2022年醫(yī)學專題-第二章-藥典與制藥用水

第二(dìèr)章

藥典與制藥用水山西藥科職業(yè)(zhíyè)學院主講人:第一頁，共六十五頁。美國(měiɡuó)藥典中制藥用水使用原則第二頁，共六十五頁。第三頁，共六十五頁。中國藥典對制藥用水水質指標檢測方法電導率測定法總有機碳測定法微生物限度和細菌內毒素的相關(xiāngguān)要求第四頁，共六十五頁。新版GMP對制藥用水有三個層次(céngcì)的要求第五頁，共六十五頁。2010版GMP要求(yāoqiú)第九十六條制藥用水應當(yīngdāng)適合其用途，并符合《中華人民共和國藥典》的質量標準及相關要求。制藥用水至少應當采用飲用水。檢查要點軟件：飲用水、純化水、注射用水STP(技術標準)和SOP第六頁，共六十五頁。2010版GMP要求(yāoqiú)第九十七條水處理設備及其輸送系統(tǒng)的設計、安裝、運行和維護應當確保制藥用水達到設定的質量標準。水處理設備的運行不得超出其設計能力。檢查要點:

工藝用水的工藝流程圖和分配管路圖工藝用水操作規(guī)程、過程控制規(guī)程，含取樣和記錄系統(tǒng)的清潔、消毒方法、頻率及日常監(jiān)控結果(jiēguǒ)純化水、注射用水系統(tǒng)的驗證第七頁，共六十五頁。2010版GMP要求(yāoqiú)第九十八條純化水、注射用水儲罐和輸送管道所用材料應當無毒、耐腐蝕；儲罐的通氣口應當安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器；管道的設計和安裝應當避免死角、盲管。檢查要點：1、結構設計應簡單、可靠、拆裝簡便需提供材質證明2、儲罐的通氣口應當安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器（檔案，驗證要體現(xiàn)）3、管路(ɡuǎnlù)分布圖，管道是否存在死角、盲管、光潔度4、支管的長度是否小于其管徑的的6倍，并小于主管路徑的3倍。5、為了有效和可重復的清洗通常要求管路系統(tǒng)中的分叉口或交接口的L/D<2.0（通常儀器和閥門）第八頁，共六十五頁。2010版GMP要求(yāoqiú)第九十九條純化水、注射用水的制備、貯存(zhùcún)和分配應當能夠防止微生物的滋生。純化水可采用循環(huán)，注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)。檢查要點：純化水、注射用水系統(tǒng)的儲存、分布措施驗證方案

第九頁，共六十五頁。2010版GMP要求(yāoqiú)第一百條應當對制藥用水及原水的水質進行定期監(jiān)測，并有相應的記錄檢查要點:工藝(gōngyì)用水的定期監(jiān)測規(guī)程相應的監(jiān)測記錄和報告第十頁，共六十五頁。2010版GMP要求(yāoqiú)警戒限度和糾偏限度只適用于工藝用水系統(tǒng)的運行監(jiān)控警戒限度和糾偏限度只能在法定標準之內超出(chāochū)警戒限度和糾偏限度不等于水系統(tǒng)已危及產品質量第十一頁，共六十五頁。2010版GMP要求(yāoqiú)第一百零一條應當按照操作規(guī)程對純化水、注射用水管道進行清洗消毒，并有相關記錄。發(fā)現(xiàn)制藥用水微生物污染達到警戒(jǐngjiè)限度、糾偏限度時應當按照操作規(guī)程處理。軟件：水系統(tǒng)清洗消毒滅菌操作規(guī)程水系統(tǒng)微生物污染警戒限度和糾偏限度操作規(guī)程（應采取的應對措施)第十二頁，共六十五頁。2010版GMP要求(yāoqiú)警戒限度

