原發(fā)性肝癌治療現(xiàn)狀及展望課件

原發(fā)性肝癌治療現(xiàn)狀及展望原發(fā)性肝癌治療現(xiàn)狀及展望1AddYourTextconceptConceptConceptConcept中國為HCC高發(fā)地區(qū)全球新發(fā)病例626,162中國病例占55％，約344,000男性高發(fā)于女性(2.67:1)AddYourTextconceptConceptCon2中國是肝癌發(fā)病重災(zāi)區(qū)03.05.38.317.6117

Age-standardisedincidenceratesper100,000

男性發(fā)病率:34.7/100,000（292,966例）女性發(fā)病率:13.7/100,000（109,242例）男性死亡率:34.1/100,000（226,830例）女性死亡率:13.1/100,000（105,249例）中國是肝癌發(fā)病重災(zāi)區(qū)03.05.38.3173內(nèi)容原發(fā)性肝癌（簡稱肝癌，HCC）治療規(guī)范治療方法選擇及評價展望內(nèi)容原發(fā)性肝癌（簡稱肝癌，HCC）治療規(guī)范4內(nèi)容原發(fā)性肝癌（簡稱肝癌，HCC）治療規(guī)范治療方法選擇及評價展望內(nèi)容原發(fā)性肝癌（簡稱肝癌，HCC）治療規(guī)范5原發(fā)性肝癌治療現(xiàn)狀及展望課件6評估全身狀態(tài)，并發(fā)癥體質(zhì)評分KPS(Karnofsky)，ECOG(美國東部腫瘤協(xié)作組）肝功能Child-Pugh，吲哚氰綠(ICG)清除試驗分期TNM，巴塞羅那評估全身狀態(tài)，并發(fā)癥7分級描述0完全正常，能從事病前的所有工作，無任何限制1重體力勞動受限，但可以走動并可以從事輕體力勞動，例如：輕家務(wù)勞動和辦公室工作2能夠走動和自理，但無法從事任何工作，白天臥床時間不超過50%3僅具有部分自理能力，需要臥床，臥床時間白天超過50%4無任何自理能力，完全臥床不起5死亡ECOG評分分級描述0完全正常，能從事病前的所有工作，無任何限制1重體力8項目/評分123單位膽紅素<34(<2)34-50(2-3)>50(>3)μmol/L(mg/dL)白蛋白>35>3.528-352.8-3.5<28<2.8g/Lg/dL凝血酶原時間（INR）1-3(<1.7)4-6(1.7-2.2)>6(>2.2)秒(延長)(-)腹水無少中-肝性腦病無Ⅰ-ⅡⅢ-Ⅳ-肝功能CHILD-PUGH分級ChildA=5-6,ChildB=7-9,ChildC=10-15項目/評分123單位膽紅素<3434-50>50μmol/L9GIDEON研究第二次中期分析結(jié)果

大于1500例伴肝功能不全HCC患者的臨床研究結(jié)果治療開始時間（天）治療開始時間（天）Child-PughB期較Child-PughA期患者肝臟相關(guān)不良事件發(fā)生率高，但藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率相似該初步結(jié)果顯示Child-Pugh評分是總體生存的預(yù)測因子GIDEON研究第二次中期分析結(jié)果

大于1500例伴肝功能10臨床分期巴塞羅那臨床分期（BarcelonaClinicLiverCancer(BCLC)StagingSystem）分期PST腫瘤特征肝臟功能評分0期（極早期肝癌）0單個腫瘤《2cmChild-PughAA期（早期HCC)0單個腫瘤Child-PughA—BB期（中期HCC）0多個腫瘤Child-PughA—BC期（進展期HCC）1—2血管浸潤或肝外轉(zhuǎn)移Child-PughA—BD期（終末期HCC）3—4任何腫瘤Child-PughC臨床分期巴塞羅那臨床分期（BarcelonaClinic11HCC治療的發(fā)展史19世紀末1950s1960s肝切除術(shù)肝葉切除肝移植1970~80s介入治療術(shù)后輔助化療2000s分子靶向治療SHARPOriental1994年首項術(shù)后TACERCT發(fā)表1990s2001發(fā)表首項術(shù)后化療Meta分析免疫治療90年代初興起IFN等治療病毒肝炎性HCC1888年，Langenbuch有目的地成功施行了第一例肝切除術(shù)1954年，Couinaud提出較為完備的肝臟八段法功能解剖1963年Thomas

Starzl等人完成了首例人肝移植放療1965年，Ingold等首次報道了40例肝癌患者的放療效果小肝癌切除化療多項化療RCT未顯示生存獲益HCC治療的發(fā)展史19世紀末1950s1960s肝切除術(shù)肝葉12

根治手術(shù)姑息手術(shù)肝移植

消融治療（射頻、微波、無水乙醇）肝動脈介入治療（TACE等）精確放療（適形，或立體定向）分子靶向治療化療中醫(yī)藥支持對癥治療治療手段手術(shù)治療局部治療系統(tǒng)治療根治手術(shù)消融治療（射頻、微波、無水乙醇）分子靶向治療治療13HCC0期PST0，Child-PughA級A-C期PST0-2,Child-PughA-B級D期PST>2,Child-PughC級極早期（0）1HCC<2cm原位癌早期（A）1個HCC或3個結(jié)節(jié)<3cm，PST0中期（B）多結(jié)節(jié)，PST0晚期（C）門脈侵犯,N1,M1,PST1-2終末期（D）1個HCC3個結(jié)節(jié)≤3cm門脈壓力/膽紅素正常升高相關(guān)疾病無有手術(shù)切除肝移植消融術(shù)TACE索拉非尼根治療法姑息療法對癥治療BCLC分期系統(tǒng)及治療策略（2010）HCC0期PST0，Child-PughA級A-C期PS14HCCPS0~2PS3~4血管侵犯Child-PughC無有全身狀況肝功能肝外轉(zhuǎn)移Child-PughA/B無有腫瘤數(shù)目·TACE·手術(shù)切除·放療·分子靶向治療·系統(tǒng)化療1個2~3個≥4個腫瘤大小≤3cm＞3cm治療選擇·TACE·手術(shù)切除·+局部消融肝移植·手術(shù)切除·局部消融≤3cm·肝移植·手術(shù)切除·TACE+消融·肝移植<5cm≥5m·支持治療·肝移植

