神經(jīng)病學帕金森病

關于神經(jīng)病學帕金森病第1頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五帕金森病的概念帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)又名震顫麻痹(paralysisagitans)。《黃帝內(nèi)經(jīng)》，《千金要方》本病由Parkinson(1817)首先描述。好發(fā)于中老年人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病第2頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五流行病學資料患病率：15-328/十萬；>65歲，1700/十萬發(fā)病率：10-21/十萬/年流行特征：男>女；白種人>黃種人>黑人年齡：40-50歲—~40/十萬；50-59歲—~100/十萬；60-69歲—~250-500/十萬；>70歲—~700/十萬第3頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五病因本病病因迄今未明，可能與下列因素有關：第4頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五病因1．環(huán)境因素（1）除草劑、農(nóng)藥、殺蟲劑（2）80年代初美國加州一些吸毒者因誤用一種吡啶類衍生物1-甲基4-苯基1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)易出現(xiàn)PD樣癥狀。給猴注射后出現(xiàn)酷似人類原發(fā)性PD的病理變化、行為癥狀、生化改變和藥物治療反應。推測：MPTP在腦內(nèi)通過一系列的生化反應，導致DA能神經(jīng)元變性。環(huán)境中與MPTP分子結(jié)構類似的工農(nóng)業(yè)毒素可能是PD病因之一

第5頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五病因2．遺傳因素

（1）

PD在一些家族中呈聚集現(xiàn)象：約10%的PD患者有家族史，呈不完全外顯率常染色體顯性遺傳（2）細胞色素P4502D6基因可能是PD易感基因之一.

（3）基因突變：PD患者可檢測到多種基因突變，如a-突觸核蛋白(a-synuclein)基因等第6頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五病因3．年齡老化黑質(zhì)DA能神經(jīng)元、酪氨酸羥化酶(TH)和多巴脫羧酶(DDC)活力、紋狀體DA遞質(zhì)隨年齡增長逐年減少。但老年人發(fā)病者僅是少數(shù)，因此，只是PD發(fā)病的促發(fā)因素。

第7頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五黑質(zhì)DA能神經(jīng)元死亡

遺傳因素環(huán)境因素臨床癥狀

生理老化氧化應激線粒體功能衰竭鈣超載免疫反應

細胞凋亡蛋白酶體功能障礙興奮性細胞毒性病因4.目前認為PD是多因素交互作用下發(fā)病第8頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五帕金森病的病理黑質(zhì)含黑色素的多巴胺神經(jīng)元大量喪失（50－70％）以及膠質(zhì)細胞增生，殘存的神經(jīng)細胞變性，色素減少。藍斑核、迷走神經(jīng)背核、下丘腦、交感神經(jīng)節(jié)也可見類似改變。路易氏（Lewy）小體：胞槳內(nèi)圓形嗜酸性致密包含體，周圍呈暈輪狀。含大量a-突觸核蛋白紋狀體多巴胺含量顯著減少（80－99％）。該生化異常與臨床癥狀的嚴重程度成正比第9頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五帕金森病病理第10頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五第11頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五第12頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五生化改變

瑞典的ArvidCarlsson因發(fā)現(xiàn)DA的信號轉(zhuǎn)導功能及其在控制運動中的作用，成為2000年諾貝爾醫(yī)學獎的三個得主之一他的研究使人們認識到大腦特定部位DA缺乏可導致帕金森病，并推動了該病治療藥物的研制

