狼瘡性腎炎 4月.1課件

狼瘡性腎炎

河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院焦素敏

腎臟損傷是系統(tǒng)性紅斑狼瘡最常見及最嚴重的臨床表現(xiàn)之一。狼瘡性腎炎在狼瘡中的發(fā)病率為29－65%，－年齡－性別－種族－病程臨床狼瘡性腎炎的發(fā)生率與病程長短有關。確診SLE時，臨床LN為24.24%；半年后為42.42%；一年為61.29%；二年時為72.4%；四年時高達92.31%。可見SLE患者若不在早期死於腎外疾患，絕大多數(shù)病例最終都會發(fā)生狼瘡性腎炎狼瘡性腎炎診斷標準B具備下述標準四項中的三項Alb小于3g/dl持續(xù)性2+—4+的蛋白尿尿中可見顆粒、透明、蠟樣或Rbc管型尿中持續(xù)性5/HPFRbc一狼瘡性腎炎的病因病因不明，環(huán)境因素（藥物、毒物、飲食、感染等）遺傳背景（組織相容抗原,細胞因子,細胞受體,細胞因子受體等表達的不同）性激素（雌激素）其他

二狼瘡性腎炎的發(fā)病機理免疫反應的調節(jié)異常，T輔助細胞功能增強；T抑制細胞功能受抑，導致產(chǎn)生抗核蛋白抗體。通過抗原抗體免疫符合物引起組織的病理性炎癥損傷?？沽字贵w，并發(fā)血管內血栓形成。

LN與HLAHLA-7；HLA-DRW2與LN易感性有關HLA-DRW2，HLA-DQ1W與年輕患者發(fā)病及高反應性有關HLA-DQW2與大齡發(fā)病及Ro-Lo抗體相關

LN是免疫符合物腎炎LN與實驗性慢性免疫復合物腎炎類似LN的高發(fā)生率與腎臟學流豐富、腎組織特殊結構易于使抗原抗體及其復合物沉積有關引起腎炎的主要是DNA—抗DNA的免疫復合物原位性免疫復合物形成與抗原本身的性質、抗體的數(shù)量及親合力有關。DNA抗原與GBM上之糖蛋白及陰電荷有較強的親合體。使“自由”抗原有機會在循環(huán)內以自由形式存在、并與GBM結合。在狼瘡性膜性腎病中已觀察到抗核抗體，抗DNA抗體滴度較低；狼瘡性膜性腎病的抗體水平顯著低於增殖性狼瘡性腎炎的抗體水平，有時甚至不可測得。三、狼瘡性腎炎的病理表現(xiàn)狼瘡性腎炎的病理特點狼瘡性腎炎的病理學分型狼瘡性腎炎病理的特異性表現(xiàn)活動性病理損害與慢性病理損害

狼瘡性腎炎的病理特點－多樣性：不同病人病理表現(xiàn)不同同一病人小球與小球之間病變不同同一小球不同節(jié)段病理改變不同－多變性：腎臟病理在不同時期表現(xiàn)不同受治療與否以及治療強度影響而發(fā)生轉型

