李東良-保肝治療在病毒性肝炎治療中的作用及價(jià)值2012-05-05課件

保肝治療在病毒性肝炎治療中的作用及其價(jià)值福州總醫(yī)院肝膽病中心李東良內(nèi)容提要病因治療與保肝治療保肝治療在病毒性肝炎治療中的作用多烯磷脂酰膽堿在慢性肝炎治療作用病因治療與保肝治療孰輕孰重Ref.ParkBK,etal.JGastroenterolHepatol2007;22(3):383-388PatternA：ALT一直處于較高水平PatternB:ALT經(jīng)常波動，從未恢復(fù)正常PatternC：ALT經(jīng)常波動，有時可恢復(fù)正常PatternD:ALT一直處于正常水平ALT是慢性乙型肝炎炎癥進(jìn)展的重要標(biāo)志PatternA：ALT一直處于較高水平PatternB:ALT經(jīng)常波動，從未恢復(fù)正常PatternC：ALT經(jīng)常波動，有時可恢復(fù)正常PatternD：ALT一直處于正常水平ALT反復(fù)升高，肝癌發(fā)生率陡然增高Ref.KeijiIkeda.DigDisSc2006;51（3）:603-609肝癌發(fā)生率和IFN治療結(jié)束后1年內(nèi)ALT平均水平的關(guān)系1249例IFN治療無效的丙型肝炎患者，平均隨訪5.7年（0.1~16.1年）HBsAg/HBeAg血清狀態(tài)和ALT校正HCC的風(fēng)險(xiǎn)比HBsAg/HBeAg/ALT校正相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)陰性/陰性/正常陽性/陰性/正常陽性/陽性/正常陰性/陰性/升高陽性/陰性/升高陽性/陽性/升高1.010.3**61.3**5.4**29.3**109.0***P<0.001adjustedforage,anti-HCV,cigarettesmokingandalcoholconsumptionChen,etal.NewEnglJMed2002高ALT是肝癌切除術(shù)后患者短期復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素高ALT組的肝癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)患者，自根治術(shù)后到發(fā)現(xiàn)肝癌復(fù)發(fā)的平均時間明顯短于低ALT患者Ref.KazuoTaraoIntervirology2000;43:20–26抗病毒治療能解決慢性肝炎患者的所有問題嗎？AASLDCHBguideline2009現(xiàn)有單純抗病毒治療炎癥控制不理想，護(hù)肝藥物治療依然必要！抗病毒治療后炎癥控制尚不理想

(HBeAg陰性CHB患者）安慰劑（n=215）

拉米夫定（n=436）

診斷HCC的患者（%）診斷時間（月）拉米夫定安慰劑P=0.047不包括第一年的5個病例:HR=0.47;P=0.052Liawetal,NEnglJMed2004,351:1521-1531.核苷類藥物治療不能完全阻斷

HCC的發(fā)生5%10%抗病毒治療并不能解決慢性肝炎患者的所有問題抗病毒治療并不能解決所有問題

20-50%的患者抗病毒治療應(yīng)答不佳肝細(xì)胞內(nèi)HBVcccDNA難以清除病毒變異出現(xiàn)耐藥引起病情反復(fù)

病毒抑制但炎癥仍然會持續(xù)存在

合并存在其他損肝因素并非所有患者均可接受抗病毒治療

慢性乙型肝炎患者的肝脂肪變參考文獻(xiàn)例數(shù)肝脂肪變例數(shù)肝脂肪變發(fā)生率(%)Altlparmaketal.1646439Sanyaletal.8544.5Thomopoulosetal.2334218Malhotraetal.302066.6Gordonetal.171376Tsochatzisetal.21412860Bondinietal.632031.7Czajaetal.18422.2Czajaetal.11327.3LaiW.etal.1534126.1合計(jì)98833934.3慢性乙型肝炎患者肝脂肪變的相關(guān)因素病毒因素

HBVDNA的滴度、HBeAg狀態(tài)以及HBV基因型可能都與肝脂肪變的程度無關(guān)JGastroenterolHepatol2008.JHepatol2005.Hepatology2006宿主因素

BMI增高與慢性乙型肝炎肝脂肪變的出現(xiàn)獨(dú)立相關(guān)腰臀比（WHR）、快速血糖濃度、C-肽、HOMA-IR等其他用于評估代謝功能的因素可被用來預(yù)測脂肪變的程度Hepatology2006JHepatol2009HCV感染中的肝脂肪變1.YounossiZM,etal.JClinGastroenterol.2004;38:705-709.2.AsselahT,etal.Gut.2006;55:123-130.3.BrowningJD,etal.Hepatology.2004;40:1387-95.

