2022年醫(yī)學(xué)專題-第五篇藥用高分子xue

1概述1.1藥用高分子的由來(lái)與發(fā)展東漢張仲景（公元142～219）在《傷寒論》和《金匱要略》中記載的栓劑、洗劑(xǐjì)、軟膏劑、糖漿劑及臟器制劑等十余種制劑中，首次記載了采用動(dòng)物膠汁、煉蜜和淀粉糊等天然高分子為多種制劑的賦形劑。

第五章藥用有機(jī)(yǒujī)高分子1第一頁(yè)，共三十六頁(yè)。1.2藥用高分子的類型和基本性能1.2.1藥用高分子的定義和類型藥用高分子按其應(yīng)用(yìngyòng)目的不同分為藥用輔助材料和高分子藥物兩類。

藥用輔助材料是指在藥劑制品加工時(shí)所用的和為改善藥物使用性能而采用的高分子材料。

第五章藥用有機(jī)(yǒujī)高分子2第二頁(yè)，共三十六頁(yè)。

高分子藥物，依靠連接在聚合物分子鏈上的藥理活性基團(tuán)或高分子本身的藥理作用，進(jìn)入人體后，能與肌體組織發(fā)生生理反應(yīng)，從而產(chǎn)生醫(yī)療效果或預(yù)防性效果。1.2.2高分子藥物按分子結(jié)構(gòu)和制劑的形式，高分子藥物可分為(fēnwéi)三大類：

(a)高分子化的低分子藥物這類高分子藥物亦稱高分子載體藥物，其藥效部分是低分子藥物，以某種化學(xué)方式連接在高分子鏈上。

第五章藥用有機(jī)(yǒujī)高分子3第三頁(yè)，共三十六頁(yè)。

(b)本身具有藥理活性的高分子藥物這類藥物只有整個(gè)高分子鏈才顯示出醫(yī)藥活性，它們相應(yīng)的低分子模型化合物一般并無(wú)藥理作用。

(c)物理包埋的低分子藥物這類藥物中，起藥理活性作用的是低分子藥物，它們以物理的方式被包裹在高分子膜中，并通過(guò)(tōngguò)高分子材料逐漸釋放。第五章藥用有機(jī)(yǒujī)高分子4第四頁(yè)，共三十六頁(yè)。1.2.3藥用高分子應(yīng)具備的基本性能對(duì)高分子藥物的要求(yāoqiú)包括：

(1)高分子藥物本身以及它們的分解產(chǎn)物都應(yīng)是無(wú)毒的，不會(huì)引起炎癥和組織變異反應(yīng)，沒(méi)有致癌性；(2)進(jìn)入血液系統(tǒng)的藥物，不會(huì)引起血栓；(3)具有水溶性或親水性，能在生物體內(nèi)水解下有藥理活性的基團(tuán)。第五章藥用有機(jī)(yǒujī)高分子5第五頁(yè)，共三十六頁(yè)。

(4)能有效地到達(dá)病灶處，并在病灶處積累，保持一定濃度。(5)對(duì)于(duìyú)口服的藥劑，聚合物主鏈應(yīng)不會(huì)水解，以便高分子殘骸能通過(guò)排泄系統(tǒng)被排出體外。如果藥物是導(dǎo)入循環(huán)系統(tǒng)的，為避免其在體內(nèi)積累，聚合物主鏈必須是易分解的，才能排出人體或被人體所吸收。第五章藥用有機(jī)(yǒujī)高分子6第六頁(yè)，共三十六頁(yè)。2高分子化藥物2.1低分子藥物高分子化的優(yōu)點(diǎn)低分子藥物分子中常含有氨基、羧基(suōjī)、羥基、酯基等活性基團(tuán)。低分子藥物與高分子化合物結(jié)合后，起醫(yī)療作用的仍然是低分子活性基團(tuán)，高分子僅起了骨架或載體的作用。第五章藥用有機(jī)(yǒujī)高分子7第七頁(yè)，共三十六頁(yè)。高分子載體藥物有以下優(yōu)點(diǎn)(yōudiǎn)：能控制藥物緩慢釋放，使代謝減速、排泄減少、藥性持久、療效提高；載體能把藥物有選擇地輸送到體內(nèi)確定部位，并能識(shí)別變異細(xì)胞；穩(wěn)定性好；釋放后的載體高分子是無(wú)毒的，不會(huì)在體內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間積累，可排出體外或水解后被人體吸收，因此副作用小。第五章藥用有機(jī)(yǒujī)高分子8第八頁(yè)，共三十六頁(yè)。2.2低分子藥物與高分子的結(jié)合(jiéhé)方式

林斯道夫（Ringsdorf）等提出高分子載體藥物模型。高分子載體(zàitǐ)藥物的Ringsdorf模型第五章藥用有機(jī)(yǒujī)高分子9第九頁(yè)，共三十六頁(yè)。連接(liánjiē)基團(tuán)的作用是使低分子藥物與聚合物主鏈形成穩(wěn)定的或暫時(shí)的結(jié)合，而在體液和酶的作用下通過(guò)水解、離子交換或酶促反應(yīng)可使藥物基團(tuán)重新斷裂下來(lái)。