狼瘡性腎炎的病理學分型1982年WHO腎臟病理學分類標準。

Ⅰ型 正常腎組織

Ⅱ型 系膜增殖性狼瘡性腎炎

Ⅲ型 局灶增殖性狼瘡性腎炎

Ⅳ型 彌漫增殖性狼瘡性腎炎

Ⅴ型 膜性狼瘡性腎炎

Ⅵ型 硬化性狼瘡性腎炎

光鏡：腎臟組織結構正常

免疫熒光：無免疫球蛋白及補體沉積

電鏡：無腎組織結構異常，無電子致密物。

此型少見正常腎組織（Ⅰ型）

系膜增殖性狼瘡性腎炎（Ⅱ型）光鏡：

ⅡA:光鏡正常、IF或EM可見系膜區(qū)沉積物

ⅡB：系膜區(qū)可見系膜細胞增殖及單核細胞浸潤損害只限於腎小球系膜區(qū)局灶增殖性狼瘡性腎炎(Ⅲ型）此型腎小球損害已較顯著，除系膜區(qū)外，已出，內皮細胞及上皮細胞增殖及節(jié)段性壞死。光鏡：出現(xiàn)局灶節(jié)段性GBM損害50%以下的腎小球呈現(xiàn)節(jié)段性顯著系膜細胞增殖，中等程度的內皮細胞增殖可見節(jié)段性上皮新月體形成毛細血管腔內可見中性多形核白細胞，單核細胞儲積此型可見到核碎裂，細胞死亡及組織壞死局灶增殖性狼瘡性腎炎（Ⅲ型）彌漫增殖性狼瘡性腎炎（Ⅳ型）光鏡：累及50%以上幾乎全部腎小球；損傷程度也更為嚴重腎小球呈顯著的細胞增殖，以系膜細胞增殖最突出，內皮細胞增殖及毛細血管袢內各類型白細胞浸潤部分或全部腎小球可伴有新月體或環(huán)形體形成可發(fā)生新月體性狼瘡性腎炎彌漫增殖性狼瘡性腎炎（Ⅳ型）光鏡各類細胞有不同程度的蛻化核碎裂、壞死灶、蘇木素小體銀耳環(huán)，GBM呈現(xiàn)不規(guī)則雙軌征彌漫增殖性狼瘡性腎炎（Ⅳ型）電鏡：廣泛的、大的電子密集物沉積於全部腎小球的任何部位，內皮下部位更為顯著上皮下及GBM內沉積也較常見系膜細胞及基質插入并形成雙軌征

膜性狼瘡性腎炎（Ⅴ型）光鏡：Ⅴa：與原發(fā)性膜性腎病極為類似Ⅴb：彌漫性系膜改變Ⅴc：存在節(jié)段性細胞增殖或節(jié)段性硬化Ⅴd：同時存在著彌漫性增殖性腎炎，臨床及組織學表現(xiàn)與Ⅳ狼瘡性腎炎類似

膜性狼瘡性腎炎（Ⅴ型）免疫熒光：上皮下小的IgG、IgM、IgA、C1q、C3及C4沉積以IgG及C1q發(fā)生率最高電鏡：上皮下部位小的均勻的電子密字物沉積偶可見到系膜區(qū)電子密集物沉積硬化性狼瘡性腎炎（Ⅵ型）免疫熒光：只見微弱的免疫球蛋白陽性電鏡：內皮下沉積已不常見光鏡：見硬化性損害及腎小球蛻廢腎小管間質損害在SLE中相當常見免疫熒光：可見沿TBM、間質、包曼氏囊及血管壁有疫球蛋白及補體沉積電鏡：可證實上述改變光鏡：可見小管間質炎癥細胞浸潤，小管壞死，小管萎縮、TBM變厚及間質纖維化

狼瘡性腎炎的間質、小管損害間質損害程度與狼瘡性腎炎的病理分型有關：

Ⅳ型狼瘡性腎炎間質損害常見且程度較重；

III型狼瘡性腎炎也可發(fā)生，V型及II型少見狼瘡性間質腎炎：腎小球損傷并不重，小管間質損傷明顯

狼瘡性腎炎的間質、小管損害狼瘡性腎炎的相對發(fā)生率Ⅰ型<1%

ⅡA及ⅡB共26%

Ⅲ型18%

Ⅳ型38%

Ⅴ型16%VI型1%

狼瘡性腎炎的特異性病理表現(xiàn)免疫熒光：

1）出現(xiàn)“滿堂亮”現(xiàn)象，早期補體成份C1q、C4陽性率可達90%2）間質、沿TBM免疫熒光陽性率在60%以上，是多種免疫球蛋白及補體陽性

3）腎小管上皮細胞核陽性率可高達40-50%SLE及N-SLE組TBM、間質及小管上皮細胞核免疫熒光結果比較

上皮細胞核 TBM及間質 陽性數(shù)例 % 陽性數(shù)例 %SEL 12 44 15 60N-SLE 1 4 5 20X2 13.24 6.8P <0.001 <0.001，>0.001 電鏡：1）微管樣結構：內皮胞漿內由成束的微管構成，每一微管直徑為250nm2）電子密集物的指紋樣結構3）廣泛的上皮下、內皮下及系膜區(qū)電子密集物沉積狼瘡性腎炎的特異性病理表現(xiàn)

膜性狼瘡性腎炎可以出現(xiàn)系膜區(qū)及內皮下電子密集物沉積；而系膜增殖者也可見到上皮下、內皮下及GBM內電子密集物沉積。狼瘡性腎炎的特異性病理表現(xiàn)狼瘡性腎炎的特異性病理表現(xiàn)光鏡：1）蘇木素小體、核碎裂、纖維素樣壞死、銀耳環(huán)及透明血栓。2）組織學類型的轉型隨病情進展，II、III向IV型，II向V或者均向VI型轉變。在積極有效治療下，也可由IV型轉變?yōu)镮I、III型。