TACE放療分子靶向治療系統(tǒng)化療等支持治療中國肝癌診療規(guī)范多學(xué)科綜合治療模式建議HCCPS0~2PS3~4血管侵犯Child-Pugh15內(nèi)容原發(fā)性肝癌（簡稱肝癌，HCC）治療規(guī)范治療方法選擇及評價展望內(nèi)容原發(fā)性肝癌（簡稱肝癌，HCC）治療規(guī)范16手術(shù)治療適應(yīng)癥（1）患者的基本條件：一般情況良好，無明顯心、肺、腎等重要臟器器質(zhì)性病變；肝功能正常，或僅有輕度損害(Child-PughA級)，或肝功能分級屬B級，經(jīng)短期護肝治療后恢復(fù)到A級；肝儲備功能(如ICGR15)基本在正常范圍以內(nèi)；無不可切除的肝外轉(zhuǎn)移性腫瘤手術(shù)治療適應(yīng)癥17（2）根治性肝切除的局部病變，必須滿足下列條件：①單發(fā)肝癌，表面較光滑，周圍界限較清楚或有假包膜形成，受腫瘤破壞的肝組織<30%；或受腫瘤破壞的肝組織>30%②多發(fā)性腫瘤，結(jié)節(jié)<3個，且局限在肝臟的一段或一葉內(nèi)（2）根治性肝切除的局部病變，必須滿足下列條件：18（3）腹腔鏡肝切除術(shù)：孤立性癌灶，<5cm，位于2-6肝段（3）腹腔鏡肝切除術(shù)：孤立性癌灶，<5cm，位于2-6肝段19（4）姑息性肝切除的局部病變，必須符合下列條件：①3-5個多發(fā)性腫瘤，超越半肝范圍者，行多處局限性切除；②腫瘤局限于相鄰的2-3個肝段或半肝內(nèi)，無瘤肝組織明顯代償性增大，達到標(biāo)準肝體積的50%以上；③肝中央?yún)^(qū)(中葉或Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ段)肝癌，無瘤肝組織明顯代償性增大，達到標(biāo)準肝體積的50%以上；④肝門部有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，切除腫瘤的同時行淋巴結(jié)清掃或術(shù)后治療；⑤周圍臟器受侵犯者一并切除。（4）姑息性肝切除的局部病變，必須符合下列條件：20病灶數(shù)量/大小及肝功能是各國指南推薦手術(shù)治療時共同考慮的因素組織區(qū)域或國家治療推薦NCCN1美國肝切除術(shù)是可行的根除性治療方案（2A）Child-PughA且無門靜脈高壓單一病灶且無血管侵襲術(shù)后能保留≥20%的肝臟，或肝硬化（術(shù)后能保留至少30%~40%的肝臟，足夠的血管和膽道流量）AASLD2美國如患者為非肝硬化，或有肝硬化但肝儲備功能仍維持良好、膽紅素正常和肝靜脈壓力梯度<10mmHg，則單一病灶應(yīng)予以外科切除術(shù)（levelII）EASL3歐洲BSG4英國單一病灶（直徑≤5cm）或3個病灶以內(nèi)（直徑≤3cm）的非肝硬化（包括纖維板層變種）患者，肝切除術(shù)應(yīng)作為首選治療方法（levelIIa）APASL5亞太地區(qū)對于局限于肝臟、解剖可行、肝功能儲備滿意的單一或多病灶HCC，肝切除術(shù)是一線根治性治療（2b，B）JSH6日本單一病灶或3個病灶以內(nèi)（直徑≤3cm）且肝功能良好的患者推薦進行肝切除術(shù)治療（gradeB）中國衛(wèi)生部7中國對于非肝硬化或有肝硬化但肝儲備功能仍維持良好、單發(fā)病灶或3個病灶以內(nèi)（直徑≤3cm），外科手術(shù)切除是首選治療手段病灶數(shù)量/大小及肝功能是各國指南推薦組織區(qū)域或國家治療推薦N21TACE治療適應(yīng)癥（1）TACE的主要適應(yīng)證為不能手術(shù)切除的中晚期HCC，無肝腎功能嚴重障礙（2）肝腫瘤切除術(shù)前應(yīng)用，可使腫瘤縮小，有利于二期切除，同時能明確病灶數(shù)目（3）小肝癌，但不適合或者不愿意進行手術(shù)、局部射頻或微波消融治療者（4）控制局部疼痛、出血以及栓堵動靜脈痿（5）肝癌切除術(shù)后，預(yù)防復(fù)發(fā)

TACE治療適應(yīng)癥22失去手術(shù)機會的原發(fā)或繼發(fā)性肝癌的中晚期患者可以手術(shù)切除，但由于其他原因(如高齡、嚴重肝硬化等)不能或不愿接受手術(shù)的患者

國內(nèi)經(jīng)驗表明，介入治療對于包膜比較完整的巨塊型肝癌和大肝癌比較有效TACE適用人群失去手術(shù)機會的原發(fā)或繼發(fā)性肝癌的中晚期患者國內(nèi)經(jīng)驗表明，介入23*數(shù)據(jù)來源于2008—2009年的中國肝癌特征和治療分析調(diào)研TACE91.44%N=2058應(yīng)用比例（%）介入治療是目前我國HCC不能手術(shù)切除的中晚期患者最重要的治療手段

TACE是最主要的介入治療方式放射治療消融治療系統(tǒng)藥物手術(shù)治療介入治療1.6%10.79%10.69%50.38%61.9%*數(shù)據(jù)來源于2008—2009年的中國肝癌特征和治療分析調(diào)24射頻消融（RFA）適應(yīng)癥

RFA對3-5cm的腫瘤具有根治率高、所需治療次數(shù)少和遠期生存率高的顯著優(yōu)勢射頻消融（RFA）適應(yīng)癥25RFA治療中晚期HCC主要有三大難題（1）大的腫瘤不易整體滅活；（2）鄰近心膈面、胃腸、膽囊和肝門等外周區(qū)域的腫瘤安全范圍不足，易發(fā)生并發(fā)癥；（3）侵犯鄰近大血管或腫瘤富血供致熱量損失（即“熱沉效應(yīng)”），造成腫瘤易殘留復(fù)發(fā)RFA治療中晚期HCC主要有三大難題26RFA局限性對于＞5cm腫瘤，RFA治療難以獲得根治性療效；易遺漏小衛(wèi)星灶，而造成復(fù)發(fā)率高；RFA難以控制轉(zhuǎn)移射頻消融存在導(dǎo)致針道轉(zhuǎn)移、穿刺所致周圍臟器損傷及誘發(fā)肝癌破裂等問題，此外，也不適用于位于影像盲區(qū)的肝癌RFA局限性對于＞5cm腫瘤，RFA治療難以獲得根治性療效；27無水乙醇注射（PEI）適應(yīng)癥

適用于直徑≤3cm以內(nèi)的小肝癌及復(fù)發(fā)小肝癌的治療。對>3cm以上不適合手術(shù)的肝癌或復(fù)發(fā)灶，也可起到姑息治療的作用無水乙醇注射（PEI）適應(yīng)癥28化療治療:單藥療效不佳作者,雜志,年化療藥物患者人數(shù)緩解率(%)Meliaetal.Cancer1983依托泊苷2413Hochsteretal.Jclinoncol1985表柔比星1817Falksonetal.Cancer1987順鉑3517Pattetal.Cancer2004卡培他濱3711O’Reillyetal.Cancer2001伊立替康147Stuartetal.Cancer1999諾拉曲塞268Gishetal.Jclinoncol2007諾拉曲塞vs多柔比星4441.4vs4.0Leungetal.AmSocClinOncol2002T1380672110Poseyetal.Jclinoncol2005T138067vs多柔比星169/170—Falcon-Lizarasoetal.ProAmSocClinOncol2004伊羅夫文297單藥化療有效率低，腫瘤緩解率均未超過20%自上世紀50年代開始，化療已廣泛應(yīng)用于多數(shù)腫瘤的治療，但在肝癌治療中進行了嘗試，但總體結(jié)果不盡人意，生存率未有明顯改善化療治療:單藥療效不佳作者,雜志,年化療藥物患者人數(shù)緩解29HCC化療聯(lián)合尚缺乏循證證據(jù)支持聯(lián)合化療方案例數(shù)RR%DCR%TTPOS出處吉西他濱+阿霉素GEM1000-1250mg/m2,d1,8;ADM30-60mg/m2,d1.q3W3411.8%56%2.5m4.6mYangTS(AnnOncol,2002)奧沙利鉑+阿霉素OXA130mg/m2,d1;ADM60mg/m2,d1.q3W3215.6%-3m5.3mUhmJE(CancerChemotherPharmacol,2009)PIAFDDP20mg/m2,d1-4:ADM40mg/m2,d1;5-FU400mg/m2,d1-4α-IFN-5Mu//m2,d1-4,q3w26--50%--6.0mXiao-YuYinandetal.WorldJGastroenterol。2005;吉西他濱+奧沙利鉑GEMOX-1:GEM1000/m2,d1;OXA100mg/m2,d2.q2wGEMOX-2:GEM1500/m2,d1;OXA85mg/m2,d1.q2w.11/1019%67%5m10mTaiebJ(Cancer,2003)吉西他濱+順鉑GEM1000mg/m2,d1,8;DDP25mg/m2,d1,8.q3W3020%63%4.5m5,3mParikhPM(TropGastroenterol,2005)化療聯(lián)合方案提高HCC治療的臨床有效率但化療聯(lián)合方案的研究樣本量較小，毒副作用較大，且多為II期研究，目前尚缺乏有力的循證證據(jù)支持HCC化療聯(lián)合尚缺乏循證證據(jù)支持聯(lián)合化療方案例數(shù)RR%DCR30分子靶向藥物各類分子靶向藥物作用于HCC不同發(fā)病信號通路，從而達到抗腫瘤作用分子靶向藥物各類分子靶向藥物作用于HCC不同發(fā)病信號通路，從31HCC進入分子靶向治療時代1950s1960s1970198019902007肝葉切除首次用于HCC的治療19世紀晚期嘗試不規(guī)則肝切除治療HCCStarzi