輸送用基團(tuán)是一些與生物體某些性質(zhì)有關(guān)的基團(tuán)，通過(guò)它可將藥物分子有選擇地輸送到特定的組織細(xì)胞中。第五章藥用有機(jī)(yǒujī)高分子10第十頁(yè)，共三十六頁(yè)。

可溶性基團(tuán)，如羧酸鹽、季銨鹽、磷酸鹽等的引入可提高整個(gè)分子的親水性，使之水溶。在某些(mǒuxiē)場(chǎng)合下，亦可適當(dāng)引入烴類親油性基團(tuán)，以調(diào)節(jié)溶解性。第五章藥用有機(jī)(yǒujī)高分子11第十一頁(yè)，共三十六頁(yè)。端基型和主鏈型高分子載體(zàitǐ)藥物模

第五章藥用有機(jī)(yǒujī)高分子12第十二頁(yè)，共三十六頁(yè)。2.3高分子載體藥物的研究和應(yīng)用第一個(gè)高分子載體藥物是1962年研究成功的將青毒素(dúsù)與聚乙烯胺結(jié)合的產(chǎn)物。青霉素與乙烯醇—乙烯胺共聚物以酰胺鍵相結(jié)合，得到水溶性的藥物高分子。這種高分子青霉素在人體內(nèi)停留時(shí)間比低分子青霉素長(zhǎng)30～40倍。

第五章藥用有機(jī)(yǒujī)高分子13第十三頁(yè)，共三十六頁(yè)。乙烯(yǐxī)醇—乙烯(yǐxī)胺共聚物載體青霉素第五章藥用有機(jī)(yǒujī)高分子14第十四頁(yè)，共三十六頁(yè)。乙烯(yǐxī)基吡咯烷酮—乙烯(yǐxī)胺共聚物載體青霉素第五章藥用有機(jī)(yǒujī)高分子15第十五頁(yè)，共三十六頁(yè)。

利用(lìyòng)分子中羧基和胺基的縮聚反應(yīng)，可制得藥理活性基團(tuán)位于主鏈的聚青霉素。第五章藥用有機(jī)(yǒujī)高分子16第十六頁(yè)，共三十六頁(yè)。

此外，青霉素在一定條件下還可發(fā)生(fāshēng)開(kāi)環(huán)聚合：

第五章藥用有機(jī)(yǒujī)高分子17第十七頁(yè)，共三十六頁(yè)。碘酒曾經(jīng)是一種最常用的外用殺菌劑，消毒效果很好。但是由于它的刺激性和毒性較大，近年來(lái)日益受到人們的冷落。如果將碘與聚乙烯吡咯烷酮結(jié)合(jiéhé)，可形成水溶性的絡(luò)合物。第五章藥用有機(jī)(yǒujī)高分子18第十八頁(yè)，共三十六頁(yè)。

VB1中的羥基(qiǎngjī)與聚丙烯酸中的羧基結(jié)合第五章藥用有機(jī)(yǒujī)高分子19第十九頁(yè)，共三十六頁(yè)。

利用半胱氨酸型聚合物中的SH基使VB1開(kāi)環(huán)加成，可得到(dédào)與上述高分子VB1不同結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物，但藥效基本不變。第五章藥用有機(jī)(yǒujī)高分子20第二十頁(yè)，共三十六頁(yè)。同樣，VC（抗壞血酸）中羥基與聚合物中的羧基以酯的形式(xíngshì)結(jié)合，也可得到含VC的聚合物。第五章藥用有機(jī)(yǒujī)高分子21第二十一頁(yè)，共三十六頁(yè)。用以制備核酸堿類聚合物的單體主要是尿嘧啶、腺嘌呤的乙烯基衍生物。

乙烯基尿嘧啶是最簡(jiǎn)單的尿嘧啶單體，能在引發(fā)作用下聚合形成水溶性聚合物，它能像天然(tiānrán)核酸那樣彼此間通過(guò)氫鍵締合形成高分子絡(luò)合物，有良好的抗腫瘤作用。第五章藥用有機(jī)(yǒujī)高分子22第二十二頁(yè)，共三十六頁(yè)。用甲基富馬酰氯與5—氟尿嘧啶（5—Fu）反應(yīng)得到單體(dāntǐ)，均聚物和共聚物都具有抗腫瘤活性。第五章藥用有機(jī)(yǒujī)高分子23第二十三頁(yè)，共三十六頁(yè)。3藥理活性高分子藥物3.1藥理活性高分子藥物的特點(diǎn)

藥理活性高分子藥物是真正意義上的高分子藥物。它們本身具有(jùyǒu)與人體生理組織作用的物理、化學(xué)性質(zhì)，從而能克服肌體的功能障得，治愈人體組織的病變，促進(jìn)人體的康復(fù)和預(yù)防人體的疾病等。第五章藥用有機(jī)(yǒujī)高分子24第二十四頁(yè)，共三十六頁(yè)。目前(mùqián)，藥理活性高分子藥物的研究工作主要從下面三個(gè)方面展開(kāi)：