狼瘡性腎炎的特異性病理表現(xiàn)3）混合性組織學類型：不同腎小球或同一腎小球的不同小葉出現(xiàn)不同組織學類型

活動性損害與慢性損害活動性損害與慢性損害的程度與狼瘡性腎炎的治療和預后密切相關。目前多用Austin等人1984年提出的計分方法來衡量或評價活動性損害與慢性損害程度。

活動性損害與慢性損害活動性病變：⑴腎小球增殖性改變，⑵白細胞滲出⑶核碎裂/纖維素樣壞死，⑷細胞性新月體，⑸透明性沉積，⑹間質炎癥活動性指數(shù)（AI）計分方法為每一項按無、輕、中、重度損害分別計0、1、2、3分，其中⑶⑷兩項再乘以2，AI最高積分為24分。當AI積分等于或超過12分時，則是進展到終末期腎功能衰竭的危險因素?；顒有該p害與慢性損害慢性損害：

⑴腎小球硬化，⑵纖維性新月體，⑶小管萎縮⑷間質纖維化

按無、輕、中、重度損傷分別計0、1、2、3分，CI最高積分為12分。當CI<1時，很少發(fā)生慢性腎功能衰竭，當CI為2、3則有相當大比例發(fā)生慢性腎功能衰竭，而CI≥4時，則絕大多數(shù)患者會進入終末期尿毒癥。四、狼瘡性腎炎的臨床表現(xiàn)㈠狼瘡性腎炎的腎外表現(xiàn)㈡不同類型狼瘡性腎炎的腎臟表現(xiàn)㈢幾種特殊類型的狼瘡性腎損害

狼瘡性腎炎的腎外表現(xiàn)皮膚：光過敏、蝶形或盤狀紅斑，皮疹關節(jié)：紅、腫、熱、痛多漿膜腔積液：胸膜、心包等中樞神經(jīng)系統(tǒng)：狼瘡性腦病心、肝、肺臟及消化系統(tǒng)血液系統(tǒng)：貧血、白細胞和血小板下降血清學檢查：抗體滴度高，補體水平下降Ⅰ型：尿檢查及腎功能均正常Ⅱ型：可出現(xiàn)輕度蛋白尿(多小于2g/24h)，無高血壓，腎功能往往正常。Ⅲ型：臨床表現(xiàn)差別較大，輕者可有蛋白尿及鏡下血尿嚴重的可出現(xiàn)腎病綜合征（1/3-1/4)、腎功能受損(1/4)和高血壓。

不同類型狼瘡性腎炎的腎臟表現(xiàn)不同類型狼瘡性腎炎的腎臟表現(xiàn)

Ⅲ型狼瘡性腎炎

0-20%腎病綜合征腎功能正常或有輕度腎功能受損終末期尿毒癥少見受累腎小球數(shù)目在50%左右時臨床表現(xiàn)同Ⅳ型Ⅳ型：臨床癥狀較重大量蛋白尿、顯著的鏡下血尿或較活動的尿沉渣半數(shù)左右為腎病綜合征高血壓及腎功能損害較為常見增殖嚴重者或伴大量新月體形成的可發(fā)生ARF

不同類型狼瘡性腎炎的腎臟表現(xiàn)

不同類型狼瘡性腎炎的腎臟表現(xiàn)Ⅴ型：76%為腎病綜合征Ⅴa：與原發(fā)性MN表現(xiàn)相似Ⅴb-c：有活動性尿沉渣和腎功能受損Ⅴd與Ⅳ型無區(qū)別特點：血栓形成傾向,血清抗體滴度低，腎外表現(xiàn)少

不同類型狼瘡性腎炎的腎臟表現(xiàn)VI型：以高血壓，GFR下降為明顯特征尿檢有少量蛋白或沉渣血清抗體滴度不高

狼瘡性腎炎臨床-病理表現(xiàn)的關系

WHO 臨床癥狀病理分類 尿沉渣 蛋白尿 腎功能Ⅰ型 陰性 無 正常Ⅱ型 陰性或活動性 正?；蜉p度 正常-中度受損

(<2g/24h) (Scr<2mg/dl)Ⅲ型 活動性 程度不一 正常-中度受損 25%為腎病性 (Scr可<2mg/dl)Ⅳ型 活動性 程度不一 正常-重度受損

