慢性肺疾病課件

新生兒慢性肺疾病

(ChronicLungDisease,CLD)

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院同濟(jì)醫(yī)院

常立文

surfactant紀(jì)元

早產(chǎn)兒成活率↑,BPD↑趨勢嬰幼兒期慢性呼吸系統(tǒng)疾病的主要病因

支氣管肺發(fā)育不良

BronchopulmonarydysplasiaBPD經(jīng)典BPD經(jīng)典BPD

Northway1967年首次報道（死亡率67%）早產(chǎn)兒（胎齡34w、體重2.2kg)

原發(fā)疾?。篟DS100%O2、高氣道壓機(jī)械通氣、noPEEP

呼吸機(jī)依賴或停氧困難超過28天胸片異常：早期兩肺毛玻璃樣晚期肺不張、通氣過度、囊泡形成

*Northway-WH;etal.N-Engl-J-Med.1967Feb16;276(7):357-68.”newBPD”與”oldBPD”區(qū)別OldBPD

病因肺不成熟機(jī)械通氣導(dǎo)致氧中毒、氣壓傷和炎性損傷肺損傷后異常修復(fù)

病理改變纖維化為主（局灶性肺間質(zhì)增生、纖維化和肺氣腫并存）newBPD病因肺發(fā)育不成熟、宮內(nèi)炎癥病理改變

肺纖維化程度較輕以肺泡化過程受阻為主（肺泡數(shù)目減少、體積增大及肺泡結(jié)構(gòu)簡單化、

肺微血管發(fā)育不良）

Northway(NEnglJMed.1967;276:357-68

)RDS

有機(jī)械通氣史生后28d仍需用氧(IPPVorO2)胸片異常–囊泡形成、肺氣腫或肺不張Bancalari(JPediatr1979；95：819)

機(jī)械通氣史至少1st3d生后28d仍有呼吸困難,需用氧才能維持PaO2>50mmHg胸片異常80年代～90年代初廣泛應(yīng)用定義BPD定義

Shennan等(Pediatrs1988；82：527)

矯正胎齡36weeks仍需用氧

—是肺部長期預(yù)后的更好指標(biāo)

用CLD這一術(shù)語替代所有“新”、“舊”形式的BPD

（也包括Wilson-Mikity綜合癥）BPD診斷標(biāo)準(zhǔn)和分度胎齡<32wk>32wk評估時間 36wkPMAor出院 出生后56d或出院

用氧（>21%）＞28d輕度BPD 未用氧 中度BPD <30%O2

重度BPD >30%O2和/或輔助正壓通氣(PPVorNCPAP)

不同出生體重及診斷標(biāo)準(zhǔn)BPD的發(fā)病率

氧依賴出生體重發(fā)病率生后28天校正胎齡36周

＜

750g54％90-100％750-999g33%50-70％

1,000-1,249g20%30-60％

1,250-1,249g10%6-40％

發(fā)病機(jī)制-早產(chǎn)兒肺發(fā)育不成熟

⒈早產(chǎn)兒肺發(fā)育不成熟

人類肺發(fā)育的分期Birth

3yrs假腺體期小管期囊泡期肺泡期4wks7wks17wks28wks36wks3%胚胎期發(fā)病機(jī)理-早產(chǎn)兒肺發(fā)育不成熟

是最主要的原因之一胎齡＜28周的早產(chǎn)兒肺剛剛脫離小管期進(jìn)入囊泡期，肺泡尚未發(fā)育生后更多暴露于機(jī)械通氣、高濃度氧、炎癥等→肺發(fā)育受阻或停滯，甚至遺留永性后遺癥發(fā)病機(jī)理-氧中毒高濃度氧早產(chǎn)兒對氧化應(yīng)激易感，即使低濃度氧也可肺損傷早產(chǎn)兒抗氧化酶系統(tǒng)發(fā)育不成熟→氧自由基↑（關(guān)鍵性炎性介質(zhì)）→干擾細(xì)胞代謝,損害細(xì)胞結(jié)構(gòu)水腫、炎癥、纖維蛋白沉積、PS活性↓

發(fā)病機(jī)理-氣壓傷或容量傷

吸氣峰壓或潮氣量過高

早產(chǎn)兒肺間質(zhì)和肺泡結(jié)構(gòu)不成熟潮氣量↑→肺泡、氣道、基底膜、肺泡毛細(xì)血管上皮過度擴(kuò)張→肺泡、毛細(xì)血管屏障破壞→毛細(xì)血管滲透性↑→液體、蛋白、血液滲漏到氣道→水腫、炎癥肺泡、毛細(xì)血管屏障破壞→炎性介質(zhì)、細(xì)菌進(jìn)入血流→觸發(fā)炎性因子瀑布反應(yīng)→肺損傷

noPEEP

增加功能殘氣量，促發(fā)肺泡再生

肺萎陷、肺不張

發(fā)病機(jī)理-炎性反應(yīng)和感染是CLD發(fā)生的中心環(huán)節(jié)白細(xì)胞（中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞）、炎性細(xì)胞因子（TNF-α、IL-8、IL-1β、及IL-6）、炎性介質(zhì)（白三烯、血栓素、前列腺素等）及血管活性物激活白蛋白漏出及肺水腫

