細(xì)胞發(fā)育活化分化與效應(yīng)機(jī)制

關(guān)于細(xì)胞發(fā)育活化分化與效應(yīng)機(jī)制第1頁，共37頁，2022年，5月20日，23點(diǎn)21分，星期五第八章

T細(xì)胞的發(fā)育、活化、分化與效應(yīng)機(jī)制T細(xì)胞的發(fā)育T細(xì)胞的活化T細(xì)胞的分化細(xì)胞介導(dǎo)免疫的效應(yīng)機(jī)制第2頁，共37頁，2022年，5月20日，23點(diǎn)21分，星期五第一節(jié)

T細(xì)胞的發(fā)育第3頁，共37頁，2022年，5月20日，23點(diǎn)21分，星期五淋巴細(xì)胞的發(fā)育與成熟第4頁，共37頁，2022年，5月20日，23點(diǎn)21分，星期五淋巴細(xì)胞的發(fā)育與成熟的階段干細(xì)胞Pro-淋巴細(xì)胞Pre-淋巴細(xì)胞未成熟淋巴細(xì)胞成熟淋巴細(xì)胞分化的效應(yīng)淋巴細(xì)胞第5頁，共37頁，2022年，5月20日，23點(diǎn)21分，星期五淋巴細(xì)胞的發(fā)育與成熟的檢查點(diǎn)（checkpoint）淋巴細(xì)胞發(fā)育中將經(jīng)歷增殖、前受體表達(dá)、再增殖、抗原受體表達(dá)、正負(fù)選擇的過程三個關(guān)鍵的檢查點(diǎn)：

1）是否表達(dá)前抗原受體；2）是否表達(dá)抗原受體；3）表達(dá)的抗原受體對抗原識別的強(qiáng)弱（正選擇與負(fù)選擇）第6頁，共37頁，2022年，5月20日，23點(diǎn)21分，星期五淋巴細(xì)胞成熟期間的正選擇與負(fù)選擇在一級淋巴器官中，未成熟淋巴細(xì)胞經(jīng)歷正選擇與負(fù)選擇正選擇：與自抗原低親和性/弱識別的細(xì)胞將成熟

負(fù)選擇：與自抗原高親和性/強(qiáng)識別的細(xì)胞將凋亡（清除）第7頁，共37頁，2022年，5月20日，23點(diǎn)21分，星期五T細(xì)胞在胸腺中發(fā)育成熟在懷孕期（小鼠約11天；人8-9周），祖T細(xì)胞遷移到胸腺，并在那里增生、分化成熟。在胸腺中，發(fā)育的T細(xì)胞稱為胸腺細(xì)胞（thymocytes）。在胸腺中，T細(xì)胞的成熟包含了胚系TCR基因的重排和多種膜分子的表達(dá)。第8頁，共37頁，2022年，5月20日，23點(diǎn)21分，星期五小鼠中T細(xì)胞的發(fā)育Tcellprecursors:不表達(dá)T細(xì)胞分子標(biāo)記，未發(fā)生TCR基因重排，未表達(dá)重排相關(guān)蛋白（如RAG）DN（doublenegative）細(xì)胞：慢速增殖，TCRβ鏈基因重排，CD4-CD8-DP（doublepositive）細(xì)胞：快速增殖，