第13頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五紋狀體黑質(zhì)脊髓前角運動神經(jīng)元調(diào)節(jié)運動功能DAACh生化改變第14頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五第15頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五生化改變-基底節(jié)的神經(jīng)生化解剖簡圖DA神經(jīng)元對紋狀體GABA源性遞質(zhì)釋放起抑制作用ACh神經(jīng)元對紋狀體GABA源性遞質(zhì)釋放起興奮作用第16頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五生化改變-帕金森病基底節(jié)神經(jīng)生化病理學DA神經(jīng)元變性(黑圈及虛線)破壞紋狀體GABA神經(jīng)元的多巴胺抑制與ACh興奮的平衡凈效應是增加紋狀體GABA釋放第17頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五A.聯(lián)結(jié)基底神經(jīng)節(jié)與大腦皮層的神經(jīng)回路；B.直接通路和間接通路：黑質(zhì)多巴胺投射系統(tǒng)可作用于新紋狀體的D1受體而增強直接通路的活動，也可作用于其D2受體而抑制間接通路的活動，DA：多巴胺，GABA：g-氨基丁酸，GLU：谷氨酸，（+）：興奮性作用，（-）：抑制性作用，新紋狀體內(nèi)以g-氨基丁酸和乙酰膽堿為遞質(zhì)的中間神經(jīng)元未標出第18頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五當黑質(zhì)致密部的多巴胺能細胞死亡后：直接通道：紋狀體D1的興奮減少——釋放的GABA減少———降低對蒼白球內(nèi)核/黑質(zhì)網(wǎng)狀部的抑制——興奮加強。間接通道：紋狀體D2較少被抑制（釋放的GABA增加）——抑制蒼白球外核（釋放的GABA減少）——底丘腦核被興奮（釋放的谷氨酸增多）——蒼白球內(nèi)核和黑質(zhì)網(wǎng)狀部興奮加強。因此黑質(zhì)致密部多巴胺能細胞的死亡總體上會使蒼白球內(nèi)核和黑質(zhì)網(wǎng)狀部過度興奮，從而大大抑制了丘腦的活動，使后者減少了對運動皮層的興奮性輸入，從而造成人行動遲緩和肢體僵直。提高降低第19頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五中腦—邊緣系統(tǒng)、中腦—皮質(zhì)系統(tǒng)多巴胺水平的顯著降低，導致智能、情感障礙。第20頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五

第21頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五臨床表現(xiàn)--一般特點多在60歲后發(fā)病，偶有20多歲發(fā)病者主要臨床癥狀：震顫、強直、運動遲緩、姿勢障礙起病隱襲，緩慢進展，逐漸加劇第22頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五帕金森病的臨床表現(xiàn)主要表現(xiàn)：運動癥狀非運動癥狀第23頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五臨床表現(xiàn)一、運動癥狀靜止性震顫肌強直運動遲緩姿勢障礙

初發(fā)癥狀：震顫最多(60%~70%)，步行障礙(12%)、肌強直(10%)、運動遲緩(10%)第24頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五運動癥狀運動癥狀的一般特點癥狀常自一側(cè)上肢開始---波及同側(cè)下肢--對側(cè)上肢及下肢，呈“N”字型進展(65%~70%)25%~30%病例自一側(cè)下肢開始，兩側(cè)下肢同時開始者極少見下頜、唇、舌及頭部最后受累。第25頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五運動癥狀

（一）靜止性震顫(statictremor)

震顫為靜止性震顫。最多見的初發(fā)癥狀，見于90%的病例。常從一側(cè)上肢開始，以手為顯著，典型者拇指與食指呈規(guī)律性的“搓丸”狀動作，每秒4～6次，逐漸波及同側(cè)下肢、對側(cè)肢體、下頜和頸部。隨意運動時減輕或停止，睡眠時消失，情緒緊張時加重。

第26頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五運動癥狀

靜止性震顫(statictremor)少數(shù)患者尤其70歲以上發(fā)病者，可不出現(xiàn)震顫部分患者可合并姿勢性震顫第27頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五運動癥狀

（二）肌強直(rigidity)從一側(cè)開始，逐漸到對側(cè)和全身。肌強直表現(xiàn)屈肌與伸肌同時受累，被動運動關節(jié)阻力始終增高，似彎曲軟鉛管(鉛管樣強直)若伴震顫，檢查感覺在均勻阻力有斷續(xù)停頓，似轉(zhuǎn)動齒輪(齒輪樣強直)，是肌強直與靜止性震顫疊加所致第28頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五運動癥狀

肌強直(rigidity)

屈曲體姿：全身肌張力增高引起第29頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五屈曲體姿第30頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五運動癥狀

（三）運動遲緩(bradykinesia)

隨意運動減少，動作緩慢、笨拙。第31頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五運動癥狀

運動遲緩(bradykinesia)早期精細動作障礙，如書寫不靈，寫字過小，逐漸發(fā)展成全面性隨意運動減少。咀嚼困難、流涎、吞咽嗆咳、語速慢、語音低沉等。晚期起床、翻身困難；第32頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五運動癥狀