50%為腎病性 (Scr>5mg/dl)Ⅴ型 陰性或活動性 程度不一 正常-中度受損 70%為腎病性 (Scr<2mg/dl)活動性尿沉渣包括紅細胞，白細胞，細胞性及非細胞性管型腎病性蛋白指24小時尿蛋白定量在3克以上。

LN臨床表現(xiàn)與組織病理學類型的關系

組織病理學類型（%）臨床表現(xiàn) Ⅰ+ⅡⅢ Ⅳ Ⅴ無腎臟病臨床表現(xiàn) 40 30 25<5有腎臟病臨床表現(xiàn) 7 16 65 12NS伴或不伴腎功能衰竭 <1 8 70 22血尿或非腎病性蛋白 1021 63 6臨床表現(xiàn)與組織病理學類型的關系狼瘡性腎炎表現(xiàn)為腎病綜合征者，

病理學類型為Ⅰ、Ⅱ型不足1%

Ⅲ型者為3%

Ⅳ型者為70%

Ⅴ型者為22%臨床表現(xiàn)與組織病理學類型的關系同一病理類型者可有不同的臨床表現(xiàn)同一臨床表現(xiàn)者也可屬于不同的病理學類型完全無臨床癥狀的狼瘡性腎炎：

Ⅰ型、Ⅱ型40%

Ⅲ型30%

Ⅳ型25%

Ⅴ型<5%

幾種特殊類型的狼瘡性腎損害(一)、亞臨床型狼瘡性腎炎(二)、隱匿性紅斑狼瘡(三)、藥物性狼瘡的腎損害(四)、妊娠與狼瘡性腎損害

亞臨床型狼瘡性腎炎亞臨床型狼瘡性腎炎為無腎病的臨床表現(xiàn)及實驗室異常占全部狼瘡性腎炎的27%左右亞臨床型狼瘡性腎炎多為組織學損傷輕微者，如ⅡA，ⅡB及Ⅲ型，少數(shù)Ⅳ型的早期發(fā)生于SLE病程的早期，隨病程延長，腎臟組織學損害加重，則逐漸出現(xiàn)臨床表現(xiàn)及實驗室異常

隱匿性紅斑狼瘡無癥狀性蛋白尿或腎病綜合征為首發(fā)癥狀無SLE的其它全身表現(xiàn)，血清學檢查也缺乏SLE的特征性表現(xiàn),ANA(-)及抗dsDNA(-)出現(xiàn)腎臟病臨床表現(xiàn)后數(shù)月到數(shù)年才出現(xiàn)SLE的腎外表現(xiàn)及自身抗體陽性多為膜性狼瘡性腎病，不出現(xiàn)腎外表現(xiàn)可能與低親和力、低滴度的抗DNA抗體有關

藥物性狼瘡的腎損害能引起的藥物：硫氨唑酮，米氮唑酮，米諾環(huán)素，青霉胺，異煙肼，甲基多巴，氯丙嗪，醋氨心胺?？赡芟嚓P的藥物：苯妥因，喹尼叮，抗甲狀腺藥，受體阻滯劑，呋喃坦叮，開博通，優(yōu)降糖，卡馬西平，柳氮磺胺吡啶，磺胺類，鋰胺類，鋰制劑和利福平。其它：、干擾素，抗腫瘤壞死因子和單克隆抗體等。

藥物性狼瘡的臨床表現(xiàn)發(fā)熱，皮疹，乏力，肌痛，關節(jié)痛和關節(jié)炎及血清病腎臟受累時可表現(xiàn)為血尿，蛋白尿血清學檢查抗DNA抗體高和低補體血癥較少見診斷基于服用相關藥物史以及停藥后臨床癥狀的改善治療方面：停止使用相關性藥物，同時腎上腺皮質激素對緩解癥狀及抑制血清學反應有一定作用

妊娠與狼瘡性腎損害系統(tǒng)性紅斑狼瘡在育齡婦女中發(fā)病較常見，常合并妊娠。妊娠誘發(fā)加重狼瘡性腎炎的發(fā)展，影響到胎兒的成活腎臟受累多于妊娠3個月和產(chǎn)后8周內發(fā)生能否妊娠應視患者當時病情而定，病情穩(wěn)定至少6個月以上有人甚至認為至少一年以上