當(dāng)快速增殖結(jié)束TCRα鏈基因重排，CD4+CD8+SP（singlepositive）細(xì)胞：CD4+或CD8+第9頁，共37頁，2022年，5月20日，23點(diǎn)21分，星期五DN1-4DN2:TCRβ鏈合成DN3：Pre-TCR第10頁，共37頁，2022年，5月20日，23點(diǎn)21分，星期五前T細(xì)胞受體（Pre-TCR）的結(jié)構(gòu)與活性Pre-TCR結(jié)構(gòu)：Pre-TCR=β鏈+pre-Tα鏈（糖蛋白）+CD3Pre-TCR活性：1）刺激細(xì)胞進(jìn)一步增殖；2）抑制TCRβ鏈基因進(jìn)一步重排（等位基因排斥）；3）允許細(xì)胞發(fā)生TCRα鏈基因重排；4）誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)育進(jìn)入DP階段。第11頁，共37頁，2022年，5月20日，23點(diǎn)21分，星期五胸腺中T細(xì)胞發(fā)育的選擇過程正選擇（positiveselection）：僅僅那些TCR能識別自-MHC分子的T細(xì)胞能夠生存（導(dǎo)致MHC限制）。負(fù)選擇（negativeselection）:清除那些與自MHC或自MHC-肽反應(yīng)過強(qiáng)的T細(xì)胞（導(dǎo)致自耐受）。兩個過程都是產(chǎn)生成熟T細(xì)胞所必需的，即成熟的T細(xì)胞是自-MHC限制（self-MHCrestriction）和自耐受（self-tolerance）的。第12頁，共37頁，2022年，5月20日，23點(diǎn)21分，星期五第二節(jié)

T細(xì)胞的活化第13頁，共37頁，2022年，5月20日，23點(diǎn)21分，星期五T細(xì)胞的抗原活化過程：體液和細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)的中心事件TCR-CD復(fù)合物與抗原肽-MHC復(fù)合物的相互作用（TCRengagement）起始T細(xì)胞活化。T細(xì)胞活化會激發(fā)一系列的生物學(xué)事件，從而誘導(dǎo)靜止的T細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期，開始增殖并分化為記憶(memory)T細(xì)胞和效應(yīng)(effector)T細(xì)胞。1）新生T細(xì)胞循環(huán)通過淋巴結(jié)并發(fā)現(xiàn)抗原2）淋巴結(jié)中的新生T細(xì)胞活化，發(fā)展為效應(yīng)細(xì)胞3）在感染部位效應(yīng)T細(xì)胞活化，鏟除微生物第14頁，共37頁，2022年，5月20日，23點(diǎn)21分，星期五T細(xì)胞免疫反應(yīng)的5個階段（2個場所）和2種主要效應(yīng)功能抗原識別活化克隆擴(kuò)增分化發(fā)揮效應(yīng)功能巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞等細(xì)胞的活化殺傷感染細(xì)胞；巨噬細(xì)胞活化淋巴器官外周組織TH細(xì)胞TC細(xì)胞第15頁，共37頁，2022年，5月20日，23點(diǎn)21分，星期五T細(xì)胞表面分子（受體）和APC表面分子（配體）相互作用抗原識別信號轉(zhuǎn)導(dǎo)粘附第16頁，共37頁，2022年，5月20日，23點(diǎn)21分，星期五T細(xì)胞活化需要APC表面輔助刺激信號（CostimulatorySignal）配體與其表面對應(yīng)輔助刺激信號受體的相互作用T細(xì)胞APC細(xì)胞對免疫應(yīng)答的影響