運動遲緩(bradykinesia)小寫癥(micrographia)第33頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五運動遲緩(bradykinesia)因面肌強直，缺乏表情，瞬目減少，好似“面具臉”。第34頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五運動癥狀

運動遲緩(bradykinesia)手指精細動作(扣紐、系鞋帶等)困難，僵住做序列性動作困難，不能同時做多個動作隨意動作減少，始動困難第35頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五運動癥狀

（四）姿勢障礙

早期：行走時患側(cè)上肢擺臂幅度小，下肢拖曳。進展：步伐變小變慢，啟動、轉(zhuǎn)彎困難凍結(jié)現(xiàn)象慌張步態(tài)第36頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五運動癥狀

姿勢障礙

早期下肢拖曳；之后小步態(tài)、啟動困難、行走時上肢擺動消失站--屈曲體姿行--步態(tài)異常轉(zhuǎn)彎--平衡障礙第37頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五運動癥狀

姿勢障礙

轉(zhuǎn)彎時軀干僵硬，用連續(xù)小步使軀干與頭部一起轉(zhuǎn)動晚期自坐位、臥位起立困難第38頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五非運動癥狀感覺障礙：早期嗅覺減退或睡眠障礙；中、晚期常有肢體麻木、疼痛，有時靜坐不能,不寧腿綜合征精神障礙：抑郁、焦慮；注意力下降；人格改變（依賴性增加、恐懼、猶豫不決、被動）；認知損害、癡呆；幻覺自主神經(jīng)功能異常：皮脂分泌亢進、口干、浮腫、便秘等，后期有性功能減退、尿頻、體位性低血壓。第39頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五Myerson征:反復叩擊眉弓上緣→持續(xù)眨眼反應(正常人不持續(xù))

其他體征

瞼陣攣:閉合的眼瞼輕顫動

瞼痙攣:眼瞼不自主閉合第40頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五輔助檢查血、CSF常規(guī)無異常，CT、MRI無特征所見高效液相色譜(HPLC)檢測CSF、尿多巴胺代謝產(chǎn)物高香草酸HVA降低DNA印跡技術(southernblot)、PCR、DNA序列分析在家族性PD可發(fā)現(xiàn)基因突變PET或SPECT可發(fā)現(xiàn)PD腦內(nèi)多巴胺轉(zhuǎn)運體（DAT）功能顯著降低第41頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五1.中老年發(fā)病，

2.單側(cè)起病，

3.緩慢進展性病程，

4.必備運動遲緩，偏側(cè)起病。加以下之一。靜止性震顫肌強直姿勢平衡障礙

5.結(jié)合對左旋多巴治療敏感，

6.排除其他原因?qū)е碌呐两鹕C合征。診斷第42頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五第43頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五臨床分級改良Hoehn-Yahr分級量表第44頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五必須排除非帕金森病(1)反復的腦卒中發(fā)作史伴帕金森癥狀的階梯狀進展；(2)反復腦損傷史；(3)明確的腦炎史和（或）非藥物所致的動眼危象；(4)在癥狀出現(xiàn)時應用抗精神病類藥物和（或）多巴胺耗竭藥；(5)一個以上的親屬發(fā)?。?6)CT掃描可見顱內(nèi)腫瘤或交通性腦積水；(7)接觸已知的神經(jīng)毒類藥物；(8)病情持續(xù)緩解或發(fā)展迅速；(9)用大劑量左旋多巴治療無效（除外吸收障礙）；(10)發(fā)病三年后仍是嚴格的單側(cè)受累；(11)出現(xiàn)其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征，如垂直性凝視麻痹、共濟失調(diào)，早期即有嚴重的自主神經(jīng)受累，早期即有嚴重的癡呆，病理征等。鑒別診斷第45頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五帕金森病與帕金森綜合征分類鑒別診斷第46頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五鑒別診斷帕金森病與帕金森綜合征分類第47頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五繼發(fā)性帕金森綜合征：其共同特點是有明確病因可尋，如感染、外傷、腦血管病、藥物、中毒等，相關病史是鑒別診斷的關鍵；而且帕金森綜合征的表現(xiàn)和原發(fā)PD不同：①老年人基底節(jié)區(qū)多發(fā)性腔隙性梗死可引起血管性帕金森綜合征，患者有高血壓、動脈硬化及卒中史，步態(tài)障礙明顯，震顫少見，常伴錐體束征、假性球麻痹等。②抗精神病藥物、利血平、止吐藥及鈣拮抗劑等可引起藥物性帕金森綜合征，患者有明確的服藥史，常雙側(cè)起病，一般及時停藥可逐漸恢復。

