2022年醫(yī)學專題-第3章-藥效學

第3章

藥物(yàowù)效應(yīng)動力學

Chapter3Pharmacodynamics第一頁，共六十二頁。藥物(yàowù)效應(yīng)動力學（藥效學）

研究內(nèi)容：藥物對機體的作用在整體、系統(tǒng)(xìtǒng)、器官、細胞及分子水平上闡明藥物的藥理作用作用機制指導(dǎo)臨床合理選用藥物合理解釋并盡可能減少藥物毒副作用第二頁，共六十二頁。藥物作用(zuòyòng)的特征與規(guī)律藥物作用是指藥物與機體組織間的原發(fā)作用。藥物效應(yīng)是指藥物引起(yǐnqǐ)機體生理、生化功能或形態(tài)的變化。效應(yīng)(effect)機體生理、生化功能或形態(tài)的變化靶點結(jié)合

藥物如阿司匹林：抑制環(huán)氧化酶---作用解熱(jiěrè)、鎮(zhèn)痛、抗炎---效應(yīng)第三頁，共六十二頁。器官心臟血管肌肉血壓腺體

興奮心力↑收縮收縮升高分泌↑

抑制心力↓舒張(shūzhāng)舒張(shūzhāng)降低分泌↓藥物(yàowù)效應(yīng)機體(jītǐ)原有功能的：減弱

抑制(inhibition)

興奮(excitation)增強

第四頁，共六十二頁。

藥物(yàowù)作用的選擇性是指藥物引起(yǐnqǐ)機體產(chǎn)生效應(yīng)的范圍的專一或廣泛程度。選擇性針對性作用范圍不良反應(yīng)高低強窄少差廣多第五頁，共六十二頁。影響(yǐngxiǎng)藥物作用選擇性的因素受體藥物的立體結(jié)構(gòu)(jiégòu)藥物的脂溶性藥物濃度組織的敏感性生理生化代謝途徑第六頁，共六十二頁。藥物(yàowù)作用副作用毒性(dúxìnɡ)反應(yīng)后遺效應(yīng)繼發(fā)反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)停藥反應(yīng)耐受性藥物依賴性對因治療(zhìliáo)

對癥治療補充(替代)治療治療作用不良反應(yīng)對機體不利、不符用藥目的藥物作用的兩重性第七頁，共六十二頁。治療(zhìliáo)作用對因治療：是指消除原發(fā)致病因子的治療對癥治療：是指改善疾病癥狀的治療

臨床(línchuánɡ)用藥時應(yīng)遵循“急則治其標，緩則治其本，標本兼治”的原則替代療法：(substitutiontherapy)/補充療法第八頁，共六十二頁。副作用：在治療劑量時產(chǎn)生的與治療目的無關(guān)的作用。原因：藥物作用的選擇性差，效應(yīng)范圍廣一般較輕微，危害不大，是可以(kěyǐ)自行恢復(fù)的功能性變化可預(yù)料，采取一定措施可減輕或避免藥物(yàowù)的不良反應(yīng)第九頁，共六十二頁。毒性反應(yīng)：是用藥量過大或用藥時間過長而致藥物在體內(nèi)蓄積，血藥濃度達到中毒濃度引起的嚴重反應(yīng)，是可以預(yù)知的

原因(yuányīn)：藥理作用的延伸藥物對某些器官、組織的損害所產(chǎn)生的毒性藥物的致畸胎、致癌、致突變作用第十頁，共六十二頁。后遺效應(yīng)是指停藥后血藥濃度下降至低于產(chǎn)生效應(yīng)的閾濃度時仍然殘存的藥理效應(yīng)停藥反應(yīng)是指突然停藥后原有疾病復(fù)發(fā)甚至加重，又稱回躍反應(yīng)或稱反跳現(xiàn)象繼發(fā)反應(yīng)是在藥物產(chǎn)生治療作用之后(zhīhòu)繼而發(fā)生的不良后果，也稱治療矛盾第十一頁，共六十二頁。藥物不同，同類變態(tài)反應(yīng)，反應(yīng)相同變態(tài)反應(yīng)(biàntàifǎnyìng)（過敏反應(yīng)）僅見于少數(shù)過敏體質(zhì)(tǐzhì)病人與藥物固有的效應(yīng)與劑量均無關(guān)，很小量即可引起過敏性休克、細胞毒性反應(yīng)、免疫復(fù)合體反應(yīng)、遲發(fā)細胞反應(yīng)機理：D半抗原+PrDPr全抗原第十二頁，共六十二頁。特異質(zhì)反應(yīng)是指少數(shù)特異體質(zhì)的人對某些藥物反應(yīng)特別敏感，反應(yīng)性質(zhì)也可能(kěnéng)與常人不同與劑量有關(guān)癥狀與藥物固有作用有關(guān)藥理性拮抗藥有效第十三頁，共六十二頁。圖中：代表(dàibiǎo)連續(xù)給藥維持期間不良反應(yīng)與藥物濃度(nóngdù)關(guān)系示意圖sidereactiontoxicreactionaftereffect

