結直腸癌最新指南更新解讀

關于結直腸癌最新指南更新解讀第1頁，共40頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五

“遺傳性結直腸癌1、大約20％的結腸癌伴有家族聚集性，新診斷的腺瘤或浸潤性癌患者，其一級親屬患結直腸癌的風險增加。2、對于遺傳性結直腸癌，NCCN指南要求患者通常在進行基因測序前進行2輪的篩選：首先基于家族史，其次是對腫瘤組織進行初始檢測。3、為了甄別那些可能屬于遺傳性結直腸癌的患者，可以對結直腸癌標本進行2項初始檢測：免疫組織化學檢測錯配修復蛋白表達；分析微衛(wèi)星不穩(wěn)定性1；1.HAMPELH.NCCNincreasestheemphasisongenetic/familialhigh-riskassessmentincolorectalcancer［J］.JNatlComprCancNetw,2014,12(5Suppl):829-831.第2頁，共40頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五

“遺傳性結直腸癌解釋文本：為了甄別那些可能屬于遺傳性結直腸癌的患者，可以對結直腸癌標本進行2項初始檢測：免疫組織化學檢測錯配修復蛋白表達，因為突變導致該蛋白表達缺失；分析微衛(wèi)星不穩(wěn)定性，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性是錯配修復蛋白缺失的結果，是DNA重復單元的插入或缺失所導致的，可通過檢測腫瘤組織中短的DNA重復序列的數(shù)量改變來判定。如免疫組織化學結果顯示，MLH1基因缺失應檢測BRAF基因。存在BRAF基因突變表明MLH1表達下降是由體細胞MLH1基因啟動子區(qū)域甲基化引起的，而并非是通過胚系突變。第3頁，共40頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五

“遺傳性結直腸癌

NCCN專家組強烈推薦錯配修復蛋白檢測在所有50歲以下的結腸癌患者中開展，原因在于該群體患遺傳性結直腸癌的可能性增加。而在歐洲的ESMO指南中，傾向以70歲作為界限，選擇以一種替代策略(即僅對小于70歲的腸癌患者或雖然大于70歲但符合Bethesda標準的腸癌患者進行錯配修復蛋白缺陷檢測)代替原有的對所有結直腸癌患者進行錯配修復蛋白缺陷檢測。第4頁，共40頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五

“遺傳性結直腸癌解釋文本：雖然以70歲為界限會漏診4.9%的遺傳性結直腸癌患者，但是對結直腸癌的診斷率與普查相似(2.1%vs2.2%)。如果該腫瘤檢測確實存在錯配修復蛋白缺陷，但未能檢測到BRAF突變或是MLH1基因啟動子甲基化，則需行胚系遺傳檢測以明確胚系突變1。而JSCCR指南關于遺傳性結直腸癌并未單獨列出?？傊?，歐美在遺傳性結直腸癌的診治意見上已基本達到一致，只是個別細節(jié)稍有差異。1.BALMA?AJ,BALAGUERF,CERVANTESA,etal.Familialcolorectalcancerrisk:ESMOClinicalPracticeGuidelines［J］.AnnOncol,2013,24(Suppl6):vi73-vi80.第5頁，共40頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五

“直腸癌術前放化療

1、NCCN指南建議較高局部復發(fā)風險的直腸癌，如Ⅱ期(T3-4，淋巴結陰性，腫瘤穿透腸壁肌層)或Ⅲ期直腸癌(淋巴結陽性，無遠處轉移)進行新輔助治療，該治療通常包括局部區(qū)域治療。2、傳統(tǒng)推薦的放療劑量是盆腔照射45~50Gy/25~28次，3或4個照射野，鼓勵采用改變體位或其他技術來最大程度減少小腸的照射。5周半的放化療全部結束后等待5~10周的間歇期再行手術治療，以便患者能從術前放化療不良反應中恢復1；1.LEVINERA,CHAWLAB,BERGERONS,etal.MultidisciplinarymanagementofcolorectalcancerenhancesaccesstomultimodaltherapyandcompliancewithNationalComprehensiveCancerNetwork(NCCN)guidelines［J］.IntJColorectalDis,2012,27(22):1531-1538..第6頁，共40頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五