③腦炎后帕金森綜合征發(fā)病和進展較原發(fā)性PD快，常見動眼危象，目前已罕見。④拳擊手中偶見頭部外傷引起的帕金森綜合征，有明確的職業(yè)特征。鑒別診斷第48頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五其他神經(jīng)變性疾病導致的帕金森綜合征和帕金森疊加綜合征：其共性為除程度不一的帕金森癥狀外，還有其他癥狀體征；另外，所伴發(fā)的帕金森癥狀，常以強直、少動為主，靜止性震顫少見，對左旋多巴治療反應差。①進行性核上性麻痹軸性肌張力障礙突出，患者傾向于向后跌倒，可出現(xiàn)垂直性眼球運動障礙及錐體束征。②路易體癡呆在疾病早期就出現(xiàn)智力減退，且視幻覺明顯。③多系統(tǒng)萎縮癥狀常雙側(cè)對稱性發(fā)生，早期出現(xiàn)嚴重的植物神經(jīng)障礙（Shy-Drager綜合征）、共濟失調(diào)（橄欖腦橋小腦萎縮），可有錐體束征。④肝豆狀核變性發(fā)病年齡輕，常有角膜色素環(huán)、精神癥狀、肝功能異常。⑤皮質(zhì)基底節(jié)變性常有明顯的失用、皮質(zhì)復合感覺缺失和錐體束征。鑒別診斷第49頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五肝豆狀核變性家族史常有其他類型不自主運動肝臟損害角膜K-F環(huán)血清銅、銅藍蛋白、銅氧化酶活性降低，尿銅增加鑒別診斷第50頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五血管性帕金森綜合征老年人基底節(jié)區(qū)多發(fā)性腔隙性梗死可引起患者有高血壓、動脈硬化及卒中史步態(tài)障礙明顯，震顫少見常伴錐體束征、假性球麻痹等鑒別診斷提示帕金森病的臨床特征包括：癥狀/體征不對稱、靜止性震顫、對多巴胺替代治療敏感第51頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五1.發(fā)病年齡早,姿勢性或動作性震顫,常影響頭部引起點頭或搖晃,無肌強直&運動遲緩2.飲酒&服心得安震顫顯著減輕3.約1/3的患者有家族史特發(fā)性震顫鑒別診斷第52頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五Hoehn-Yahr分

期0期＝無癥狀1期＝單側(cè)受累1.5期

＝單側(cè)＋軀干受累2期＝雙側(cè)受累，無平衡障礙2.5期

＝輕微雙側(cè)受累，后拉試驗

可恢復

3期＝輕～中度雙側(cè)受累，某種姿勢不穩(wěn)，獨立生活4期

＝嚴重殘疾，仍可獨自行走

或站立5期＝無幫助時只能坐輪或臥床早期中期晚期第53頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五