進行了首例肝移植AFP應(yīng)用于臨床篩查，早期發(fā)現(xiàn)HCC成為可能TACE及PEI等減瘤方法開始應(yīng)用于臨床確立預(yù)防HCC術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的分子研究方向分子靶向治療藥物索拉非尼被FDA批準用于治療晚期HCC局部治療全身治療HCC進入分子靶向治療時代1950s1960s197019832

索拉非尼：雙重抑制、多靶點作用索拉非尼通過雙重、多靶點抑制發(fā)揮作用:通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)和血小板源性生長因子受體(PDGFR)阻斷腫瘤血管生成通過阻斷Raf/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路抑制腫瘤細胞增殖索拉非尼：雙重抑制、多靶點作用索拉非尼通過雙重、多靶點抑制33SHARP研究結(jié)果LlovetetalNEJM2008;359:378-390與安慰劑相比，索拉非尼顯著延長晚期HCC患者的OS和TTP，且耐受性良好。OS延長44%；TTP延長73%

*有統(tǒng)計學(xué)意義的O’Brien-Fleming檢驗水準界值為p=0.0077；CI=可信區(qū)間TTPOSSHARP研究結(jié)果LlovetetalNEJM20034國內(nèi)晚期肝細胞癌患者長期使用索拉非尼的療效分析本統(tǒng)計分析納入自2008年7月12日起，至2011年1月1日止，接受索拉非尼治療并符合PAP項目要求，且資料齊全的2973例中晚期肝癌病例具有明確病理分型為肝細胞癌患者1817例國內(nèi)晚期肝細胞癌患者長期使用索拉非尼的療效分析本統(tǒng)計分析納入35索拉非尼對國內(nèi)晚期HCC的病情控制效果分析經(jīng)4周或8周確認的CR77例，PR642例，SD2180例總體有效率（CR+PR）為24.18%臨床獲益率（CR+PR+SD）97.51%中位TTP為8.07月中位索拉非尼治療時間9.1月索拉非尼長期應(yīng)用的耐受性好中位TTP(月)95%CI下限95%CI上限Log-rank檢驗P值總?cè)巳?N=2973)8.07007.80008.3300TTP索拉非尼對國內(nèi)晚期HCC的病情控制效果分析經(jīng)4周或8周確認的36更多的HCC靶向治療藥物正在研究中更多的HCC靶向治療藥物正在研究中37內(nèi)容原發(fā)性肝癌（簡稱肝癌，HCC）治療規(guī)范治療方法選擇及評價展望內(nèi)容原發(fā)性肝癌（簡稱肝癌，HCC）治療規(guī)范38原發(fā)性肝癌治療展望1、探討發(fā)病機制2、癌前疾病治療預(yù)防3、早期診斷4、各種治療方法改進5、綜合治療的研究原發(fā)性肝癌治療展望1、探討發(fā)病機制391、HCC分子發(fā)病機制涉及多條信號通路WntpathwayEGFRpathwayRaf/MAPKpathwayAktpathwayJak/StatpathwayVEGFRpathwayHCC分子發(fā)病機制極其復(fù)雜，涉及多條信號通路：信號傳導(dǎo)途徑異常導(dǎo)致細胞異常增生及存活異常的生長因子激活(TGF-β,EGFR)細胞分裂信號途徑的持續(xù)活化(Raf/MEK/ERK,PI3K/AKT,Wnt)抗細胞凋亡信號途徑失調(diào)(p53,PTEN)新生血管異常增生(如VEGF途徑),促進腫瘤生長及進展1、HCC分子發(fā)病機制涉及多條信號通路Wntpathway40肝癌肝炎肝硬化15-20%在5年內(nèi)發(fā)展至肝硬化肝硬化患者的HCC年發(fā)病率約為3-6%90%的肝癌患者伴發(fā)肝炎、肝硬化2、中國的肝癌病人通常伴發(fā)肝炎和肝硬化對于中國的肝癌患者的治療選擇，單純針對腫瘤的局部治療方案是遠遠不夠，越來越多的專家建議：肝癌治療應(yīng)該更多關(guān)注肝臟基礎(chǔ)疾病的治療，以保證有肝可治肝癌肝炎肝硬化15-20%在5年內(nèi)發(fā)展至肝硬化肝硬化患者的H41血清高HBV-DNA水平是肝癌復(fù)發(fā)的獨立危險因素HVG（n=30）LVG（n=34）P值1年復(fù)發(fā)率26.7%9.4%—3年復(fù)發(fā)率71.1%42.2%0.016HVG：HBVDNA水平＞104copies/ml，未接受抗病毒治療LVG：HBVDNA水平≤104copies/ml，未接受抗病毒治療HVGLVGHCC累積復(fù)發(fā)率（%）隨訪時間（年）血清高HBV-DNA水平是肝癌復(fù)發(fā)的獨立危險因素HVGLVG42抗病毒治療可以減少HBV/HCV相關(guān)肝癌患者的復(fù)發(fā)率和死亡率降低病毒載量，開展有效的抗病毒治療是改善肝癌患者預(yù)后的一個重要手段和方法抗病毒治療可以減少HBV/HCV相關(guān)肝癌患者的復(fù)發(fā)率和死亡率433、早期診斷NCCN指南中HCC篩查建議3、早期診斷NCCN指南中HCC篩查建議44新的診斷技術(shù)的建立1、影像技術(shù)

實時超聲造影可以檢出多血管相肝癌結(jié)節(jié)動脈期的敏感性達88%，明顯優(yōu)于CT多層螺旋CT增強掃描中,特別是在癌灶的動脈期,其檢出敏感性為92%,綜合多時相薄層掃描敏感性為96.3%3.0TMR攏相位梯度回波肝臟加速容積采集序列是一種新型的掃描序列,實現(xiàn)了肝臟真正的多期動態(tài)掃描,其敏感性、特異性及準確性均高于多層螺旋CT，分別為98%、90%、95.6%，特別在小于1cm的小結(jié)節(jié)灶中，檢出率可達90%以上新的診斷技術(shù)的建立1、影像技術(shù)452、病理學(xué)