妊娠與狼瘡性腎損害可使用腎上腺皮質激素甚至大劑量腎上腺皮質激素，妊娠最后1－3月及產(chǎn)后8周加大激素用量可減少復發(fā)CTX在孕婦中禁用SLE胎兒死亡率為20－30％，有腎臟損害時死亡率會更高可達50％，另外抗磷脂抗體也是胎兒死亡的一個危險因素。

五、狼瘡性腎炎的診斷中青年女性多系統(tǒng)病變長期發(fā)熱、關節(jié)痛光過敏貧血，白細胞、血小板下降高球蛋白血癥、自身抗體滴度高和低補體血癥

高度懷疑，繼續(xù)追查

六、狼瘡性腎炎的治療㈠小劑量激素控制腎外表現(xiàn)㈡局灶增殖性狼瘡性腎炎的治療㈢彌漫性增殖性狼瘡性腎炎的治療㈣膜性狼瘡性腎炎的治療㈤狼瘡性腎炎的替代治療

近年來LN治療進展腎上腺皮質激素單獨或與免疫抑制藥物合用是治療狼瘡性腎炎的首選藥物一、按病理學類型予以不同強度的治療二、合并使用細胞毒性免疫抑制劑三、CsA、驍悉或其他藥物的使用

小劑量激素控制腎外表現(xiàn)腎臟組織病理學類型為正?；蜉p微系膜損害者，使用少量的腎上腺皮質激素控制腎外表現(xiàn).5mg/kg/d的強的松即可滿意的控制發(fā)熱、皮疹、關節(jié)痛等癥狀少數(shù)患者需用劑量較大時，可加少量細胞毒藥物以減少激素的用量非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥如消炎痛、布洛芬等，對腎功能有損害，目前已不常用

局灶增殖性狼瘡性腎炎的治療臨床蛋白尿量不多，病理為輕、中度損傷，強的松的劑量為0.5mg/kg/d小球受損數(shù)目偏多，有壞死灶和新月體形成者按IV型對待。強的松的劑量為1mg/kg/d，應同時積極控制血壓目的：控制病情發(fā)展，防止其轉為彌漫增殖性狼瘡性腎炎局灶增殖性狼瘡性腎炎的治療是否應長期使用細胞毒藥物，仍有爭議腎炎活動性，腎病綜合征，可聯(lián)合使用強的松、細胞毒性免疫抑制劑或其它免疫抑制劑經(jīng)常監(jiān)測尿常規(guī)改變，血清補體尤其是CH50水平及變化有益于確定腎炎是否活動

彌漫性增殖性狼瘡性腎炎的治療腎上腺皮質激素與細胞毒藥物聯(lián)合使用合并使用CTX則可防止出現(xiàn)慢性損害或使慢性損害程度減輕，改善預后

膜性狼瘡性腎炎的治療與局灶增殖者治療方案類似，需使用大劑量的腎上腺素皮質1mg/kg/d。治療不一定會使尿蛋白轉陰，但可使尿蛋白排出量顯著減少，部分緩解腎病綜合征的臨床癥狀同時延緩腎功能惡化進展速度

膜性狼瘡性腎炎的治療超過6個月較大劑量的腎上腺皮質激素，會顯著增加其副作用，對病情控制也無明顯好處大劑量甲基強的松龍沖擊治療及大劑量的CTX間歇性治療尚無巡癥醫(yī)學證據(jù)Ⅴc、Ⅴd按彌漫增殖者治療

終末期LN，腎外表現(xiàn)和血清學活性均有緩解，隨著透析時間的延長，SLE活動發(fā)生率進一步下降開始透析時狼瘡活動的發(fā)生率為55％，而到5年、10年時其發(fā)生率分別下降為10％和0接受HD者在開始透析時死亡率較高，長期HD死亡率與一般患者無明顯區(qū)別

狼瘡性腎炎的替代治療（HD）

LNESRD患者移植存活率與普通患者無區(qū)別

移植后移植腎狼瘡復發(fā)率相當?shù)停儆?％

無活動性狼瘡病變的患者可以考慮作腎移植狼瘡性腎炎的替代治療（移植）七、狼瘡性腎炎的預后㈠病理學類型與預后的關系㈡病理學損傷程度與預后的關系㈢臨床癥狀與預后的關系㈣治療與預后的關系

病理學類型與預后的關系Ⅰ、Ⅱ型狼瘡性腎炎預后良好，死亡率低。少數(shù)患者發(fā)