抑郁癥1可伴表情貧乏\言語單調(diào)\自主運動減少,與PD相似,二者常在同一患者并存2無肌強直&震顫3抗抑郁藥試驗治療有效鑒別診斷第54頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五1.綜合治療：對運動癥狀和非運動癥狀采取綜合治療，包括藥物、手術、康復、心理治療及護理。藥物治療是首選，且是主要的治療手段，手術治療是藥物治療的補充。目前的治療手段只能改善癥狀，不能有效的阻止病情發(fā)展，更無法治愈。2.用藥原則：以達到有效改善癥狀，提高生活質(zhì)量為目標。堅持劑量滴定，盡量以最小劑量取得較滿意療效，同時考慮患者的年齡、職業(yè)狀況、經(jīng)濟條件等因素。盡量避免或減少藥物的副作用和并發(fā)癥。治療原則第55頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五癥狀性治療何時開始治療早期如不影響患者的生活和工作能力，暫緩癥狀性治療藥物。疾病修飾治療藥物除了可能的疾病修飾作用外，也具有改善癥狀的作用；癥狀性治療藥物除了能夠明顯改善疾病癥狀外，部分也兼有一定的疾病修飾作用。一旦早期診斷，即應盡早開始治療，爭取掌握疾病的修飾時機，對今后帕金森病的整個治療成敗起關鍵性作用。一般疾病初期多予單藥治療，但也可采用優(yōu)化的小劑量多種藥物（體現(xiàn)多靶點）的聯(lián)合應用，力求達到療效最佳、維持時間更長而運動并發(fā)癥發(fā)生率最低的目標。第56頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五癥狀性治療首選藥物原則1．早發(fā)型患者，在不伴有智能減退的情況下，可有如下選擇：①非麥角類DR激動劑；②MAO-B抑制劑；③金剛烷胺；④復方左旋多巴；⑤復方左旋多巴+兒茶酚-0-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑。首選藥物并非按照以上順序，需根據(jù)不同患者的具體情況而選擇不同方案第57頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五2．晚發(fā)型或有伴智能減退的患者，一般首選復方左旋多巴治療。隨著癥狀的加重，療效減退時可添加DR激動劑、MAO-B抑制劑或COMT抑制劑治療。盡量不應用抗膽堿能藥物，尤其針對老年男性患者，因其具有較多的副作用。第58頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五一、保護性治療目的：延緩疾病進展，改善癥狀一旦確診及早使用。單胺氧化酶B型抑制劑、多巴胺受體激動劑、輔酶Q10藥物治療第59頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五原理：恢復紋狀體DA與ACh遞質(zhì)系統(tǒng)平衡。增加多巴胺或減少乙酰膽堿帕金森癥狀藥物治療第60頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五左旋多巴代謝DADADADOPAC+H2O2.OHMAOpost-synapticreceptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneAADC酪氨酸羥化酶NQO1reuptakepre-synapticreceptor左旋酪氨酸左旋多巴VMT單胺氧化酶

SODReserpineCOMT-IAmphetamineCocaineGTPBH4多巴胺受體激動劑多巴脫羧酶

司來吉蘭脫羧酶抑制劑3，4-雙羥苯乙酸高香草酸司來吉蘭兒茶酚胺氧位甲基移位酶抑制劑

3-甲氧酪胺

第61頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五藥物治療策略多巴胺神經(jīng)元死亡

多巴胺遞質(zhì)的減少

多巴胺受體刺激的減少神經(jīng)保護等外源性補充內(nèi)源性增多外源性受體激動劑第62頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五阻滯乙酰膽堿受體和突觸對DA的再攝取。適用于震顫明顯、年齡較輕患者，對震顫和強直有一定效果，運動遲緩療效較差。（70歲以下無認知障礙的患者），對無震顫的患者一般不用。安坦(artane)：1~2mg，3次/d口服，老年人不宜超過4mg/d。緩慢停藥。副作用：口干、視物模糊、便秘和排尿困難，嚴重者幻覺、妄想青光眼及前列腺肥大患者禁用抗膽堿能藥物第63頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五可加強突觸前膜合成和釋放多巴胺，減輕癥狀如強直、震顫、少動。50-100mg，2次/d口服，最后一次應在下午4時前，避免失眠。緩慢停藥。副作用：失眠、意識模糊、幻覺、下肢出現(xiàn)網(wǎng)狀紅斑和踝部水腫。腎功能不全、癲癇、嚴重胃潰瘍、肝病患者慎用；老年患者慎用。金剛烷胺第64頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五機制：補充外源性多巴胺前體左旋多巴合并多巴脫羧酶抑制劑是目前最有效的控制癥狀藥物——“金標準”流行病學研究顯示，長期左旋多巴治療顯著延長PD患者的壽命期望值，自左旋多巴應用后，PD患者壽命期望值增加了一倍(從<10年到平均20年)。左旋多巴制劑第65頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五作用：對各期病人均有效，對運動遲緩和肌強直療效好，對震顫稍差。藥物：左旋多巴+芐絲肼=美多芭、HBS控釋劑左旋多巴+卡比多巴=帕金寧、息寧飯前或后1小時服用原則是先使用標準片，在出現(xiàn)運動波動副作用時再改用控釋片。水溶劑起效快，適用于晨僵、餐后“關閉”狀態(tài)、吞咽困難患者。標準片有效劑量為300～600mg/日（指左旋多巴量），使用控釋片時要達到同樣效果需增加30%的左旋多巴量。應從小劑量開始（1/4片，1天3次），盡量以最小的劑量達最佳療效，并長期維持。