在區(qū)分不同分化級別的PLC時，單靠病理組織形態(tài)學(xué)是不夠的，需要免疫組織化學(xué)技術(shù)來提高其確診率，例如磷脂?；嫉鞍拙厶?3、熱休克蛋白70、谷氨酰胺合成酶等，聯(lián)合診斷小肝癌的敏感性及特異性為72%、96%，可進一步提高PLC尤其是早期肝癌的病理診斷水平2、病理學(xué)463、血清學(xué)診斷microRNA異常凝血酶原(DCP)高爾基體蛋白73（CP73）甲胎蛋白異質(zhì)體3（AFP-L3）。。。3、血清學(xué)診斷474、各治療方法的進展外科治療進展隨著肝臟手術(shù)技術(shù)的不斷提高以及對圍手術(shù)期處理的改進，肝切除和肝移植的獲益都取得顯著提高姑息手術(shù)聯(lián)合分子靶向治療、化療等的綜合治療模式為晚期HCC患者帶來生存獲益正在進行的國際多中心臨床研究將進一步驗證聯(lián)合治療的價值4、各治療方法的進展外科治療進展48AuthorYearNumberofpatientsInclusioncriteriaifany3-yearsurvival(%)5-yearsurvival(%)Cesconetal.2010283Milan75Pelletieretal.20092898Milan65cDuffyetal.2007467MilanUSCF7964bOnacaetal.20071206Milan62Yaoetal.200170USCF75aFiguerasetal.2001307Milan63Jonasetal.2001120Milan71Mazzaferroetal.199648Milancriteria74(4-year)Ringeetal.199161None15.2Bismuthetal.199360None47Iwatsukietal.1991105None47近10年來肝移植生存率穩(wěn)步提高AuthorYearNumberofInclusion3-49AuthorYearNumberofpatientsInclusioncriteriaifany3-yearsurvival(%)5-yearsurvival(%)Hungetal.2011229Milan79.3Huangetal.2010115Milan9276Canteretal201094ExceedingMilan66Yamakadoetal200862Milan9381Ishiietal.2008162Milan8970Shietal.2007169SolitaryHCCc7961Poonetal.2001136a241bNone47623649IwatsukiandStarzl198855None25代償良好的早期HCC首選肝切除**HCC肝切除的生存率10年來顯著提高AuthorYearNumberofInclusion3-50肝癌的腹腔鏡肝切除數(shù)量激增1992年第一例腹腔鏡肝切除術(shù)報道1992年至2008年，全世界行腹腔鏡肝切除2,804例，手術(shù)數(shù)量逐年增加，尤其是2006-2008年肝癌切除占腹腔鏡肝切除術(shù)的一半以上肝癌的腹腔鏡肝切除數(shù)量激增1992年第一例腹腔鏡肝切除術(shù)報道51姑息性手術(shù)在晚期肝癌治療中仍具有價值對于部分肝功能良好的Ⅳa期患者，行肝臟病灶切除后加上積極的綜合治療可以改善預(yù)后，其中作為姑息性的減瘤手術(shù)對患者仍有裨益姑息性手術(shù)療效目前仍然存在爭議，需要進一步開展隨機對照研究以提供更多的證據(jù)姑息性手術(shù)在晚期肝癌治療中仍具有價值對于部分肝功能良好的Ⅳa52姑息性手術(shù)后存在隱憂肝腫瘤破裂，鄰近器官侵潤病理切緣陽性病灶病理證實淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移術(shù)后DSA造影有殘存陽性病灶合并脈管癌栓和/或合并膽道癌栓腫瘤數(shù)目≥3個術(shù)后2個月AFP未降至正常范圍這部分患者術(shù)后仍殘存癌灶，需要進一步給予有效的抗癌治療姑息性手術(shù)后存在隱憂肝腫瘤破裂，鄰近器官侵潤這部分患者術(shù)后仍53改進栓塞材料和技術(shù)與其他治療手段聯(lián)合應(yīng)用，TACE與分子靶向治療藥物（如索拉非尼）的聯(lián)合應(yīng)用是近年來的研究熱點TACE是HCC非手術(shù)治療應(yīng)用最廣泛的方法TACE治療有局限性，如局部病灶難以徹底處理，不能處理全身情況等如何提高TACE治療肝癌的療效？介入治療進展改進栓塞材料和技術(shù)TACE是HCC非手術(shù)治療應(yīng)用最廣泛的方法54TACE栓塞材料及相關(guān)器材的發(fā)展90Y微球PVAcoilGelfoamlipiodol鐵磁微球32P-玻璃微球無水乙醇白芨土貝母皂甙微囊ContourSe微球海藻酸鈉微球絲線……碘油磁液DCBTACE栓塞材料及相關(guān)器材的發(fā)展90Y微球PVAcoilGe55以微球為主的化療栓塞－DCBeads-藥物洗脫微球安全性：所有患者與傳統(tǒng)TACE相比，藥物洗脫微球組ALT平均最大增加值降低了50%（P<0.001）與傳統(tǒng)TACE相比，藥物洗脫微球組緩解率明顯增加（客觀有效率P=0.038

，疾病控制率P=0.026）完全緩解客觀反應(yīng)病情穩(wěn)定ChildPughBECOG1Bilobar疾病復(fù)發(fā)藥物洗脫微球組傳統(tǒng)化療栓塞術(shù)化療栓塞過程21301.02.03.04.05.0治療過程中的最大值谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高條件下化療栓塞術(shù)療效：較晚期的HCC患者%患者以微球為主的化療栓塞－DCBeads-藥物洗脫微球安全性：56靶向藥物臨床研究例數(shù)RROS(m)SorafenibIII期-陽性3002.3%10.7vs7.9(對照組)Llovetetal.NEnglJMed2008Chengetal.LancetOncol2009;10:25–34271-6.5vs4.2)對照組SunitinibIII期-失敗該試驗因嚴重不良事件，于2010年4月22日終止，已在2011年ASCO上宣布失敗/ct2/show/NCT00699374ErlotinibII期389%13Philipetal.JClinOncol2005400%6.3Thomasetal.Cancer2007GefitinibII期313%6.5O'Dwyeretal.JClinOncol2006BrivanibII期一線550%10Finnetal.AmAssocfortheStudyofLiverDiseaseAnnualmeeting2009二線460%9.5III期–失敗BRISKFL一線研究：2012年7月宣布結(jié)果為陰性：跟索拉非尼相比不能顯著延長OSBRISKPS二線研究：2011年底宣布結(jié)果為陰性：跟安慰劑相比不能顯著延長OSLapatinibII期260%12.6Bekaii-Saabetal.ClinCancerRes2009BevacizumabII期3013%12.4Siegeletal.JClinOncol2008Bevacizumab+ErlotinibII期4025%15.65Thomasetal.JClinOncol2009CetuximabII期303%6.5Zhuetal.Cancer2007LinifanibIII期–進行中/ct2/show/NCT01009593—Afinitor(everolimus)Iii期-進行中/ct2/show/NCT01035229—內(nèi)科治療進展靶向藥物臨床研究例數(shù)RROS(m)SorafenibIII期57START研究是一項亞太II期、開放、單臂研究共有6個國家參與（中國，韓國，臺灣，新加坡，馬來西亞，泰國）中國共有12家中心參與，共入組70例患者肝癌患者BCLCBECOGPS0,1Child-Pugh評分≤7最大腫瘤≤

10cm未經(jīng)TACE治療TACE*阿霉素30-60mg+索拉非尼400mgBID主要終點安全性(NCICTCAEv3.0)次要終點RRTTPPFSOS

試驗設(shè)計每6～8周重復(fù)一次*選擇性對腫瘤供應(yīng)的血管給予碘油乳劑(5-20ml)及阿霉素(30-60mg)

化療，并利用明膠海綿進行栓塞START研究START研究是一項亞太II期、開放、單臂研究肝癌患者TAC58終期結(jié)果來自于2012年7月越南研究者會

START研究終期結(jié)果中位PFS12.8月中位TTP13.8月終期結(jié)果來自于2012年7月越南研究者會 START研究終期59003691221PFSprogression-freesurvivalmPFS7.1個月

（95%CI:1.6~19.9）時間（月）100806040200OS%mOS10.2

個月

（95%CI:2.1~20.5）151803691221151880604020%納入51例晚期HCC患者（84%為HBSAg陽性），單臂研究100SECOX:奧沙利鉑IV(85mg/m2)，第1天：卡培他濱(850mg/mBID)，第1-7天：索拉非尼(400mgBID),第1-14天（連續(xù)給藥）.2周為一個療程，SECOX方案可顯著延長晚期HCC患者的生存時間SECOX方案可顯著延長HCC患者中位PFS和中位OS003691221PFSprogression-frees60這是一項大型、開放、隨機對照、多中心的Ⅲ期臨床試驗包括中國大陸、臺灣，韓國和泰國等38家中心參與ArmA(FOLFOX4):-OXA85mg/m2iv.h0–h2Day1-LV亞葉酸鈣200mg/m2iv.h0–h2Day1,2-5FU400mg/m2iv.bolusDay1,2then600mg/m2over22hoursin

Day1&2,every2weeksArmB(Doxorubicin):阿霉素-Doxorubicin50mg/m2iv.on

Day1,every3weeks

隨機分組(N=371)N=184N=187分層因素

不同國家和地區(qū)