激活的中性粒細(xì)胞釋放彈性蛋白酶和膠原酶破壞肺組織間的彈性蛋白和膠原→肺纖維化的基礎(chǔ)

同濟(jì)醫(yī)院（1998年10月～2006年10月）68例CLD32例住院期間合并肝炎綜合癥CMV感染

1例血清抗CMV-IgM陽性

12例尿CMV快速培養(yǎng)陽性（包括1例血抗

CMV-IgM陽性者）19例隨訪中尿CMV培養(yǎng)轉(zhuǎn)變?yōu)殛栃?999.12~2004.1162例行機(jī)械通氣（＞5天）①肺炎組：20例②HMD組13例③CLD組15例④對照組14例

肺盥洗液CLD組隨日齡中性粒細(xì)胞數(shù)逐漸增加，第5天達(dá)峰值顯著高于其它3組（P<0.05）中性粒細(xì)胞數(shù)動態(tài)變化第5天CLD組明顯高于其它3組（P<0.05）TNF-α動態(tài)變化第5天CLD組明顯高于RDS和對照組（P<0.05）IL-1β動態(tài)變化第5天CLD組明顯高于RDS和對照組（P<0.05）IL-6動態(tài)變化不成熟肺組織表面活性物質(zhì)缺乏機(jī)械通氣氣壓傷氧/氮應(yīng)激高氧產(chǎn)前/產(chǎn)后感染炎癥反應(yīng)易感基因水腫氣道重塑血管重塑肺泡發(fā)育受阻纖維增生過程BPD低氧←V／Q異常呼吸功↑胸片異常肺高壓遠(yuǎn)期出現(xiàn)↑氣道阻力肺心病病程

數(shù)周至數(shù)月，嚴(yán)重者達(dá)數(shù)年輕癥

可在2～3月后病情逐漸恢復(fù)重者進(jìn)行性呼衰、肺高壓死亡病程中

經(jīng)常反復(fù)肺部感染使病情惡化生長發(fā)育落后，營養(yǎng)不良胸部X線-BPD診斷的主要依據(jù)

Nowthway分期法：Stage1:

1-3d，雙肺毛玻璃狀，與RDS難以區(qū)分

Stage2:

4-10d，雙肺完全不透明

Stage3:

11-30d，（慢性期）雙肺野密度不均，可見線條狀或斑片狀影伴蜂窩狀透亮區(qū)

Stage4:>1月，雙肺野透亮區(qū)擴(kuò)大呈囊泡狀，通氣過度和肺不張

－－NewEnglJMed1967;276:357-368圖1雙肺呈毛玻璃狀圖2雙肺完全不透明圖3慢性期（早期），雙肺野密度不均圖4慢性期，雙肺野密度不均，可見蜂窩狀透亮區(qū)CT在CLD診斷中具有重要價值

早期病變X線胸片常無明顯改變肺部CT分辨力高，采用薄層掃描（＜3mm）

可發(fā)現(xiàn)各種間質(zhì)性病變

圖6毛玻璃樣陰影。兩下肺見輕度密度增高影，境界不清圖7囊泡狀陰影。兩肺背段見多發(fā)囊狀陰影（箭頭），囊壁較厚

圖9肺纖維化。兩肺紋理增粗，呈間質(zhì)纖維性改變，其間夾雜局限性肺氣腫（箭頭）

治療

補(bǔ)充VitaminA

限制液體入量氧療法Surfactant

腎上腺皮質(zhì)激素氣管擴(kuò)張劑的應(yīng)用控制感染抗氧化劑治療PDA

生理功能維持生長發(fā)育不可缺少的物質(zhì)，主要參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖分化，尤其對上皮組織分化生長及維持正常功能起重要作用對肺作用促進(jìn)胎肺成熟維持呼吸道上皮細(xì)胞的完整性改善高氧損傷，預(yù)防、降低CLD發(fā)率治療-補(bǔ)充Vit-A（動物實驗）維生素A缺乏

氣管支氣管壞死鱗狀上皮化給予足夠的維生素A可逆轉(zhuǎn)病變

Nelsontextbook2004：581

（動物實驗）維生素A

促進(jìn)早產(chǎn)大鼠肺發(fā)育部分逆轉(zhuǎn)由高氧引發(fā)的肺發(fā)育受阻容志惠，常立文.維甲酸對新生大鼠高氧肺損傷的保護(hù)作用中華兒科雜志，2003；41（4）早產(chǎn)兒肌注維生素A5000IU/次，每周3次，共4周，可降低IVH,CLD發(fā)生率（TheNewEnglandJournalofMedicineJune24,1999:1962-1968）雙倍劑量維生素A并不能增加血清維生素A水平(AmbalavananN,JPediatr2003;142:656–61)