系統(tǒng)的關鍵參數(shù)超出(chāochū)正常范圍，但未達到糾偏限度，需要引起警覺，可能需要采取糾正措施的限度標準。糾偏限度

系統(tǒng)的關鍵參數(shù)超出可接受標準，需要進行調查并采取糾正措施的限度標準。

第十三頁，共六十五頁。2010版GMP要求(yāoqiú)必要時，應當定期監(jiān)測制藥用水的細菌內毒素，保存監(jiān)測結果及所采取糾偏措施(cuòshī)的相關記錄。軟件：文件和記錄第十四頁，共六十五頁。2010版GMP要求(yāoqiú)第四十九條無菌原料藥精制、無菌藥品配制、直接接觸藥品的包裝材料和器具等最終清洗、A/B級潔凈(jiéjìng)區(qū)內消毒劑和清潔劑配制的用水應當符合注射用水的質量標準。硬件：各使用點軟件：查看消毒劑和清潔劑的配制記錄第十五頁，共六十五頁。GMP純水系統(tǒng)(xìtǒng)設計之“死角”零死角（zero-deadleg）就是上圖x的長度是0。

這樣的設計并不是在管路中的所有地方都是必須的（客戶要求除外），它大多使用在終端的使用點的地方。此處的水質要求應該是最高的，對于細菌的控制也是最嚴格(yángé)的。零死角的構成右圖。

第十六頁，共六十五頁。

滿足零死角的閥門稱作“零死角閥門”主要是一個零死角的閥座外加一個隔膜執(zhí)行(zhíxíng)頭。

死角，就是會造成水相對滯留的部分第十七頁，共六十五頁。GMP質量(zhìliàng)源于設計近年來，國際上藥品質量管理的理念(lǐniàn)也在不斷發(fā)生變化，從“藥品質量是通過檢驗來控制的”到“藥品質量是通過生產過程控制來實現(xiàn)的”，進而又到“藥品質量是通過良好的設計而生產出來的”即“質量源于設計”(QbD)理念。這就意味著藥品從研發(fā)開始就要考慮最終產品的質量。在配方設計、工藝路線確定、工藝參數(shù)選擇、物料控制等各個方面都要進行深入研究，積累翔實的數(shù)據，并依此確定最佳的產品配方和生產工藝。根據這種理念上的改變，就要求藥品質量監(jiān)管的控制點要逐漸前移，從過去單純依賴終產品檢驗，到對生產過程的控制，再到產品的設計和研究階段的控制。簡單講，就是從源頭上強化注冊監(jiān)管，確保藥品質量和安全。第十八頁，共六十五頁。純化水系統(tǒng)的消毒和滅菌巴氏消毒通常采用熱交換器，以蒸汽或電加熱作為熱原，消毒的介質是系統(tǒng)中的純化水本身；在設備和管道消毒中也可以直接將貯罐中的純化水加熱作為消毒器，水溫控制(kòngzhì)在80℃以上，開啟水泵循環(huán)沖刷水處理設備和管道第十九頁，共六十五頁。

巴斯德滅菌(mièjūn)巴斯德滅菌（Pasteurization）是法國科學家巴斯發(fā)明的滅菌法，故又稱巴氏消毒。巴氏消毒適宜不耐熱物品滅菌，能有效地控制水系統(tǒng)的內源性微生物污染。

制藥系統(tǒng)常用的滅菌(mièjūn)方法第二十頁，共六十五頁。

巴斯德滅菌(mièjūn)方法

采用80℃以上的熱水循環(huán)1-2h，是純化水系統(tǒng)行之有效的消毒(xiāodú)滅菌方法,通常每周消毒1-2次,每次1-2h,其微生物污染水平能有效地控制在低于50CFU/ml的水平。第二十一頁，共六十五頁。

臭氧(chòuyǎng)消毒

臭氧(O3)常溫、常壓下無色，有特臭的氣味，具有強氧化作用。臭氧是一種強氧化劑，具高效廣譜殺菌作用，殺菌率在

99%以上；

-對細菌(xìjūn)繁殖體、細菌(xìjūn)芽胞、病毒、真菌、原蟲和賈弟鞭毛蟲胞曩具較強的滅活效果。

-能有效地除去水中殘留有機物、脫色、除嗅味、殺菌等具有顯著效果。

-可降低水中總有機鹵化物的濃度，而且不會產生有害的殘留物。

-受PH、溫度的影響很小。因此在國外受到普遍的重視，自

1905年起，臭氧就開始用于水處理。第二十二頁，共六十五頁。

臭氧(chòuyǎng)消毒

在水處理系統(tǒng)中，水罐、交換柱以及各種過濾器、膜和管道，會不斷的滋生和污染微生物，目前臭氧是純水系統(tǒng)中去除細菌和病毒的最好(zuìhǎo)方法之一。第二十三頁，共六十五頁。