疾病狀態(tài)-BCLC分期化療新進展——EACH研究試驗設(shè)計：這是一項大型、開放、隨機對照、多中心的Ⅲ期臨床試驗ArmA61FOLFOX4(N=184)DOX(N=187)P-value*mPFS(months)(95%CI)2.97

(2.53,3.67)1.80

(1.67,2.43)0.0003FOLFOX4(N=184)DOX(N=187)P-value*mOS(months)(95%CI)6.47

(5.33,7.03)4.90

(4.20,6.03)0.0425FOLFOX4:mPFS2.97個月DOX:mPFS1.80個月FOLFOX4:mOS6.47個月DOX:mOS4.90個月EACH研究ITT分析結(jié)果（305事件）結(jié)論：FOLFOX4方案可明顯提高晚期HCC患者的RR、DCR、mPFS、mOS，亞組分析顯示中國晚期HCC患者獲益更明顯FOLFOX4DOXP-value*mPFS(months62腫瘤是一種全身性疾病，單一或者聯(lián)合的局部治療方式，并不能解決全部問題WILLYMEYER提出：腫瘤是一種全身性疾病。HornbergJJ再次確認癌癥是一種全身性疾病，并由此提出作用于信號網(wǎng)絡(luò)的藥物，如激酶抑制劑在治療癌癥中的作用。MoriM等提出腫瘤是一種全身性疾病，早期即已存在循環(huán)腫瘤細胞(CTC)。湯釗猷：癌癥是一個全身性疾病，應(yīng)重視對癌癥患者的全身干預(yù)。1996年2009年1931年2006年5、綜合治療:局部與系統(tǒng)治療方式的聯(lián)合腫瘤是一種全身性疾病，單一或者聯(lián)合的局部治療方式，并不能解決63綜合治療手術(shù)/移植消融術(shù)/介入

局部治療消除/減少瘤負荷索拉非尼

全身治療抑制腫瘤/減少復(fù)發(fā)保肝/抗病毒治療伴發(fā)疾病治療改善肝癌預(yù)后/減少復(fù)發(fā)綜合治療讓肝癌患者獲得最大生存獲益內(nèi)科醫(yī)生發(fā)揮巨大作用綜合治療手術(shù)/移植局部治療索拉非尼全身治療保肝/抗病毒治療64STORM研究索拉非尼作為根治性切除術(shù)或局部消融(RFA/EPI)后輔助治療的III期隨機、雙盲、安慰劑對照研究預(yù)計2013年底出結(jié)果根治術(shù)或RFA/EPI后CR的HCC索拉非尼400mgBID安慰劑400mgBID最長治療4年，或疾病復(fù)發(fā)，或滿足其他停止治療標(biāo)準STORM研究索拉非尼作為根治性切除術(shù)或局部消融(RFA65TACE+PEI

TACE+PEI66TACE+RFARFA1年79.4%66.7%3年60.6%44.2%4年54.8%38.9%TACE+RFA組的無復(fù)發(fā)生存率明顯優(yōu)于單獨RFA組TACE+RFATACE+RFARFA1年79.4%66.7%3年60.6%67TACE+HIFU

TACE+HIFU的meta分析顯示： A組（TACE+HIFU）在改善腫瘤標(biāo)準和半年、1年、2年、3年的患者幸存率上優(yōu)于B組（TACE）TACE+HIFUTACE+HIFU的meta分析顯示681008060402000510152025中位PFS：3.7個月

（95%CI:1.9~5.5）時間（月）1008060402000510152025中位OS：7.4個月

（95%CI:3.2~11.6）索拉非尼聯(lián)合小劑量5-FU索拉非尼聯(lián)合小劑量5-FU治療晚期肝癌II期臨床研究結(jié)果表明：該方案治療晚期肝癌安全、有效，可延長患者中位PFS和中位OS延長患者中位PFS和中位OS一項納入53例晚期HCC患者（72%為乙肝表面抗原陽性）的單臂研究。1008060402000510152025中位PFS：3.69其他進展除了靶向治療和化療，HCC的免疫治療、基因治療也取得了一些進展如重組人p53腺病毒注射液（gendicine）聯(lián)合動脈栓塞術(shù)治療肺轉(zhuǎn)移HCC的研究結(jié)果顯示安全、有效；但樣本量較小，此治療方法的可行性還有待于進一步大規(guī)模臨床研究的證實近幾年有很多關(guān)于肝癌免疫生物學(xué)的進展，比如慢性炎癥癌變過程中的免疫學(xué)改變，以及腫瘤的特異性免疫反應(yīng)等，以此為基礎(chǔ)的免疫治療在肝癌治療研究中可能會開辟新的途徑其他進展除了靶向治療和化療，HCC的免疫治療、基因治療也取得70總結(jié)1、術(shù)前評估肝功能、臨床分期及體質(zhì)評分對選擇治療方法非常重要2、早期肝癌仍以手術(shù)治療為主3、介入治療是中晚期肝癌患者最重要的治療方法4、全身治療及綜合治療在未來肝癌治療中舉足輕重5、肝癌預(yù)后改善依賴于機制診斷方法治療方法的進步總結(jié)1、術(shù)前評估肝功能、臨床分期及體質(zhì)評分對選擇治療方法非常71ThankYou!ThankYou!72原發(fā)性肝癌治療現(xiàn)狀及展望原發(fā)性肝癌治療現(xiàn)狀及展望73AddYourTextconceptConceptConceptConcept中國為HCC高發(fā)地區(qū)全球新發(fā)病例626,162中國病例占55％，約344,000男性高發(fā)于女性(2.67:1)AddYourTextconceptConceptCon74中國是肝癌發(fā)病重災(zāi)區(qū)03.05.38.317.6117

Age-standardisedincidenceratesper100,000

男性發(fā)病率:34.7/100,000（292,966例）女性發(fā)病率:13.7/100,000（109,242例）男性死亡率:34.1/100,000（226,830例）女性死亡率:13.1/100,000（105,249例）中國是肝癌發(fā)病重災(zāi)區(qū)03.05.38.31775內(nèi)容原發(fā)性肝癌（簡稱肝癌，HCC）治療規(guī)范治療方法選擇及評價展望內(nèi)容原發(fā)性肝癌（簡稱肝癌，HCC）治療規(guī)范76內(nèi)容原發(fā)性肝癌（簡稱肝癌，HCC）治療規(guī)范治療方法選擇及評價展望內(nèi)容原發(fā)性肝癌（簡稱肝癌，HCC）治療規(guī)范77原發(fā)性肝癌治療現(xiàn)狀及展望課件78評估全身狀態(tài)，并發(fā)癥體質(zhì)評分KPS(Karnofsky)，ECOG(美國東部腫瘤協(xié)作組）肝功能Child-Pugh，吲哚氰綠(ICG)清除試驗分期TNM，巴塞羅那評估全身狀態(tài)，并發(fā)癥79分級描述0完全正常，能從事病前的所有工作，無任何限制1重體力勞動受限，但可以走動并可以從事輕體力勞動，例如：輕家務(wù)勞動和辦公室工作2能夠走動和自理，但無法從事任何工作，白天臥床時間不超過50%3僅具有部分自理能力，需要臥床，臥床時間白天超過50%4無任何自理能力，完全臥床不起5死亡ECOG評分分級描述0完全正常，能從事病前的所有工作，無任何限制1重體力80項目/評分123單位膽紅素<34(<2)34-50(2-3)>50(>3)μmol/L(mg/dL)白蛋白>35>3.528-352.8-3.5<28<2.8g/Lg/dL凝血酶原時間（INR）1-3(<1.7)4-6(1.7-2.2)>6(>2.2)秒(延長)(-)腹水無少中-肝性腦病無Ⅰ-ⅡⅢ-Ⅳ-肝功能CHILD-PUGH分級ChildA=5-6,ChildB=7-9,ChildC=10-15項目/評分123單位膽紅素<3434-50>50μmol/L81GIDEON研究第二次中期分析結(jié)果