withdrawalreaction

allergicreaction

idiosyncrasywithdrawal最小有效(yǒuxiào)濃度最小中毒濃度drugconcentrationtime第十四頁，共六十二頁。藥物即毒物，利弊(lìbì)并存，必須權(quán)衡，正確應(yīng)用第十五頁，共六十二頁。

藥物(yàowù)的量效關(guān)系

量效關(guān)系(doseeffectrelationship)

是指藥物的藥理效應(yīng)與其劑量(jìliàng)或血藥濃度呈一定關(guān)系，在一定的劑量(jìliàng)范圍內(nèi)，藥理效應(yīng)隨著劑量(jìliàng)的加大而增強，它是藥理學的一個核心概念。第十六頁，共六十二頁。

量效曲線(dose-effectcurve)：以藥理效應(yīng)的強度(qiángdù)為縱坐標、藥物劑量或血藥濃度為橫坐標繪圖，所得的量效曲線(doseeffectcurve)如下。直方雙曲線圖對稱的S型曲線圖第十七頁，共六十二頁。藥物(yàowù)的量效關(guān)系量反應(yīng)效應(yīng)強度呈連續(xù)增減的變化，可用數(shù)或量分級(fēnjí)表示。如心率、血壓。質(zhì)反應(yīng)藥理效應(yīng)表現(xiàn)為反應(yīng)性質(zhì)的變化，只能(zhīnénɡ)用陽性或陰性（全或無）表示。如死亡、睡眠等。第十八頁，共六十二頁。量反應(yīng)量效曲線(qūxiàn)的分析最小有效量或濃度

(閾劑量，閾濃度)：是指能引起(yǐnqǐ)效應(yīng)的最小藥量或最小藥物濃度。effect(%ofmaximalresponses)100500logCEC50斜率(slope)閾濃度

最大效應(yīng)（效能）第十九頁，共六十二頁。效能(xiàonéng)與效價強度效能

(efficacy)是指藥物的最大效應(yīng)。它是藥物內(nèi)在活性的反映。效能往往是選擇(xuǎnzé)藥物的依據(jù)。

效價強度

(potency)引起(yǐnqǐ)等效反應(yīng)（常用50%效應(yīng)量）的相對劑量，它是在藥物效應(yīng)比較中產(chǎn)生的。所用藥量相對越小者其效價強度越高。它往往是使用劑量的根據(jù)。

值得注意的是：性質(zhì)、效應(yīng)相同的藥物，它們的最大效應(yīng)和作用強度并不一定平行第二十頁，共六十二頁。劑量達閾值(yùzhí)方產(chǎn)生效應(yīng)在一定劑量(jìliàng)范圍內(nèi)，效應(yīng)與劑量(jìliàng)成正比增加劑量，可產(chǎn)生最大效應(yīng)達最大效應(yīng)后增加劑量不再(bùzài)增強效應(yīng)最大效應(yīng)(maximaleffect)藥物濃度效應(yīng)強度第二十一頁，共六十二頁。效能(xiàonéng)(efficacy)藥物(yàowù)濃度效應(yīng)(xiàoyìng)強度效價強度（potency）產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力反映藥物的內(nèi)在活性引起等效反應(yīng)的相對濃度或劑量藥物產(chǎn)生同一效應(yīng)劑量比較第二十二頁，共六十二頁。第二十三頁，共六十二頁。質(zhì)反應(yīng)(fǎnyìng)量效曲線藥理效應(yīng)(xiàoyìng)頻數(shù)分布曲線藥理(yàolǐ)效應(yīng)累加曲線100名受試者產(chǎn)生同一效應(yīng)所需藥物濃度頻數(shù)圖第二十四頁，共六十二頁。效應(yīng)(xiàoyìng)強度50%0藥物濃度100%最小有效濃度（閾濃度）半數(shù)有效量(EC50或ED50)

引起50%陽性反應(yīng)