4.NomuraH,etal.JpnJMed.1988;27:142-149.Nosteatosis(41%)Steatosis(41%)NASH(18%)HCV感染和肝脂肪變常同時存在50%-60%的丙型肝炎患者具有肝脂肪變一般人群僅14%-30%具有脂肪變參考文獻(xiàn)例數(shù)肝脂肪變例數(shù)肝脂肪變發(fā)生率(%)Czajaetal.603151.7Adinolfietal.1586541.1R.-Brandtetal.1014140.6Adinolfietal.1808647.7Montoetal.29717157.6Huietal.1229073.7Asselahetal.29013546.5Poynardetal.142893565.5R.-Brandtetal.75531541.7Pattonetal.57427748.3Scheureetal.542953.7Fioreetal.1217360.3Houriganetal.1489161.5Fujieetal.432148.8Cloustonetal.805670.0Hwangetal.1065551.9Petitetal.1236653.6Latorreetal.693347.8Akutaetal.39432081.2Serfatyetal.1426042.3Romero-Gomezetal.1316348.1Ohataetal.1615634.8Huetal.32421466.0Sharmaetal.2259040.0Choletetal.31418258.0Mihmetal.857385.9Westinetal.984141.8Castéraetal.965153.1A.GRASSIetal.1248266.1HUKQetal.35718451.5合計(jì)7160398655.7慢性丙型肝炎患者中肝脂肪變的發(fā)生率HCV引起肝脂肪變的具體機(jī)制HCV通過影響肝臟脂質(zhì)代謝進(jìn)而引起肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)聚積HCV核心蛋白可以抑制MTP（微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白）的活性HCV核心抗原通過干擾微粒體轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的作用，阻礙三酰甘油與VLDL結(jié)合核心蛋白和NS5A與載脂蛋白A1和A2互相作用HCV病毒導(dǎo)致氧化應(yīng)激從而引起脂代謝紊亂HCV通過引起胰島素抵抗(IR)，進(jìn)而與其他因素一起引起肝脂肪變HCV核心蛋白被證實(shí)可以抑制磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）p85亞基以及Akt的磷酸化，從而對IR的發(fā)生起作用轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子視黃醇類X受體α(RxRα)被激活，導(dǎo)致脂肪肝AlimentPharmacolTher2006JClinEndocrinolMetab2005Hepatology2002慢性丙型肝炎患者肝脂肪變的宿主因素慢性丙型肝炎（尤其是基因1型患者）肝脂肪變的發(fā)生與肥胖、糖尿病等宿主因素相關(guān)。體重指數(shù)（BMI）增高與肝脂肪變的關(guān)系密切HOMA-IR是基因1型慢性丙型肝炎患者發(fā)生肝脂肪變的危險(xiǎn)因素由巨噬細(xì)胞及其他免疫細(xì)胞介導(dǎo)的慢性肝臟炎癥，同時過度分泌炎性因子（例如：TNF-α），從而激活炎性通路→抑制胰島素信號系統(tǒng)→導(dǎo)致IR脂聯(lián)素水平的降低也與慢性丙型肝炎患者肝脂肪變的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)HOMA：穩(wěn)態(tài)模型

保肝治療也是病毒性肝炎綜合治療的重要手段病毒性肝炎的基本病變肝細(xì)胞損傷膜的損傷轉(zhuǎn)氨酶升高膽紅素升高肝纖維化肝臟炎癥是各型肝炎的共同病理基礎(chǔ)，治療與控制炎癥，是病毒性肝炎治療的主要措施之一肝臟炎癥肝硬化肝癌，等保肝治療也是病毒性肝炎綜合治療的重要手段慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎和抗氧化、抗纖維化和對癥治療其中抗病毒治療是關(guān)鍵抗炎保肝治療是綜合治療的一部分，并不能取代抗病毒治療。對于ALT明顯升高者或肝組織學(xué)明顯炎癥壞死者，在抗病毒治療的基礎(chǔ)上可適當(dāng)選用抗炎保肝藥物。慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）28Carbon碳Linoleicacid亞油酸Hydrogen氫Phosphorus磷Polar

group=choline

極性基團(tuán)=膽堿Oxygen氧Linoleicacid亞油酸絕大多數(shù)多烯磷脂酰膽堿(PPC)分子在兩個烴基惻鏈上都是含有不飽和雙健的亞油酸。多烯磷脂酰膽堿(PPC)分子結(jié)構(gòu)例圖1,2-二亞油酰膽堿(DLPC)多烯磷脂酰膽堿的分子結(jié)構(gòu)PPC中的不飽和脂肪酸有雙鍵，使生物膜具有良好的流動性易善復(fù)—膽堿和甲基的供體多烯磷脂酰膽堿3個CH3改善細(xì)胞膜的流動性促進(jìn)脂肪、膽固醇代謝保證信息傳遞體內(nèi)轉(zhuǎn)甲基代謝膽堿膜磷脂的甲基化維持Na+－K+－ATP酶活性易善復(fù)對急性病毒性肝炎的治療作用張紅旭等.多烯磷脂酰膽堿治療急性黃疸型病毒性肝炎的臨床觀察.中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2010,7(23):52-5332易善復(fù)?對丙型肝炎肝功能恢復(fù)的影響C.Niederauetal.EPLandinterferonalphainchronichepatitisBandC.Hepato-gastroenterology45(1998)797-804.易善復(fù)組（n=70）對照組（n=59）48周后ALT恢復(fù)正常值，41%vs15%P=0.06433易善復(fù)?輔助干擾素治療病毒性肝炎

C.Niederauetal.EPLandinterferonalphainchronichepatitisBandC.Hepato-gastroenterology45(1998)797-804.有效率34抗炎保肝治療是否

會影響抗病毒的療效？抗炎治療是否會影響抗病毒的療效？抗炎保肝藥不會影響核苷（酸）類似物藥物代謝沒有免