、保存期限和處置要求等。記錄的保存期限應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)要求。（2）查看與環(huán)氧乙烷殘留量自檢有關(guān)的質(zhì)量記錄和技術(shù)記錄(記錄包括但不限于樣品的接收記錄等檢驗環(huán)境條件記錄、標準儲備液、標準溶液的配制記錄、檢驗原始記錄、標準曲線和樣品檢測原始圖譜、檢驗報告、能力驗證或?qū)嶒炇冶葘τ涗洝⒃O(shè)備檢定/校準、計量評價、設(shè)備使用維護和維修記錄等。)是否歸檔并按規(guī)定的期限保管，是否易于識別和檢索，防止破損和丟失。*5.2自檢記錄應(yīng)真實、完整，信息充分，可以確保檢驗活動的可追溯性。關(guān)注氣相色譜工作站、數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)中原始數(shù)據(jù)記錄時間與檢驗記錄、檢驗報告時間的一致性以及數(shù)據(jù)、圖譜等信息的真實性、準確性；系統(tǒng)數(shù)據(jù)在規(guī)定的保存期限內(nèi)能夠進行查閱與追溯并備份，原始圖譜能夠打印。5.3氣相色譜工作站和數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)應(yīng)具有保證數(shù)據(jù)安全性的有效措施，規(guī)定用戶登錄權(quán)限，確保登錄用戶的唯一性與可追溯性。5.4自檢記錄不得隨意涂改或銷毀。記錄的修改應(yīng)當簽注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要時，應(yīng)當說明更改的理由。5.5應(yīng)當記錄對數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)操作的相關(guān)信息，包括操作者、操作時間、操作過程、操作原因，數(shù)據(jù)的產(chǎn)生、修改、刪除、再處理、重新命名、轉(zhuǎn)移及對系統(tǒng)的設(shè)置、配置、參數(shù)的變更或者修改等內(nèi)容。6.管理體系文件

6.1應(yīng)當按照申報產(chǎn)品自檢的要求，建立和實施與開展自檢工作相適應(yīng)的管理體系。自檢工作應(yīng)當納入醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系。（1）查看申請人的質(zhì)量管理體系文件是否涵蓋申報產(chǎn)品的注冊自檢的相關(guān)規(guī)定，是否包括注冊自檢相關(guān)的技術(shù)要求、檢驗方法、檢驗程序、檢驗/檢驗設(shè)備操作規(guī)程等技術(shù)文件。（2）查看在設(shè)計開發(fā)過程中是否建立環(huán)氧乙烷殘留量注冊自檢的風險管理文件并保持相關(guān)記錄。（3）查看文件控制程序，是否對環(huán)氧乙烷殘留量等項目注冊自檢相關(guān)文件的編制、審核、批準、發(fā)放、標識、修訂、替換或撤銷、廢止、歸檔、保存和銷毀等作出規(guī)定，并按照規(guī)定管理。重點關(guān)注現(xiàn)場文件是否是現(xiàn)行有效版本，能否識別其修訂狀態(tài)，文件是否經(jīng)過評審和批準。7.自檢依據(jù)7.1注冊申請人應(yīng)當依據(jù)擬申報注冊產(chǎn)品的產(chǎn)品技術(shù)要求進行檢驗。查看申請人環(huán)氧乙烷殘留量自檢項目的報告內(nèi)容，確認是否按照產(chǎn)品技術(shù)要求進行檢驗。查看產(chǎn)品技術(shù)要求中規(guī)定的檢驗方法是否與GB/T14233.1-2008、GB/T16886.7-2015檢驗要求相適宜。重點關(guān)注所引用的標準檢驗方法的完整性、現(xiàn)行有效性和與指標的適宜性。8.其他事項8.1鼓勵申請人申請環(huán)氧乙烷檢測方法的CNAS認可。鼓勵申請人參加由能力驗證機構(gòu)組織的氣相色譜法環(huán)氧乙烷殘留量檢驗檢測能力驗證/實驗室間比對項目，提高檢測能力和水平。鼓勵注冊人建立氣相色譜法環(huán)氧乙烷殘留量測量不確定度的評定方法。（1）查看氣相色譜法環(huán)氧乙烷殘留量測量不確定度的評定及建立定期對檢測記錄進行匯總和趨勢分析的相關(guān)記錄要求。（2）查看是否參與可獲得的能力驗證機構(gòu)組織的環(huán)氧乙烷殘留量檢測檢驗?zāi)芰︱炞C/實驗室間比對，能力驗證/實驗室間比對結(jié)果是否滿意（合格及以上等）。必要時，是否采取糾正措施并通過試驗驗證糾正措施的有效性。（3）已取得CNAS認可證書，檢查組可直接采用盲樣檢測方法考察環(huán)氧乙烷殘留量檢測項目的自檢能力，檢測結(jié)果最大允許誤差不超過5%，視為具備該項目的自檢能力。（4）已取得CNAS認可證書，且能力驗證和/或?qū)嶒炇议g比對獲得滿意結(jié)果的，視為具備該項目的自檢能力。