50%最大效應(yīng)的量第二十五頁，共六十二頁。LD50與ED50半數(shù)致死量（LD50）：引起半數(shù)動物死亡的劑量。LD50是反映藥物(yàowù)急性毒性大小的指標，數(shù)值越大，毒性越小；反之，越大。半數(shù)有效劑量（ED50）：能引起50%陽性反應(yīng)（質(zhì)反應(yīng)）或50%最大效應(yīng)（量反應(yīng)）的劑量。若以濃度表示，則為半數(shù)有效濃度（EC50）第二十六頁，共六十二頁。藥物治療(zhìliáo)指數(shù)與安全性第二十七頁，共六十二頁。治療指數(shù)(TherapeuticIndex)表示(biǎoshì)藥物安全性效應(yīng)死亡治療指數(shù)第二十八頁，共六十二頁。第二十九頁，共六十二頁。第三十頁，共六十二頁。藥物(yàowù)安全性評價安全指數(shù)=LD1/ED99或

=LD5/ED95安全界限=（LD1－

ED99）/ED99

安全范圍(fànwéi)是ED95

與LD5之間的距離，也叫治療窗。第三十一頁，共六十二頁。安全范圍(fànwéi)與ED，LD間的關(guān)系

第三十二頁，共六十二頁。第三十三頁，共六十二頁。小結(jié)第三十四頁，共六十二頁。CT安全(ānquán)范圍藥峰濃度(nóngdù)潛伏期有效期殘留(cánliú)期tmax一次用藥的時-量曲線最低中毒濃度最低有效濃度代謝排泄過程吸收分布第三十五頁，共六十二頁。

代謝(dàixiè)排泄相吸收(xīshōu)分布相峰濃度(nóngdù)

潛伏期

不良反應(yīng)劑量有效量最小有效量無效量起效期中毒量極量殘留期一次用藥的時-效曲線第三十六頁，共六十二頁。藥物(yàowù)與受體

Ehrlich提出受體(receptor)概念，提出藥物：①必須與受體進行可逆性和非可逆性結(jié)合才可產(chǎn)生作用；②受體應(yīng)具有兩個(liǎnɡɡè)基本特點：特異性識別與之相結(jié)合的配體(ligand)或藥物的能力；藥物-受體復(fù)合物可引起生物效應(yīng)。第三十七頁，共六十二頁。受體是存在于細胞膜、細胞漿或細胞核內(nèi)的大分子蛋白質(zhì)，可特異地與某些藥物或體內(nèi)生物活性物質(zhì)暫時結(jié)合，并能識別、傳遞信息，產(chǎn)生生物效應(yīng)的細胞成分。配體是能與受體特異性結(jié)合的細胞外的信息物質(zhì)（也稱第一信使），包括(bāokuò)藥物、神經(jīng)遞質(zhì)、激素及自身活性物質(zhì)等。概念(gàiniàn)第三十八頁，共六十二頁。內(nèi)源性配體信息放大系統(tǒng)生理(shēnglǐ)、藥理學反應(yīng)受體的特性(tèxìng)功能蛋白(dànbái),細胞膜或細胞內(nèi)可識別微量化學物質(zhì)介導(dǎo)細胞信號傳導(dǎo)藥物和特異性受體結(jié)合方式:

(1)

離子鍵(ionicbonds)(2)

氫鍵

(hydrogenbonds)(3)

范德華引力(VanderWaalsforces)(4)

共價鍵

(covalentbonds)Receptor藥物第三十九頁，共六十二頁。藥物(yàowù)作用于受體的基本特征特異性與敏感性可逆性與飽和性受體決定(juédìng)藥物作用的選擇性藥物對受體的調(diào)節(jié)

第四十頁，共六十二頁。受體學說(xuéshuō)占領(lǐng)學說藥物效應(yīng)的大小與其所占領(lǐng)的受體的數(shù)量成正比速率學說結(jié)合(jiéhé)解離速率越高，藥理效應(yīng)越大二態(tài)模型學說活化狀態(tài)（R*）、失活狀態(tài)（R）第四十一頁，共六十二頁。=

受體總量RT=[R]+[LR]，故：

DR D RT KD+D

藥物與受體的相互作用

受體結(jié)合量與效應(yīng)的關(guān)系：

D+RDRE[D][R] [DR]KD(解離常數(shù))=反應(yīng)平衡時：受體相對結(jié)合(jiéhé)量（[DR]/[RT]）決定效應(yīng)的相對強弱（E/Emax）