臭氧的滅菌(mièjūn)原理

O3滅菌有以下(yǐxià)3種形式：

1.臭氧能破壞、分解細菌的細胞壁，很快地擴散透進細胞內，氧化分解細菌內部葡萄糖所需的酶，使細菌滅活死亡。

2.破壞細菌的新陳代謝直接與細菌、病毒作用，破壞它們的細胞器和DNA、RNA，導致細菌死亡。

3.透過細胞膜組織，侵入細胞內，作用于外膜的脂蛋白和內部的脂多糖等大分子聚合物，使細菌發(fā)生通透性畸變而溶解死亡。第二十四頁，共六十五頁。

存在(cúnzài)的問題

-臭氧穩(wěn)定性差容易分解為氧氣，故不能裝瓶儲存和運輸，必須現(xiàn)場制備立即(lìjí)使用。

-設備投資大、電耗大、成本高，造成運輸管理比較復雜。第二十五頁，共六十五頁。

臭氧(chòuyǎng)消毒的注意事項-臭氧最適用于水質及用水量比較穩(wěn)定的系統(tǒng)。

-水中有機物含量對滅菌效果有一定影響；水中濁度小于5mg/L影響極微，增大時臭氧的消耗量將會升高，其消毒能力降低(jiàngdī)。

-污染有機物的水中用臭氧處理后，大的有機物分子會破裂成微生物新陳代謝的營養(yǎng)源，因此，在沒有維持管網臭氧濃度的情況下會使水質惡化。第二十六頁，共六十五頁。

殘存(cáncún)臭氧去除法

臭氧殘存量一般控制在小于0.0005-0.5mg/L的水平。去除方法有活性炭過濾、熱破壞、紫外線輻射等。最常用的方法是紫外線輻射，一般消除1mg/L臭氧殘留(cánliú)所需紫外線照射量為900000＆micro;Ws/cm2。第二十七頁，共六十五頁。

紫外線消毒(xiāodú)

紫外線殺菌的原理微生物、病毒、噬菌體內都含有RNA和DNA，而RNA和DNA具有多核苷酸鏈，它對紫外光具有強烈的吸收作用并在260nm有最大值吸收。在紫外光作用下，核酸的功能(gōngnéng)團發(fā)生變化，出現(xiàn)紫外損傷，當核酸吸收的能量達到細菌致死量而紫外光的照射保持一定時間時，細菌便大量死亡。第二十八頁，共六十五頁。

根據生物效應的不同，將紫外線按照波長分為四部分(bùfen)；

A波段波長范為400nm~320nm。

B波段波長范圍為320nm~275nm。

C波段（波長范275nm~200nm。

D波段波長范圍為200nm~10nm。

紫外線消毒(xiāodú)第二十九頁，共六十五頁。

波長在200-300nm之間的紫外線具滅菌作用，其中(qízhōng)以

254-257nm波段滅菌效果最好。

C波段的紫外線會使細菌、病毒、芽孢及其他病原菌的DNA喪失活性，從而破壞它們的復制和生存的能力。

紫外線消毒(xiāodú)第三十頁，共六十五頁。

由外殼、低壓汞燈、石英套管(tàoɡuǎn)及電氣設施等組成。⒈外殼⒉高強度低壓汞燈⒊電氣設施⒋石英套管

第三十一頁，共六十五頁。

使用紫外線滅菌時，由于長期使用紫外線，有可使殺裝置或其附近的非金屬材料老化，使之降解，導致電阻率的改變。注意事項

-高的殺滅率，一般(yībān)要求大于99.9%。

-當純化水通過該裝置后，電阻率降低值不得超過

0.5MΩ·CM(25℃)。

紫外線殺菌(shājūn)裝置

第三十二頁，共六十五頁。

紫外消毒(xiāodú)的影響因素和注意事項

紫外光線殺菌(shājūn)效果的決定因素紫外線的強度、紫外線光譜波長和照射時間波長為253.7nm殺菌能力最強因此要求用于殺菌的紫外燈的輻射光譜能量集中在253.7nm