注：*為關(guān)鍵項，涉及1條及以上*不符合項，視為不通過。

附件1

環(huán)氧乙烷殘留量檢驗方法（氣相色譜法）

采用氣相色譜法檢測環(huán)氧乙烷殘留量，制備供試液時有兩種基本的樣品浸提方法：模擬使用浸提法和極限浸提法。模擬使用浸提法是采用使浸提盡量模擬產(chǎn)品使用的方法。這一模擬過程使測量的環(huán)氧乙烷殘留量相當于患者使用該器械的實際環(huán)氧乙烷攝入量。極限浸提法是指再次浸提測得的環(huán)氧乙烷的量小于首次浸提測得值的10%，或浸提到測得的累積殘留量無明顯增加。供試液制備時宜在取樣后制備浸提液，否則應(yīng)將供試樣品封于由聚四氟乙烯密封的金屬容器中保存。引用GB/T14233.1-2008中本環(huán)氧乙烷殘留量檢測時，若未規(guī)定浸提方法，則均按照極限浸提方法進行。

1.供試液制備

1.1極限浸提法取產(chǎn)品上與人體接觸的環(huán)氧乙烷相對殘留含量最高的部件兩份，平行做兩個試驗組進行試驗。將樣品截為5mm長碎塊（或10mm2片狀物），取1.0g放入20mL萃取容器中，精密加入5mL水。密封，60℃±1℃溫度下平衡40min。

1.2模擬使用浸提法采用模擬使用浸提法時，應(yīng)在產(chǎn)品標準中根據(jù)產(chǎn)品的具體使用情況，規(guī)定在最嚴格的預(yù)期使用條件下的浸提方法和采集方法。并盡量采用以下條件:a)浸提介質(zhì):用水作為浸提介質(zhì);b)浸提溫度:整個或部分與人體接觸的器械在37℃（人體溫度）浸提，不直接與人體接觸的器械在25℃（室溫）浸提。c)浸提時間:當確定浸提時間時，應(yīng)考慮在推薦或預(yù)期使用最為嚴格的時間條件下進行。但不短于1h。d)浸提表面:器械與藥液或血液接觸的表面。

2.環(huán)氧乙烷標準貯備液配制

取外部干燥的50mL容量瓶，加入約30mL水，加瓶塞，精確稱重。用注射器注入約0.6mL有證環(huán)氧乙烷標準物質(zhì)，不加瓶塞，輕輕搖勻，蓋好瓶塞，稱重，前后兩次稱重之差，即為溶液中所含環(huán)氧乙烷重量。加水至刻度制成約含環(huán)氧乙烷10mg/mL的溶液，作為標準貯備液。也可采用市售有證環(huán)氧乙烷標準物質(zhì)，用水逐級稀釋制備系列標準溶液。

3.繪制標準曲線

用貯備液配制1μg/mL~10μg/mL六個系列濃度的標準溶液。精確