(1)對(duì)已經(jīng)用于臨床的高分子藥物，努力搞清其藥理作用。(2)根據(jù)已有低分子藥物的功能，設(shè)計(jì)既保留功能、又克服副作用的高分子藥物。(3)開(kāi)發(fā)新功能的藥理活性高分子藥物。

第五章藥用有機(jī)(yǒujī)高分子25第二十五頁(yè)，共三十六頁(yè)。3.2藥理活性高分子藥物的研究和應(yīng)用低分子量的聚二甲基硅氧烷具有低的表面張力，物理、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，具有很好的消泡作用，故廣泛用作工業(yè)(gōngyè)消泡劑。由于它無(wú)毒，在人體內(nèi)不會(huì)引起生理反應(yīng)，故亦被用作醫(yī)用消泡劑，用于急性肺水腫和腸胃脹氣的治療，國(guó)內(nèi)外都有應(yīng)用。第五章藥用有機(jī)(yǒujī)高分子26第二十六頁(yè)，共三十六頁(yè)。聚賴氨酸的抗菌活性名稱有效投藥量/(μg/ml)E.Coli菌S.Aureus菌L—賴氨酸——二聚L—賴氨酸450—聚L—賴氨酸2.51聚DL—賴氨酸53DL—鳥(niǎo)氨酸——聚DL—鳥(niǎo)氨酸105DL—精氨酸——聚DL—精氨酸105第五章藥用有機(jī)(yǒujī)高分子27第二十七頁(yè)，共三十六頁(yè)。第五章藥用有機(jī)(yǒujī)高分子28第二十八頁(yè)，共三十六頁(yè)。第五章藥用有機(jī)(yǒujī)高分子29第二十九頁(yè)，共三十六頁(yè)。4藥物微膠囊4.1微膠囊和藥物微膠囊的基本概念

微膠囊是指以高分子膜為外殼、其中包有被保護(hù)(bǎohù)或被密封的物質(zhì)的微小包囊物。尺寸范圍在零點(diǎn)幾微米至幾千微米之間，一般為5～200μm。第五章藥用有機(jī)(yǒujī)高分子30第三十頁(yè)，共三十六頁(yè)。微膠囊的類型(lèixíng)單核多核多核，不規(guī)則外形(wàixínɡ)雙璧(shuānɡbì)微膠囊簇含微膠囊之微膠囊第五章藥用有機(jī)高分子31第三十一頁(yè)，共三十六頁(yè)。4.2用作藥物(yàowù)微膠囊膜的高分子材料目前已實(shí)際應(yīng)用的藥物微膠囊材料中，除了天然的高聚物如骨膠、明膠、阿拉伯樹(shù)膠、瓊脂等和半合成的高聚物如乙基纖維素、羧甲基纖維索、醋酸纖維素等。應(yīng)用較多的合成高聚物有聚葡萄糖酸、聚乳酸、乳酸與氨基酸的共聚物、甲基丙烯酸甲酯與甲基丙烯酸—β—乙酯的共聚物等。第五章藥用有機(jī)(yǒujī)高分子32第三十二頁(yè)，共三十六頁(yè)。4.3藥物微膠囊的制備方法(1)化學(xué)方法包括界面聚合法、原位聚合法、聚合物快速不溶解法等；(2)物理化學(xué)方法包括水溶液中相分離法、有機(jī)溶劑中相分離法、溶液中干燥法、溶液蒸發(fā)法、粉末床法等；(3)物理方法包括空氣懸浮涂層(túcénɡ)法、噴霧干燥法、真空噴涂法、靜電氣溶膠法、多孔離心法等。第五章藥用有機(jī)(yǒujī)高分子33第三十三頁(yè)，共三十六頁(yè)。4.4藥物微膠囊的應(yīng)用用聚乳酸作微膠囊膜材料(cáiliào)包埋抗癌藥物絲裂霉素C，以患肉瘤和乳腺癌的老鼠為試驗(yàn)對(duì)象，一次投藥量為20mg/kg體重，十天投藥一次。結(jié)果癌細(xì)胞抑制率達(dá)85％，而未采用微膠囊藥物供藥的，75％死亡?？梢?jiàn)藥物微膠囊的緩釋性使毒性降低，療效增加。第五章藥用有機(jī)(yǒujī)高分子34第三十四頁(yè)，共三十六頁(yè)。

維生素C因其分子中含有相鄰的二烯醇結(jié)構(gòu)，在空氣中極易被氧化而變黃，與多種維生素和微量元素復(fù)合時(shí)問(wèn)題(wèntí)更為突出。以乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素苯二甲酸酯等為壁膜材料制成的VC微膠囊，達(dá)到了延緩VC氧化變黃的效果。第五章藥用有機(jī)