左右，以取得最佳殺菌效果。第三十三頁，共六十五頁。

紫外消毒(xiāodú)的影響因素和注意事項

⒈為取得最佳殺菌效果使用紫外線燈的輻射光應在253.7nm左右。⒉安裝(ānzhuāng)位置紫外線殺菌器的安裝位置一般離使用點越近越好但應留有一定的操作空間。⒊由于被殺死的細菌尸體污染純水，因此要在紫外殺菌器后面安裝過濾器，一般要求濾膜孔徑為0.22μm。第三十四頁，共六十五頁。

紫外消毒(xiāodú)的影響因素和注意事項

⒋流量當紫外殺菌器功率不變、水中微生物污染波動小時，流量對殺菌(shājūn)效果有顯著的影響，流量越大、流速越快，被紫外線照射的時間就越短；細菌被照射的時間縮短，被殺菌的概率也因而下降。

第三十五頁，共六十五頁。紫外消毒的影響(yǐngxiǎng)因素和注意事項⒌水的物理化學性質-水的色度、濁度、總鐵含量對紫外光都有不同程的吸收，其結果是降低殺菌效果。-紫外線殺菌器對水質(shuǐzhì)的要求一般為：色度＜15濁度＜5總鐵含量＜0.3mg/L細菌含量≤900個/ml。第三十六頁，共六十五頁。紫外消毒的影響(yǐngxiǎng)因素和注意事項

⒍水的吸收系數(shù)越高，輻射強度就越弱，殺菌能力降低由于光能透過固體物質(wùzhì)，故水中懸浮顆粒會降低紫外線的殺菌效率,水中鈣鎂離子對紫外線吸收很小。

第三十七頁，共六十五頁。

紫外線消毒(xiāodú)

⒎燈管功率燈管實際點燃功率對殺菌效率影響很大。隨著燈點燃時間的增加，燈的輻射能量隨之降低，殺菌效果亦下降。試驗證明，1000W的紫外線燈點燃1000h后，其輻射能量將降低40%左右。隨著時間的推移(tuīyí)，紫外燈的功率會逐漸減弱，一般低于原功率的70%即應更換。第三十八頁，共六十五頁。

⒏介質溫度的影響紫外線燈管輻射(fúshè)光譜能量與燈管管壁的溫度有關。當燈管周圍的介質溫度很低時，輻射能量降低，影響殺菌效果。

紫外線消毒(xiāodú)

第三十九頁，共六十五頁。

紫外線消毒(xiāodú)

解決方法通常將紫外燈管安置在一個開口的石英套管內，以便使燈管與套管之間形成環(huán)狀空氣夾層，這樣，即可及時(jíshí)散發(fā)掉燈管本身的熱量，又可避免低溫水對紫外燈管發(fā)光功能的影響，并使其周圍的溫度保持在25-35℃左右的最佳運行狀態(tài)。第四十頁，共六十五頁。

紫外線消毒(xiāodú)

石英套管石英材料的純度高，紫外線的透過(tòuɡuò)率高。

石英套管的維護

-應保持石英套管的清潔狀態(tài)，定期將套管抽出，用無水乙醇擦拭。通常，每年至少1次。

-紫外線殺菌燈應連續(xù)運行，減少燈的開啟次數(shù)，每開關1次，將減少3h的使用壽命，使用前應預熱10-30min。

-電壓穩(wěn)定，波動范圍不得超過額定電壓的5%，否則應安裝穩(wěn)壓器。第四十一頁，共六十五頁。

紫外線消毒(xiāodú)

水層(shuǐcénɡ)的厚度同紫外線殺菌效果的關系舉例

第四十二頁，共六十五頁。

紫外線消毒(xiāodú)