大于1500例伴肝功能不全HCC患者的臨床研究結(jié)果治療開始時間（天）治療開始時間（天）Child-PughB期較Child-PughA期患者肝臟相關(guān)不良事件發(fā)生率高，但藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率相似該初步結(jié)果顯示Child-Pugh評分是總體生存的預(yù)測因子GIDEON研究第二次中期分析結(jié)果

大于1500例伴肝功能82臨床分期巴塞羅那臨床分期（BarcelonaClinicLiverCancer(BCLC)StagingSystem）分期PST腫瘤特征肝臟功能評分0期（極早期肝癌）0單個腫瘤《2cmChild-PughAA期（早期HCC)0單個腫瘤Child-PughA—BB期（中期HCC）0多個腫瘤Child-PughA—BC期（進展期HCC）1—2血管浸潤或肝外轉(zhuǎn)移Child-PughA—BD期（終末期HCC）3—4任何腫瘤Child-PughC臨床分期巴塞羅那臨床分期（BarcelonaClinic83HCC治療的發(fā)展史19世紀末1950s1960s肝切除術(shù)肝葉切除肝移植1970~80s介入治療術(shù)后輔助化療2000s分子靶向治療SHARPOriental1994年首項術(shù)后TACERCT發(fā)表1990s2001發(fā)表首項術(shù)后化療Meta分析免疫治療90年代初興起IFN等治療病毒肝炎性HCC1888年，Langenbuch有目的地成功施行了第一例肝切除術(shù)1954年，Couinaud提出較為完備的肝臟八段法功能解剖1963年Thomas

Starzl等人完成了首例人肝移植放療1965年，Ingold等首次報道了40例肝癌患者的放療效果小肝癌切除化療多項化療RCT未顯示生存獲益HCC治療的發(fā)展史19世紀末1950s1960s肝切除術(shù)肝葉84

根治手術(shù)姑息手術(shù)肝移植

消融治療（射頻、微波、無水乙醇）肝動脈介入治療（TACE等）精確放療（適形，或立體定向）分子靶向治療化療中醫(yī)藥支持對癥治療治療手段手術(shù)治療局部治療系統(tǒng)治療根治手術(shù)消融治療（射頻、微波、無水乙醇）分子靶向治療治療85HCC0期PST0，Child-PughA級A-C期PST0-2,Child-PughA-B級D期PST>2,Child-PughC級極早期（0）1HCC<2cm原位癌早期（A）1個HCC或3個結(jié)節(jié)<3cm，PST0中期（B）多結(jié)節(jié)，PST0晚期（C）門脈侵犯,N1,M1,PST1-2終末期（D）1個HCC3個結(jié)節(jié)≤3cm門脈壓力/膽紅素正常升高相關(guān)疾病無有手術(shù)切除肝移植消融術(shù)TACE索拉非尼根治療法姑息療法對癥治療BCLC分期系統(tǒng)及治療策略（2010）HCC0期PST0，Child-PughA級A-C期PS86HCCPS0~2PS3~4血管侵犯Child-PughC無有全身狀況肝功能肝外轉(zhuǎn)移Child-PughA/B無有腫瘤數(shù)目·TACE·手術(shù)切除·放療·分子靶向治療·系統(tǒng)化療1個2~3個≥4個腫瘤大小≤3cm＞3cm治療選擇·TACE·手術(shù)切除·+局部消融肝移植·手術(shù)切除·局部消融≤3cm·肝移植·手術(shù)切除·TACE+消融·肝移植<5cm≥5m·支持治療·肝移植

TACE放療分子靶向治療系統(tǒng)化療等支持治療中國肝癌診療規(guī)范多學(xué)科綜合治療模式建議HCCPS0~2PS3~4血管侵犯Child-Pugh87內(nèi)容原發(fā)性肝癌（簡稱肝癌，HCC）治療規(guī)范治療方法選擇及評價展望內(nèi)容原發(fā)性肝癌（簡稱肝癌，HCC）治療規(guī)范88手術(shù)治療適應(yīng)癥（1）患者的基本條件：一般情況良好，無明顯心、肺、腎等重要臟器器質(zhì)性病變；肝功能正常，或僅有輕度損害(Child-PughA級)，或肝功能分級屬B級，經(jīng)短期護肝治療后恢復(fù)到A級；肝儲備功能(如ICGR15)基本在正常范圍以內(nèi)；無不可切除的肝外轉(zhuǎn)移性腫瘤手術(shù)治療適應(yīng)癥89（2）根治性肝切除的局部病變，必須滿足下列條件：①單發(fā)肝癌，表面較光滑，周圍界限較清楚或有假包膜形成，受腫瘤破壞的肝組織<30%；或受腫瘤破壞的肝組織>30%②多發(fā)性腫瘤，結(jié)節(jié)<3個，且局限在肝臟的一段或一葉內(nèi)（2）根治性肝切除的局部病變，必須滿足下列條件：90（3）腹腔鏡肝切除術(shù)：孤立性癌灶，<5cm，位于2-6肝段（3）腹腔鏡肝切除術(shù)：孤立性癌灶，<5cm，位于2-6肝段91（4）姑息性肝切除的局部病變，必須符合下列條件：①3-5個多發(fā)性腫瘤，超越半肝范圍者，行多處局限性切除；②腫瘤局限于相鄰的2-3個肝段或半肝內(nèi)，無瘤肝組織明顯代償性增大，達到標(biāo)準肝體積的50%以上；③肝中央?yún)^(qū)(中葉或Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ段)肝癌，無瘤肝組織明顯代償性增大，達到標(biāo)準肝體積的50%以上；④肝門部有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，切除腫瘤的同時行淋巴結(jié)清掃或術(shù)后治療；⑤周圍臟器受侵犯者一并切除。（4）姑息性肝切除的局部病變，必須符合下列條件：92病灶數(shù)量/大小及肝功能是各國指南推薦手術(shù)治療時共同考慮的因素組織區(qū)域或國家治療推薦NCCN1美國肝切除術(shù)是可行的根除性治療方案（2A）Child-PughA且無門靜脈高壓單一病灶且無血管侵襲術(shù)后能保留≥20%的肝臟，或肝硬化（術(shù)后能保留至少30%~40%的肝臟，足夠的血管和膽道流量）AASLD2美國如患者為非肝硬化，或有肝硬化但肝儲備功能仍維持良好、膽紅素正常和肝靜脈壓力梯度<10mmHg，則單一病灶應(yīng)予以外科切除術(shù)（levelII）EASL3歐洲BSG4英國單一病灶（直徑≤5cm）或3個病灶以內(nèi)（直徑≤3cm）的非肝硬化（包括纖維板層變種）患者，肝切除術(shù)應(yīng)作為首選治療方法（levelIIa）APASL5亞太地區(qū)對于局限于肝臟、解剖可行、肝功能儲備滿意的單一或多病灶HCC，肝切除術(shù)是一線根治性治療（2b，B）JSH6日本單一病灶或3個病灶以內(nèi)（直徑≤3cm）且肝功能良好的患者推薦進行肝切除術(shù)治療（gradeB）中國衛(wèi)生部7中國對于非肝硬化或有肝硬化但肝儲備功能仍維持良好、單發(fā)病灶或3個病灶以內(nèi)（直徑≤3cm），外科手術(shù)切除是首選治療手段病灶數(shù)量/大小及肝功能是各國指南推薦組織區(qū)域或國家治療推薦N93TACE治療適應(yīng)癥（1）TACE的主要適應(yīng)證為不能手術(shù)切除的中晚期HCC，無肝腎功能嚴重障礙（2）肝腫瘤切除術(shù)前應(yīng)用，可使腫瘤縮小，有利于二期切除，同時能明確病灶數(shù)目（3）小肝癌，但不適合或者不愿意進行手術(shù)、局部射頻或微波消融治療者（4）控制局部疼痛、出血以及栓堵動靜脈痿（5）肝癌切除術(shù)后，預(yù)防復(fù)發(fā)

TACE治療適應(yīng)癥94失去手術(shù)機會的原發(fā)或繼發(fā)性肝癌的中晚期患者可以手術(shù)切除，但由于其他原因(如高齡、嚴重肝硬化等)不能或不愿接受手術(shù)的患者