CD28B7（CD80/86）+++LFA-1ICAM-1+CD2LFA-3+

CTLA-4B7-作用：使T細(xì)胞與APC之間更穩(wěn)定地結(jié)合

，并為T細(xì)胞的活化提供第二信號第17頁，共37頁，2022年，5月20日，23點(diǎn)21分，星期五輔助刺激信號分子被最優(yōu)化的T細(xì)胞活化所需要正輔助刺激信號受體：CD28負(fù)輔助刺激信號受體：CTLA4第18頁，共37頁，2022年，5月20日，23點(diǎn)21分，星期五CD28的T細(xì)胞刺激機(jī)制“靜息”的APCs缺乏輔助刺激信號配體“活化”的APCs擁有升高的輔助刺激信號配體表達(dá)和細(xì)胞因子的分泌第19頁，共37頁，2022年，5月20日，23點(diǎn)21分，星期五CD40的T細(xì)胞刺激機(jī)制第20頁，共37頁，2022年，5月20日，23點(diǎn)21分，星期五新生T細(xì)胞活化的第三信號：細(xì)胞因子信號新生T細(xì)胞活化所需的三種信號TCR信號輔助刺激信號細(xì)胞因子信號第21頁，共37頁，2022年，5月20日，23點(diǎn)21分，星期五IL-2與IL-2R由于IL-2在T細(xì)胞克隆增殖中起中心作用，IL-2R受到了最深入的研究屬于I類細(xì)胞因子受體，含有保守的4半胱氨酸（CCCC）花樣和Try-Ser-X-Try-Ser（WSXWS）花樣。IL-2R三種形式展現(xiàn)與IL-2的不同親和力第22頁，共37頁，2022年，5月20日，23點(diǎn)21分，星期五IL-2在T細(xì)胞增殖中的調(diào)控作用第23頁，共37頁，2022年，5月20日，23點(diǎn)21分，星期五三種專屬APCs在抗原遞呈和誘導(dǎo)T細(xì)胞活化中的差異第24頁，共37頁，2022年，5月20日，23點(diǎn)21分，星期五三種專屬APCs在抗原遞呈和誘導(dǎo)T細(xì)胞活化中的差異抗原攝入抗原遞呈反應(yīng)樹突狀細(xì)胞巨噬細(xì)胞B細(xì)胞新生T細(xì)胞的活化：克隆擴(kuò)增和分化成效應(yīng)T細(xì)胞效應(yīng)T細(xì)胞的活化：巨噬細(xì)胞的活化（細(xì)胞介導(dǎo)的免疫）效應(yīng)T細(xì)胞的活化：B細(xì)胞的活化與抗體的產(chǎn)生（體液免疫）第25頁，共37頁，2022年，5月20日，23點(diǎn)21分，星期五第三節(jié)

T細(xì)胞的分化與死亡第26頁，共37頁，2022年，5月20日，23點(diǎn)21分，星期五T細(xì)胞的分化：細(xì)胞因子和APC輔助刺激信號分子IL-2刺激了活化的T細(xì)胞分化成效應(yīng)和記憶的T細(xì)胞，也維持了Treg細(xì)胞的功能（即TH細(xì)胞亞型的分化）第27頁，共37頁，2022年，5月20日，23點(diǎn)21分，星期五T細(xì)胞的活化與分化：擴(kuò)增與濃縮第28頁，共37頁，2022年，5月20日，23點(diǎn)21分，星期五TH細(xì)胞的亞型分化APC或其它細(xì)胞分泌極化細(xì)胞因子（Polarizingcytokines）極化細(xì)胞因子作用于TH細(xì)胞調(diào)控特異亞型基因表達(dá)，引起亞型分化分化的亞型分泌特異的效應(yīng)細(xì)胞因子（Effectorcytokines）,行事其特異效應(yīng)功能第29頁，共37頁，2022年，5月20日，23點(diǎn)21分，星期五TH細(xì)胞的亞型第30頁，共37頁，2022年，5月20日，23點(diǎn)21分，星期五TH細(xì)胞在TC細(xì)胞分化中的作用TH細(xì)胞分泌細(xì)胞因子刺激效應(yīng)的Tc細(xì)胞（CTL）分化TH細(xì)胞提升APC的能力以刺激CTL分化第31頁，共37頁，2022年，5月20日，23點(diǎn)21分，星期五自誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡通路

活化T細(xì)胞誘導(dǎo)鄰近細(xì)胞b）線粒體死亡通路APC誘導(dǎo)T細(xì)胞DeathSignal!!!T細(xì)胞的死亡：濃縮的實(shí)現(xiàn)第32頁，共37頁，2022年，5月20日，23點(diǎn)21分，星期五第四節(jié)

細(xì)胞介導(dǎo)免疫的效應(yīng)機(jī)制第33頁，共37頁，2022年，5月20日，23點(diǎn)21分，星期五細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)細(xì)胞因子的分泌吞噬細(xì)胞，其囊泡內(nèi)擁有消化的微生物感染細(xì)胞，其胞質(zhì)內(nèi)擁有微生物巨噬細(xì)胞的活化，以殺死消化的微生物炎性，殺死微生物殺死感染的細(xì)胞第34頁，共37頁，2022年，5月20日，23點(diǎn)21分，星期五TH1細(xì)胞的功能