在上述(shàngshù)流速條件下，紫外線有效滅菌水層厚度不超過2.2cm。

-水中含有芽胞細菌水層厚度應減少至1.4cm，水的流速少至90L/h。

-水中含有泥砂污物有效水層厚度還應下降，水流速度亦減小。否則就達不到預期的滅菌效果。第四十三頁，共六十五頁。

濾過(lǜɡuò)除菌法

本法系利用細菌不能通過致密具孔濾材的原理以除去氣體或液體中微生物的方法。生產中常用(chánɡyònɡ)除菌過濾器有圓盤式過濾器和筒式過濾器，采用孔徑分布均勻的微孔濾膜作過濾材料。濾膜材質依過濾物品的性質及過濾目的而定。第四十四頁，共六十五頁。濾器(lǜqì)的選擇

過濾器不得對被濾過成分有吸附作用，也不能釋放物質，不得有纖維脫落，禁用含石棉的過濾器。濾器和濾膜在使用前應進行潔凈處理，并用高壓蒸汽(zhēnɡqì)進行滅菌。第四十五頁，共六十五頁。

濾過(lǜɡuò)除菌法

藥品生產中采用的除菌濾膜孔徑一般不超過(chāoguò)0．22um。在微生物檢驗中可使用孔徑不超過0．45um的濾膜。

試驗常用的生物指示劑為缺陷假單胞菌(Pseudomonasdiminuta)。第四十六頁，共六十五頁。

濾過(lǜɡuò)除菌法

過濾過程中無菌保證與過濾液體的初始生物負荷過濾器對數(shù)(duìshù)下降值LRV（Logreductionvalue有關。LRV-系指規(guī)定條件下，被過濾液體過濾前的微生物數(shù)量與過濾后的微生物數(shù)量比的常對數(shù)值。即：

LRV=IgN0－LgN

式中N0為產品除菌前的微生物數(shù)量。

N為產品除菌后的微生物數(shù)量。

第四十七頁，共六十五頁。

濾過(lǜɡuò)除菌法

LRV表示過濾器的過濾除菌效率。對孔徑(kǒngjìng)為0．22um的過濾器而言，要求每lcm2有效過濾面積的LRV應不小于7。過濾除菌時，被過濾產品總的污染量應控制在規(guī)定的度內。為保證過濾除菌效果，可使用兩個過濾器串連過濾，或在灌裝前用過濾器進行再次過濾。第四十八頁，共六十五頁。

濾過(lǜɡuò)除菌法

在過濾除菌中，一般無法對全過程中過濾器的關鍵參數(shù)：濾膜孔徑的大小及分布，濾膜的完整性及LRV進行監(jiān)控。在每一次過濾除菌前后均應作濾器的完整性試驗，氣泡點試驗壓力維持試驗氣體擴散流量試驗確認(quèrèn)濾膜在除菌過濾過程中的有效性和完整性。除菌過濾器的使用時間應進行驗證，一般不應超過一個工作日否則應進行再驗證。第四十九頁，共六十五頁。

生物(shēngwù)指示劑的應用

在滅菌程序的驗證中，盡管可通過滅菌過程某些(mǒuxiē)參數(shù)的監(jiān)控來評價滅菌效果，生物指示劑的被殺滅程度，則是評價一個滅菌程序有效性最直觀的指標。在生物指示劑驗證試驗中，需確定孢子在實際滅菌條件下的耐受性，并確定孢子的純度和數(shù)量。第五十頁，共六十五頁。

驗證試驗常用(chánɡyònɡ)生物指示劑

滅菌法生物指示菌D值活孢子數(shù)濕熱滅菌嗜熱脂肪芽孢桿菌孢子1.5～3.0min5×105～5×106個干熱滅菌枯草芽孢桿菌孢子大于1.5min5×105～5×106個(去熱源)大腸埃希菌內毒素不小于1000單位(dānwèi)輻射滅菌短小芽孢桿菌孢子3KGy(放射劑量25KGy)5×107～5×108個氣體滅菌枯草芽孢桿菌孢子大于2.5min5×106～5×106(環(huán)氧乙烷)過濾除菌缺陷假單胞菌孔徑為0．22um的濾器粘質沙雷菌孔徑為0．45um器