國內(nèi)經(jīng)驗表明，介入治療對于包膜比較完整的巨塊型肝癌和大肝癌比較有效TACE適用人群失去手術(shù)機會的原發(fā)或繼發(fā)性肝癌的中晚期患者國內(nèi)經(jīng)驗表明，介入95*數(shù)據(jù)來源于2008—2009年的中國肝癌特征和治療分析調(diào)研TACE91.44%N=2058應(yīng)用比例（%）介入治療是目前我國HCC不能手術(shù)切除的中晚期患者最重要的治療手段

TACE是最主要的介入治療方式放射治療消融治療系統(tǒng)藥物手術(shù)治療介入治療1.6%10.79%10.69%50.38%61.9%*數(shù)據(jù)來源于2008—2009年的中國肝癌特征和治療分析調(diào)96射頻消融（RFA）適應(yīng)癥

RFA對3-5cm的腫瘤具有根治率高、所需治療次數(shù)少和遠期生存率高的顯著優(yōu)勢射頻消融（RFA）適應(yīng)癥97RFA治療中晚期HCC主要有三大難題（1）大的腫瘤不易整體滅活；（2）鄰近心膈面、胃腸、膽囊和肝門等外周區(qū)域的腫瘤安全范圍不足，易發(fā)生并發(fā)癥；（3）侵犯鄰近大血管或腫瘤富血供致熱量損失（即“熱沉效應(yīng)”），造成腫瘤易殘留復(fù)發(fā)RFA治療中晚期HCC主要有三大難題98RFA局限性對于＞5cm腫瘤，RFA治療難以獲得根治性療效；易遺漏小衛(wèi)星灶，而造成復(fù)發(fā)率高；RFA難以控制轉(zhuǎn)移射頻消融存在導(dǎo)致針道轉(zhuǎn)移、穿刺所致周圍臟器損傷及誘發(fā)肝癌破裂等問題，此外，也不適用于位于影像盲區(qū)的肝癌RFA局限性對于＞5cm腫瘤，RFA治療難以獲得根治性療效；99無水乙醇注射（PEI）適應(yīng)癥

適用于直徑≤3cm以內(nèi)的小肝癌及復(fù)發(fā)小肝癌的治療。對>3cm以上不適合手術(shù)的肝癌或復(fù)發(fā)灶，也可起到姑息治療的作用無水乙醇注射（PEI）適應(yīng)癥100化療治療:單藥療效不佳作者,雜志,年化療藥物患者人數(shù)緩解率(%)Meliaetal.Cancer1983依托泊苷2413Hochsteretal.Jclinoncol1985表柔比星1817Falksonetal.Cancer1987順鉑3517Pattetal.Cancer2004卡培他濱3711O’Reillyetal.Cancer2001伊立替康147Stuartetal.Cancer1999諾拉曲塞268Gishetal.Jclinoncol2007諾拉曲塞vs多柔比星4441.4vs4.0Leungetal.AmSocClinOncol2002T1380672110Poseyetal.Jclinoncol2005T138067vs多柔比星169/170—Falcon-Lizarasoetal.ProAmSocClinOncol2004伊羅夫文297單藥化療有效率低，腫瘤緩解率均未超過20%自上世紀50年代開始，化療已廣泛應(yīng)用于多數(shù)腫瘤的治療，但在肝癌治療中進行了嘗試，但總體結(jié)果不盡人意，生存率未有明顯改善化療治療:單藥療效不佳作者,雜志,年化療藥物患者人數(shù)緩解101HCC化療聯(lián)合尚缺乏循證證據(jù)支持聯(lián)合化療方案例數(shù)RR%DCR%TTPOS出處吉西他濱+阿霉素GEM1000-1250mg/m2,d1,8;ADM30-60mg/m2,d1.q3W3411.8%56%2.5m4.6mYangTS(AnnOncol,2002)奧沙利鉑+阿霉素OXA130mg/m2,d1;ADM60mg/m2,d1.q3W3215.6%-3m5.3mUhmJE(CancerChemotherPharmacol,2009)PIAFDDP20mg/m2,d1-4:ADM40mg/m2,d1;5-FU400mg/m2,d1-4α-IFN-5Mu//m2,d1-4,q3w26--50%--6.0mXiao-YuYinandetal.WorldJGastroenterol。2005;吉西他濱+奧沙利鉑GEMOX-1:GEM1000/m2,d1;OXA100mg/m2,d2.q2wGEMOX-2:GEM1500/m2,d1;OXA85mg/m2,d1.q2w.11/1019%67%5m10mTaiebJ(Cancer,2003)吉西他濱+順鉑GEM1000mg/m2,d1,8;DDP25mg/m2,d1,8.q3W3020%63%4.5m5,3mParikhPM(TropGastroenterol,2005)化療聯(lián)合方案提高HCC治療的臨床有效率但化療聯(lián)合方案的研究樣本量較小，毒副作用較大，且多為II期研究，目前尚缺乏有力的循證證據(jù)支持HCC化療聯(lián)合尚缺乏循證證據(jù)支持聯(lián)合化療方案例數(shù)RR%DCR102分子靶向藥物各類分子靶向藥物作用于HCC不同發(fā)病信號通路，從而達到抗腫瘤作用分子靶向藥物各類分子靶向藥物作用于HCC不同發(fā)病信號通路，從103HCC進入分子靶向治療時代1950s1960s1970198019902007肝葉切除首次用于HCC的治療19世紀晚期嘗試不規(guī)則肝切除治療HCCStarzi

進行了首例肝移植AFP應(yīng)用于臨床篩查，早期發(fā)現(xiàn)HCC成為可能TACE及PEI等減瘤方法開始應(yīng)用于臨床確立預(yù)防HCC術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的分子研究方向分子靶向治療藥物索拉非尼被FDA批準用于治療晚期HCC局部治療全身治療HCC進入分子靶向治療時代1950s1960s1970198104

索拉非尼：雙重抑制、多靶點作用索拉非尼通過雙重、多靶點抑制發(fā)揮作用:通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)和血小板源性生長因子受體(PDGFR)阻斷腫瘤血管生成通過阻斷Raf/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路抑制腫瘤細胞增殖索拉非尼：雙重抑制、多靶點作用索拉非尼通過雙重、多靶點抑制105SHARP研究結(jié)果LlovetetalNEJM2008;359:378-390與安慰劑相比，索拉非尼顯著延長晚期HCC患者的OS和TTP，且耐受性良好。OS延長44%；TTP延長73%