藥物與受體的相互作用

受體結(jié)合(jiéhé)量與效應(yīng)的關(guān)系：

D+RDRE第四十二頁，共六十二頁。受體動力學參數(shù)(cānshù)1．解離常數(shù)：KD其值等于EC50（半效濃度，效應(yīng)為最大效應(yīng)一半時藥物摩爾濃度）表示藥物與受體的親和力2．親和力指數(shù)（pD2）:KD的負對數(shù)(duìshù)

pD2=-lg(KD)=lg(1/KD)KD小，親和力大，pD2大，親和力大如：KD＝10-9mol/L時，pD2＝9(激動藥)第四十三頁，共六十二頁。親和力和內(nèi)在(nèizài)活性親和力藥物與受體結(jié)合的傾向與能力常用1/KD表示KD親和力內(nèi)在活性藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生(chǎnshēng)效應(yīng)的能力第四十四頁，共六十二頁。第四十五頁，共六十二頁。

作用(zuòyòng)于受體的藥物分類

藥物分類親和力內(nèi)在活性

特點激動藥較強100%效應(yīng)強部分激動藥較強二者之間小量時有弱效應(yīng)；大量時拮抗激動藥拮抗藥競爭性非競爭性

較強較強

0%0%

存在時，使激動藥量效曲線平行右移，最大效能不變存在時，使激動藥量效曲線右移，最大效能下降二類藥合用時可產(chǎn)生互相(hùxiāng)競爭第四十六頁，共六十二頁。競爭性拮抗(jiékànɡ)藥

按質(zhì)量作用定律，D與I競爭與R結(jié)合

[RT]=[R]+[DR]+[IR]競爭性拮抗藥與受體結(jié)合越強（親和力越大），其拮抗能力越強，常用pA2（拮抗參數(shù)）表示競爭性拮抗藥的作用強度pA2中的2指拮抗藥和激動藥并用時，激動藥濃度加倍(jiābèi)才能達到激動藥原先的效應(yīng)。此時該競爭性拮抗藥的負對數(shù)摩爾濃度的值即pA2pA2

越大，拮抗作用越強第四十七頁，共六十二頁。AgonistaloneAgonist

+antagonistIncreasedagonist+antagonist第四十八頁，共六十二頁。激動藥＋遞增(dìzēng)劑量的競爭性拮抗藥的量效曲線第四十九頁，共六十二頁。不同(bùtónɡ)濃度的非競爭性拮抗劑B存在時，激動劑量效曲線加不同濃度非競爭性拮抗劑第五十頁，共六十二頁。第五十一頁，共六十二頁。受體類型(lèixíng)G蛋白耦聯(lián)受體配體門控離子通道偶聯(lián)受體酪氨酸激酶受體細胞膜受體細胞(xìbāo)內(nèi)受體：細胞(xìbāo)質(zhì)受體、細胞(xìbāo)核受體第五十二頁，共六十二頁。藥物(yàowù)作用于受體的方式通過G蛋白耦聯(lián)受體的調(diào)節(jié)直接調(diào)控(diàokònɡ)離子通道直接調(diào)節(jié)蛋白磷酸化調(diào)控DNA轉(zhuǎn)錄第五十三頁，共六十二頁。受體的調(diào)節(jié)(tiáojié)受體脫敏(receptordesensitization)：長期使用一種激動藥后，組織或細胞對其敏感性和反應(yīng)性下降的現(xiàn)象受體增敏(receptorhypersensitiza-tion)：與受體脫敏相反的一種現(xiàn)象，可因受體激動藥水平降低(jiàngdī)或長期使用拮抗藥而造成第五十四頁，共六十二頁。藥物(yàowù)對受體的調(diào)節(jié)數(shù)量(shùliàng)的調(diào)節(jié)：向下、向上敏感性的調(diào)節(jié)：降低、升高向下調(diào)節(jié)/敏感性降低：長期給予激動藥向上調(diào)節(jié)/敏感性升高：長期給予拮抗藥、反向激動藥，是產(chǎn)生停藥“反跳”現(xiàn)象的原因第五十五頁，共六十二頁。

影響藥物(yàowù)效應(yīng)的藥物(yàowù)因素藥物化學結(jié)構(gòu)(jiégòu)藥物的劑型和給藥途徑藥品的質(zhì)量藥物劑量第五十六頁，共六十二頁。

藥物(yàowù)的相互作用相加作用：兩藥合用的效應(yīng)是兩藥分別作用的代數(shù)和，1+1=2增強作用：兩藥合用的效應(yīng)