左旋多巴制劑第66頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五副作用：周圍性1.胃腸道癥狀如惡心、嘔吐、納差；2.心血管系統(tǒng)位置性低血壓、心律失常中樞性副作用1.幻覺、焦慮、錯亂2.運動波動（劑末現(xiàn)象、開關現(xiàn)象）、異動癥等）、睡眠障礙和精神癥狀。一般用藥2～5年后出現(xiàn)運動波動。

左旋多巴制劑第67頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五藥效并發(fā)癥病程

5年劑未現(xiàn)象開關現(xiàn)象異動癥僵住現(xiàn)象左旋多巴遠期運動并發(fā)癥第68頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五左旋多巴遠期運動并發(fā)癥PD患者腦中殘存的多巴胺(DA)能神經(jīng)元越來越少，對DA的存貯能力不斷下降，使腦內(nèi)的DA濃度完全和外周左旋多巴的血漿濃度波動一致，導致對突觸后的DA受體的脈沖式刺激，從而導致PD患者出現(xiàn)療效減退、運動波動、劑末現(xiàn)象、異動癥等“長期左旋多巴衰竭綜合征”。

第69頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五運動癥狀波動的機制時間

疾病晚期療效不持續(xù)

時間

疾病早期，療效持續(xù)

時間

增加服藥次數(shù)，以獲得持續(xù)療效紋狀體多巴胺濃度紋狀體多巴胺濃度第70頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五

處理增加每日服藥次數(shù)增加每次服藥劑量用緩釋劑或加輔助藥①療效減退(wearing-off)或劑末惡化（endofdosedeterioration）1癥狀波動(motorfluctuation)

表現(xiàn)每次用藥有效時間↓運動功能下降隨血藥濃度降低而發(fā)生規(guī)律波動用藥后又改善左旋多巴遠期運動并發(fā)癥第71頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五②“開-關”(on-off)現(xiàn)象

表現(xiàn):

突發(fā)的運動不能(關)與運動改善(開)交替出現(xiàn)開期常伴異動癥關期可僵住(freezing)

與服藥時間\血藥濃度無關

機制不明，處理困難，可試用

DA受體激動劑控釋型息寧1)癥狀波動(motorfluctuation)

左旋多巴遠期運動并發(fā)癥第72頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五

表現(xiàn):

血藥濃度高峰期

(用藥1~2h)出現(xiàn)運動增多與用藥過量&DA受體超敏有關①劑峰運動障礙(peak-dosedyskinesia)

處理:

減少復方L-Dopa單次劑量晚期患者需合用DA

受體激動劑2異動癥(dyskinesia)左旋多巴遠期運動并發(fā)癥表現(xiàn)：頭面部、肢體類舞蹈癥、手足徐動等不自主運動或肌張力障礙第73頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五

表現(xiàn):

劑初&劑末期出現(xiàn)運動障礙

(onset&end-of-dosedyskinesia)

機制不清,治療困難②雙相運動障礙(biphasicdyskinesia)處理:

用彌散型美多芭增加服藥次數(shù)加用DA受體激動劑2異動癥(dyskinesia)左旋多巴遠期運動并發(fā)癥第74頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五

表現(xiàn):

足\小腿痛性痙攣多發(fā)于清晨服藥前清晨肌張力障礙

(early-morningdystonia)③肌張力障礙(dystonia)2)異動癥(dyskinesia)處理:

睡前用控釋片或長效

DA受體激動劑起床前服彌散型美多芭或標準劑根據(jù)劑峰\劑末運動障礙發(fā)生時間增減復方

L-Dopa用量左旋多巴遠期運動并發(fā)癥第75頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五胃腸道反應：左旋多巴及多巴胺受體激動劑等常引起胃腸道不適，可加用多潘立酮。植物神經(jīng)功能障礙：對伴有直立性低血壓者，應查明其原因，是否與左旋多巴等有關，可給予α-腎上腺素能激動劑米多君。便秘：停用抗膽堿能藥，加用緩瀉劑。非運動癥狀治療第76頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五睡眠障礙：失眠若與夜間的帕金森病運動癥狀相關，睡前加用復方左旋多巴控釋片或多巴胺受體激動劑或COMT-I。若伴有不安腿綜合征者，睡前加用多巴胺受體激動劑，或復方左旋多巴控釋片。如睡眠障礙是異動癥引起的，需將睡前服用的抗帕金森病藥物減量；如正在服用思來吉蘭或金剛烷胺，考慮減量或停用；如無原因，可選用短小的鎮(zhèn)靜安眠藥。非運動癥狀治療第77頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五精神癥狀若出現(xiàn)嚴重精神癥狀并認為與服藥有關，撤藥原則是：抗膽堿能藥、金剛烷胺、司來吉蘭、多巴胺受體激動劑，最后為COMT-I。若采取以上措施后癥狀仍存在，則將復方左旋多巴逐步減量。如上述調(diào)藥效果不理想或必須以加重帕金森癥狀為代價，可給予對癥藥物：抑郁：可給予SSRI。易激惹：可加用安定類。認知障礙和癡呆：可應用膽堿酯酶抑制劑?；糜X、譫妄：非典型抗精神病藥如奧氮平、奎硫平等。非運動癥狀治療第78頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五麥角類溴隱亭(bromocriptin)培高利特(pergolide)α-二氫麥角隱亭(Cripar)麥角乙脲(lisuride)卡麥角林(cabergoline)

非麥角類吡貝地爾緩釋劑(piribedil，泰舒達）普拉克索(pramipexole，森福羅）羅匹尼羅(ropinirole)阿樸嗎啡(APOKYN，Apomorphine)：針劑羅替戈汀(Rotigotine)：硅樹膠透皮貼劑多巴胺受體激動劑作用特點：直接激動多巴胺D1或D2受體，在紋狀體的半衰期＞左旋多巴，神經(jīng)元保護第79頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五多巴胺受體激動劑目前大多推崇非麥角類DR激動劑為首選藥物。

因為這類長半衰期制劑能夠避免對紋狀體突觸后膜產(chǎn)生“脈沖”樣刺激，從而減少運動并發(fā)癥的發(fā)生。激動劑均應從小劑量開始，漸增劑量至獲得滿意療效而不出現(xiàn)副作用為止。不良反應：與復方左旋多巴類似，但波動癥狀和運動障礙發(fā)生率低，直立性低血壓和精神癥狀發(fā)生率較高常用藥：溴隱亭、吡貝地爾緩釋片、普拉克索第80頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五麥角類溴隱亭：初始劑量0.625mg,每日1次，每隔5d增加0.625mg，有效劑量3.75-15.00mg/d,分3次口服α-二氫麥角隱亭：初始劑量2.5mg,每日2次，每隔5d增加2.5mg，有效劑量30-50mg/d,分3次口服非麥角類普拉克索(森福羅）：初始劑量0.125mg，每日3次，（個別易產(chǎn)生不良反應患者可改為1-2次）；每周增加0.125mg，每日3次；一般有效劑量0.50-0.75mg/d，分3次口服，最大劑量4.5mg/d。吡貝地爾緩釋劑(泰舒達）：初始劑量50mg，每日1次，(易產(chǎn)生副反應患者可改為25mg，每日2次)；第2周增至50mg，每日2次；有效劑量150mg/d，分3次口服，最大劑量250mg/d。

第81頁，共92頁，2022年，5月20日，14點34分，星期五作用延緩左旋多巴在外周的降解，使血漿左旋多巴濃度相對穩(wěn)定，用于治療以上藥物不能控制的帕金森病及劑末現(xiàn)象（癥狀波動）。隨左旋多巴服用，單獨使用無效。藥物：恩托卡朋（Entacapone，珂丹），每次服用左旋多巴/多巴脫羧酶抑制劑時給予珂丹200mg（1片），最大劑量1600mg/d?？蓮陌肫闷穑瑸榉乐苟喟桶穭┝窟^高導致的副反應，開始使用時多巴胺可適當減量（10%-30%）。副作用：常見的不良反應有腹