“直腸癌術前放化療

1、在ESMO指南中，通過高分辨率MRI評估局部復發(fā)風險，風險度不同的人群術前的治療方案不一樣，但均須通過多學科組織討論患者的局部復發(fā)、短期復發(fā)風險、長期復發(fā)風險和遠期效果。2、對高風險的可切除直腸癌患者推薦術前放療，可以采用小于1周的短程放療(總劑量25Gy，每次5Gy)，隨后立即手術(在首次分割放療后10d內)，也可以采用長程同步放化療(總劑量45.0~50.4Gy，每次1.8~2.0Gy，加或不加5-FU)；第7頁，共40頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五

“直腸癌術前放化療

1、在JSCCR指南,建議cT3(SS/A)或以上，淋巴結陽性的患者進行術前輔助放療，有利于保護肛門括約肌及提高切除率，但不認為有充足證據(jù)支持可以改善生存期。第8頁，共40頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五

“遺傳性結直腸癌解釋文本：

總之，3個指南都對高風險的直腸癌均推薦新輔助放化療，只是方法和方案上有差別1。1.ZHANGQ,TEYJ,YANGZ,etal.Adjuvantchemoradiationplusintraoperativeradiotherapyversusadjuvantchemoradiationaloneinpatientswithlocallyadvancedrectalcancer［J］.AmJClinOncol,2015,38(1):11-16.第9頁，共40頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五

“腹腔鏡手術

1、NCCN指南《2016年第一版》首次以2A類證據(jù)推薦直腸癌患者可以選擇腹腔鏡手術。明確適應癥。2、歐洲腫瘤內科學會的專家對于腹腔鏡技術特別推薦于結腸癌，尤其是左半結腸癌，可以安全地開展腹腔鏡下結腸切除術。腹腔鏡下結腸切除術的長期結果與傳統(tǒng)開腹手術的結果相似。只有符合以下標準的情況下，才能實施腹腔鏡手術：①技術熟練的外科醫(yī)師；②沒有過去的大手術引起的腹腔粘連；③沒有局部晚期疾病、急性腸梗阻或穿孔；第10頁，共40頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五

“腹腔鏡手術

1、JSCCR專家組認為較多的臨床隨機對照研究顯示對于結腸癌腹腔鏡手術能產生與開腹手術相當?shù)陌踩约伴L期存活率。對于經(jīng)驗豐富的手術團隊可考慮腹腔鏡手術治療cStageII—cStageIII結腸癌，但對于橫結腸癌、嚴重肥胖、嚴重腹腔粘連的患者，腹腔鏡手術仍有難度。2、腹腔鏡直腸癌手術在安全及有效性尚未確定，但僅限于臨床研究，仍需要更高級別的證據(jù)來支持。1.ToshiakiWatanabe,MichioItabashi,YasuhiroShimada,etal.JapaneseSocietyforCanceroftheColonandRectum(JSCCR)Guidelines2014fortreatmentofcolorectalcancer［J］.IntJClinOncol,2015.第11頁，共40頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五

“遺傳性結直腸癌解釋文本：

總之，歐美醫(yī)生在腹腔鏡應用到結腸癌上較為推薦，但是在直腸癌的手術上仍相對保守。第12頁，共40頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五

“EMR1、2010年日本大腸癌規(guī)約中，大腸癌接受EMR的適應證為：黏膜內癌（上皮內瘤變）和早期的粘膜下層癌。并且要求腫瘤的直徑要小于2cm。但對腫瘤的形態(tài)沒有要求。2、指南規(guī)定，懷疑存在癌變并接受局部切除的大腸腫瘤術后必須接受病理檢查，以判定是否需要接受范圍更大的手術治療。其中以下四點是腫瘤存在轉移的危險因素：（１）分化差（低分化或未分化粘液腺癌印戒細胞癌）。（２）重度的黏膜下層癌（侵襲深度超過1000微米）。（３）簇出2-3級。（４）脈管侵襲。而2014版的大腸癌規(guī)約中去掉了對腫瘤直徑的要求。第13頁，共40頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五