盡管肌注維生素A可改善早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)預(yù)后，但肌注本身給患兒增加很多痛苦，目前臨床尚未大規(guī)模采用，仍需進(jìn)一步研究其他維生素A補(bǔ)充形式

人類細(xì)胞的必需成份促進(jìn)表面活性物磷脂的成熟，為表面活性物質(zhì)所必需

RDS患兒－嚴(yán)重者血清肌醇↓肌醇(Inositol)靜注肌醇可明顯減少

死亡

CLD發(fā)病率或嚴(yán)重性

III或IV度腦室出血

ROP第4期或需治療病人數(shù)目少–需多中心、大樣本研究治療-嚴(yán)格限制液體入量

重要的預(yù)防和治療措施→短期改善肺功能、減少氧或通氣需要

（<60-80ml/kg.d）下列情況考慮應(yīng)用利尿劑①生后1周出現(xiàn)呼吸機(jī)依賴、有早期CLD表現(xiàn)②CLD病程中因輸入液量過多致病情突然惡化③CLD治療無改善④需增加熱量，加大輸液量時

首選速尿

每周2～3天，直至能夠停氧

長期速尿或氯噻嗪

(或雙氫氯噻嗪)+安體舒通作用減低O2

及通氣需要

改善肺順應(yīng)性

減低氣道阻力

用藥過程中注意水電解質(zhì)紊亂

骨胳與礦物質(zhì)

骨鈣質(zhì)沉著癥治療-氧療法嚴(yán)格掌握機(jī)械通氣指征：作為單一、最重要的致CLD危險因素，PIP、FiO2應(yīng)控制在最低限度鼻塞CPAP：早期應(yīng)用可減少機(jī)械通氣的需求；壓力4～6cmH2O，以維持足夠的FRC，防止肺不張

應(yīng)裝有空氣、氧氣混合器的CPAP裝置，以便調(diào)整氧濃度，避免純氧吸入。動態(tài)監(jiān)測血?dú)獠捎帽Ｗo(hù)性通氣策略→減少氣壓／容量傷、氧中毒發(fā)生維持組織可耐受的最低PaO2

（55～60mmHg）SaO2

最高PaCO2

（50～60mmHg），即所謂“可接受高碳酸血癥”

可接受高碳酸血癥

Woodgateetal:Cochrane2003

2RCT(269名新生兒)頭96小時PaCO2:35-45mmHgvs45-55mmHg維持

pH>=7.20

無差異死亡率

CLDIVH3或4度

腦室周白質(zhì)軟化

(PVL)無證據(jù)有明顯益處，其安全性待探討！治療-表面活性物質(zhì)的擴(kuò)展應(yīng)用非RDS的表面活性物質(zhì)應(yīng)用（Expandeduseofsurfactanreplacementtherapy）

多種呼吸衰竭→表面活性物質(zhì)的損害→為表面活性物質(zhì)替代提供了依據(jù)減少BPD嚴(yán)重性和死亡率，但不能降低其發(fā)生率。治療-腎上腺皮質(zhì)激素作用抑制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)抗氧化酶及表面活性物質(zhì)生成,有助于撤機(jī)，減少CLD發(fā)生

副作用高血糖、高血壓、感染和消化道潰瘍等存活率未↑早期、長期應(yīng)用→嬰兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育遲緩和腦癱不主張應(yīng)用地塞米松應(yīng)用主張

病情嚴(yán)重、危及生命時生后日齡7天以上應(yīng)正式告知家長可能出現(xiàn)的近期或遠(yuǎn)期副作用開始劑量＜0.25mg／kg，療程3天

：僅在病情嚴(yán)重、危及生命時應(yīng)用，并且應(yīng)正式告知家長可能出現(xiàn)的近期或遠(yuǎn)期副作用；應(yīng)在生后日齡7天以上應(yīng)用，

治療-氣管擴(kuò)張劑的應(yīng)用

吸氧維持正常的氧分壓可減輕支氣管痙攣

β-腎上腺素受體激動劑氨茶堿降低氣道阻力、刺激呼吸、利尿、增進(jìn)呼吸肌收縮及改善肺順應(yīng)性，劑量為2mg／kg

每12小時一次治療-控制感染

繼發(fā)感染是病情加重而危及生命的常見原因

可行血、痰或BALF培養(yǎng)確定病原體，選擇有效的抗生素治療

加強(qiáng)消毒隔離制度，避免醫(yī)源性感染治療-抗氧化劑治療肌醇為表面活性物質(zhì)所必需

肌醇為表面活性物質(zhì)所必需

人類重組抗氧化酶—超氧化酶歧物化rhCuZn）是一有前景的預(yù)防BPD藥物減輕高濃度氧及機(jī)械通氣引起的炎性反應(yīng)和嚴(yán)重肺損傷有可能發(fā)生BPD的小早產(chǎn)兒

出生時預(yù)防性氣管內(nèi)滴入rhCuZn

→增加抗氧化