第五十一頁，共六十五頁。純化水系統(tǒng)(xìtǒng)的消毒和滅菌臭氧消毒通過臭氧發(fā)生器，產生的臭氧與水混合制備一定濃度的臭氧水，并在一段時間循環(huán)，達到消毒效果。1、對空氣消毒的有效濃度：在臭氧發(fā)生器開啟后40min內潔凈室內臭氧濃度≥10ppm維持2小時2、對物體表面消毒的濃度3、對水的消毒濃度4、安全濃度0.1ppm（毫克/立方米）臭氧滅菌后，臭氧濃度衰減至安全標準0.1ppm所需的時間應≤30min。第五十二頁，共六十五頁。純化水系統(tǒng)的消毒和滅菌紫外線消毒波長為254nm的紫外線透過水層能殺滅細菌1、殺菌速度快、效率高，3KW的紫外線照射10s后，對大腸桿菌去除率為98%2、體積小，輕便，耗電低，壽命長（記錄時間）3、適用(shìyòng)于各種水的流量下使用，不改變水的物理、化學性質第五十三頁，共六十五頁。純化水系統(tǒng)的消毒和滅菌蒸汽滅菌對制藥用水而言，蒸汽滅菌有其特定的對象—主要適用于注射用水系統(tǒng)。因此，蒸汽滅菌系指采用純蒸汽對注射用水系統(tǒng)（包括(bāokuò)貯罐、泵、過濾器使用回路等）內部和進行巴氏消毒不同，純蒸汽滅菌要求被滅菌的回路必須耐受0.103MPa以上的壓力。蒸汽滅菌的原理及應用范圍

組細胞的蛋白質分子的功能取決于它的特殊結構，在一定高溫條件下受熱時，蛋白質分子內氫發(fā)生斷裂，影響了分子空間構型的重排，從而導致微生物的死亡。因些，蒸汽滅菌中使用飽和蒸汽是至關重要的。第五十四頁，共六十五頁。純化水系統(tǒng)的消毒和滅菌管道的清洗、鈍化（首次焊接）純化水循環(huán)預沖洗1%NaOH溶液（72℃~75℃）循環(huán)清洗純化水沖洗8%硝酸溶液（49℃~52℃）循環(huán)鈍化純化水連續(xù)(liánxù)沖洗排放口出水PH=5~7進、出口純化水電導率一致第五十五頁，共六十五頁。純化水系統(tǒng)的消毒和滅菌所需軟件純化水系統(tǒng)的清洗和消毒規(guī)程定期消毒頻率消毒方式（驗證(yànzhèng)）純化水系統(tǒng)的清洗消毒記錄第五十六頁，共六十五頁。純化(chúnhuà)水系統(tǒng)的監(jiān)測純化水系統(tǒng)的監(jiān)測管理規(guī)程監(jiān)測點頻率第五十七頁，共六十五頁。純化(chúnhuà)水系統(tǒng)的驗證第五十八頁，共六十五頁。水系統(tǒng)的警戒限度和糾偏限度⑴警戒水平；警戒水平是指微生物污染(wūrǎn)的某一水平，監(jiān)控結果超過它時表明制藥用水系統(tǒng)有偏離正常運行條件的趨勢。警戒水平的含義是報警，通常屬企業(yè)的內控標準，尚不要求采取特別的糾偏措施。⑵糾偏限度；糾偏限度是指微生物污染的某一限度，監(jiān)控結果超過此限度時，表明制藥用水系統(tǒng)已經較為嚴重地偏離了正常的運行條件應當采取糾偏措施，使系統(tǒng)回到正常的運行狀態(tài)。警戒水平和糾偏限度可以理解為制藥用水系統(tǒng)的“運行控制標準”。與產品質量標準不同，僅用于系統(tǒng)的監(jiān)控，而不是用以判斷產品的合格或不合格，超出警戒水平和糾偏限度時，并不意味著產品已出現(xiàn)質量問題，因為標準設定已經考慮了產品的安全因素第五十九頁，共六