*有統(tǒng)計學(xué)意義的O’Brien-Fleming檢驗水準界值為p=0.0077；CI=可信區(qū)間TTPOSSHARP研究結(jié)果LlovetetalNEJM200106國內(nèi)晚期肝細胞癌患者長期使用索拉非尼的療效分析本統(tǒng)計分析納入自2008年7月12日起，至2011年1月1日止，接受索拉非尼治療并符合PAP項目要求，且資料齊全的2973例中晚期肝癌病例具有明確病理分型為肝細胞癌患者1817例國內(nèi)晚期肝細胞癌患者長期使用索拉非尼的療效分析本統(tǒng)計分析納入107索拉非尼對國內(nèi)晚期HCC的病情控制效果分析經(jīng)4周或8周確認的CR77例，PR642例，SD2180例總體有效率（CR+PR）為24.18%臨床獲益率（CR+PR+SD）97.51%中位TTP為8.07月中位索拉非尼治療時間9.1月索拉非尼長期應(yīng)用的耐受性好中位TTP(月)95%CI下限95%CI上限Log-rank檢驗P值總?cè)巳?N=2973)8.07007.80008.3300TTP索拉非尼對國內(nèi)晚期HCC的病情控制效果分析經(jīng)4周或8周確認的108更多的HCC靶向治療藥物正在研究中更多的HCC靶向治療藥物正在研究中109內(nèi)容原發(fā)性肝癌（簡稱肝癌，HCC）治療規(guī)范治療方法選擇及評價展望內(nèi)容原發(fā)性肝癌（簡稱肝癌，HCC）治療規(guī)范110原發(fā)性肝癌治療展望1、探討發(fā)病機制2、癌前疾病治療預(yù)防3、早期診斷4、各種治療方法改進5、綜合治療的研究原發(fā)性肝癌治療展望1、探討發(fā)病機制1111、HCC分子發(fā)病機制涉及多條信號通路WntpathwayEGFRpathwayRaf/MAPKpathwayAktpathwayJak/StatpathwayVEGFRpathwayHCC分子發(fā)病機制極其復(fù)雜，涉及多條信號通路：信號傳導(dǎo)途徑異常導(dǎo)致細胞異常增生及存活異常的生長因子激活(TGF-β,EGFR)細胞分裂信號途徑的持續(xù)活化(Raf/MEK/ERK,PI3K/AKT,Wnt)抗細胞凋亡信號途徑失調(diào)(p53,PTEN)新生血管異常增生(如VEGF途徑),促進腫瘤生長及進展1、HCC分子發(fā)病機制涉及多條信號通路Wntpathway112肝癌肝炎肝硬化15-20%在5年內(nèi)發(fā)展至肝硬化肝硬化患者的HCC年發(fā)病率約為3-6%90%的肝癌患者伴發(fā)肝炎、肝硬化2、中國的肝癌病人通常伴發(fā)肝炎和肝硬化對于中國的肝癌患者的治療選擇，單純針對腫瘤的局部治療方案是遠遠不夠，越來越多的專家建議：肝癌治療應(yīng)該更多關(guān)注肝臟基礎(chǔ)疾病的治療，以保證有肝可治肝癌肝炎肝硬化15-20%在5年內(nèi)發(fā)展至肝硬化肝硬化患者的H113血清高HBV-DNA水平是肝癌復(fù)發(fā)的獨立危險因素HVG（n=30）LVG（n=34）P值1年復(fù)發(fā)率26.7%9.4%—3年復(fù)發(fā)率71.1%42.2%0.016HVG：HBVDNA水平＞104copies/ml，未接受抗病毒治療LVG：HBVDNA水平≤104copies/ml，未接受抗病毒治療HVGLVGHCC累積復(fù)發(fā)率（%）隨訪時間（年）血清高HBV-DNA水平是肝癌復(fù)發(fā)的獨立危險因素HVGLVG114抗病毒治療可以減少HBV/HCV相關(guān)肝癌患者的復(fù)發(fā)率和死亡率降低病毒載量，開展有效的抗病毒治療是改善肝癌患者預(yù)后的一個重要手段和方法抗病毒治療可以減少HBV/HCV相關(guān)肝癌患者的復(fù)發(fā)率和死亡率1153、早期診斷NCCN指南中HCC篩查建議3、早期診斷NCCN指南中HCC篩查建議116新的診斷技術(shù)的建立1、影像技術(shù)

實時超聲造影可以檢出多血管相肝癌結(jié)節(jié)動脈期的敏感性達88%，明顯優(yōu)于CT多層螺旋CT增強掃描中,特別是在癌灶的動脈期,其檢出敏感性為92%,綜合多時相薄層掃描敏感性為96.3%3.0TMR攏相位梯度回波肝臟加速容積采集序列是一種新型的掃描序列,實現(xiàn)了肝臟真正的多期動態(tài)掃描,其敏感性、特異性及準確性均高于多層螺旋CT，分別為98%、90%、95.6%，特別在小于1cm的小結(jié)節(jié)灶中，檢出率可達90%以上新的診斷技術(shù)的建立1、影像技術(shù)1172、病理學(xué)

在區(qū)分不同分化級別的PLC時，單靠病理組織形態(tài)學(xué)是不夠的，需要免疫組織化學(xué)技術(shù)來提高其確診率，例如磷脂?；嫉鞍拙厶?3、熱休克蛋白70、谷氨酰胺合成酶等，聯(lián)合診斷小肝癌的敏感性及特異性為72%、96%，可進一步提高PLC尤其是早期肝癌的病理診斷水平2、病理學(xué)1183、血清學(xué)診斷microRNA異常凝血酶原(DCP)高爾基體蛋白73（CP73）甲胎蛋白異質(zhì)體3（AFP-L3）。。。3、血清學(xué)診斷1194、各治療方法的進展外科治療進展隨著肝臟手術(shù)技術(shù)的不斷提高以及對圍手術(shù)期處理的改進，肝切除和肝移植的獲益都取得顯著提高姑息手術(shù)聯(lián)合分子靶向治療、化療等的綜合治療模式為晚期HCC患者帶來生存獲益正在進行的國際多中心臨床研究將進一步驗證聯(lián)合治療的價值4、各治療方法的進展外科治療進展120AuthorYearNumberofpatientsInclusioncriteriaifany3-yearsurvival(%)5-yearsurvival(%)Cesconetal.2010283Milan75Pelletieretal.20092898Milan65cDuffyetal.2007467MilanUSCF7964bOnacaetal.20071206Milan62Yaoetal.200170USCF75aFiguerasetal.2001307Milan63Jonasetal.2001120Milan71Mazzaferroetal.199648Milancriteria74(4-year)Ringeetal.199161None15.2Bismuthetal.199360None47Iwatsukietal.1991105None47近10年來肝移植生存率穩(wěn)步提高AuthorYearNumberofInclusion3-121AuthorYearNumberofpatientsInclusioncriteriaifany3-yearsurvival(%)5-yearsurvival(%)Hungetal.2011229Milan79.3Huangetal.2010115Milan9276Canteretal201094ExceedingMilan66Yamakadoetal200862Milan9381Ishiietal.2008162Milan8970Shietal.2007169SolitaryHCCc7961Poonetal.2001136a241bNone47623649IwatsukiandStarzl198855None25代償良好的早期HCC首選肝切除**HCC肝切除的生存率10年來顯著提高AuthorYearNumberofInclusion3-122肝癌的腹腔鏡肝切除數(shù)量激增1992年第一例腹腔鏡肝切除術(shù)報道1992年至2008年，全世界行腹腔鏡肝切除2,804例，手術(shù)數(shù)量逐年增加，尤其是2006-2008年肝癌切除占腹腔鏡肝切除術(shù)的一半以上肝癌的腹腔鏡肝切除數(shù)量激增1992年第一例腹腔鏡肝切除術(shù)報道123姑息性手術(shù)在晚期肝癌治療中仍具有價值對于部分肝功能良好的Ⅳa期患者，行肝臟病灶切除后加上積極的綜合治療可以改善預(yù)后，其中作為姑息性的減瘤手術(shù)對患者仍有裨益姑息性手術(shù)療效目前仍然存在爭議，需要進一步開展隨機對照研究以提供更多的證據(jù)姑息性手術(shù)在晚期肝癌治療中仍具有價值對于部分肝功能良好的Ⅳa124姑息性手術(shù)后存在隱憂肝腫瘤破裂，鄰近器官侵潤病理切緣陽性病灶病理證實淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移術(shù)后DSA造影有殘存陽性病灶合并脈管癌栓和/或合并膽道癌栓腫瘤數(shù)目≥3個術(shù)后2個月AFP未降至正常范圍這部分患者術(shù)后仍殘存癌灶，需要進一步給予有效的抗癌治療姑息性手術(shù)后存在隱憂肝腫瘤破裂，鄰近器官侵潤這部分患者術(shù)后仍125改進栓塞材料和技術(shù)與其他治療手段聯(lián)合應(yīng)用，TACE與分子靶向治療藥物（如索拉非尼）的聯(lián)合應(yīng)用是近年來的研究熱點TACE是HCC非手術(shù)治療應(yīng)用最廣泛的方法TACE治療有局限性，如局部病灶難以徹底處理，不能處理全身情況等如何提高TACE治療肝癌的療效？介入治療進展改進栓塞材料和技術(shù)TACE是HCC非手術(shù)治療應(yīng)用最廣泛的方法126TACE栓塞材料及相關(guān)器材的發(fā)展90Y微球PVA