“EMR解釋文本：眾所周知，如果腫瘤直徑超過2cm，完整切除腫瘤的可能性就大大下降。如果未完整切除腫瘤，則可能造成病理結果的誤差。從而造成患者接受不完全治療。而在2014年的大腸癌規(guī)約中去除了對腫瘤直徑的限制，因為巨大的腫瘤可以通過ESD完整切除從而獲得準確的病理結果。除了應用到切除體積較大病變以外，ESD還推薦應用到黏膜內纖維化的病變的切除、慢性腸炎中散在的腫瘤病灶和經(jīng)過內鏡切除后殘留的病灶的切除1。第14頁，共40頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五

“ISR1、2014年更新的日本大腸癌治療規(guī)約中直腸癌的局部治療方法更加豐富。其中主要表現(xiàn)在增加了經(jīng)括約肌間直腸切除術（Inter-sphinctericresection,ISR）和豐富了直腸局部切除術。針對于直腸下部近肛管直腸癌增加了ISR的治療。此方法避免了造口手術，提高了患者術后生活質量。2、ISR手術難度比較大，要根據(jù)病灶的病理、侵襲深度、患者年齡、括約肌的功能和術者的手術經(jīng)驗等條件進行綜合考慮。但指南中并未對ISR的適應證做更加詳細的說明。國內一些學者將ISR的適應證定為：（１）腫瘤距離肛緣5cm以內；（２）腫瘤未侵及肛門外括約?。唬ǎ常┠[瘤分化相對較好，惡性度低。第15頁，共40頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五

“ISR1、ISR的基本操作步驟為：（１）按照TＥM（Transanalendoscopicmicrosurgery）原則切除直腸腫瘤，達到腫瘤下緣２ｃｍ；（２）在齒狀線以上垂直切入肛門內外括約??；（３）分離肛門內括約肌與外括約??；（４）內外括約肌間的止血（電刀即可，很少用到結扎）；（５）切除標本后上端結腸做儲袋，拉入肛門外括約肌環(huán)內，與肛管做吻合。第16頁，共40頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五

“TME1、指南建議TME不僅可以應用到早期直腸癌的根治，還可以應用于無法或不愿接受造口手術的直腸癌術后吻合口復發(fā)的治療。此術式有損傷小、恢復快、術后生活質量高等特點。。第17頁，共40頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五

轉移性結直腸癌

ESMO指南在結直腸癌診治方面提出了很多與NCCN指南不同的新觀念和新策略，尤其是mCRC診療指南；開創(chuàng)性的提出mCRC患者分組，以轉移瘤是否可手術切除為核心，聯(lián)合考慮疾病進展的快慢以及患者對治療的耐受及需求，而將患者分成不同的治療組別(組0至組3)，分別適用不同的治療目標、治療策略和治療方法；開創(chuàng)了基于治療目標的晚期結直腸癌個體化治療的新篇章，并成為mCRC的標準診治策略。第18頁，共40頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五

轉移性結直腸癌

第19頁，共40頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五

轉移性結直腸癌

第20頁，共40頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五

轉移性結直腸癌

解釋文本：2015年7月西班牙巴塞羅那召開的WCGIC(世界胃腸腫瘤大會)上，指南執(zhí)筆人vanCutsem教授代表指南寫作專家組介紹新指南時，著重提出，新版指南將不再沿用舊版的將mCRC患者分為4組的做法(表-1)，原因就是在臨床實踐中，組1和組2，以及組2和組3之間沒有明確的界限，臨床很難分開，不具有可操作性。因為分組的主要依據(jù)，除了轉移瘤可切除性這個核心標準(甄別組0與其他組別)外，還納入了腫瘤進展快慢、腫瘤相關癥狀等因素(甄別組2和組3)，而后面這兩個因素主要是腫瘤生物學行為的外在體現(xiàn)，從而使得臨床界定變得異常困難，因為，目前尚未有公認的標準在腫瘤初診時對其生物學行為做出準確預判。這也是傳統(tǒng)ESMO患者分組的局限之處。第21頁，共40頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五

轉移性結直腸癌

在2015版指南中，將mCRC疾病分為兩大類：oligometastaticdisease(OMD,寡轉移性疾病)和metastaticdisease(轉移性疾病)。第22頁，共40頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五

轉移性結直腸癌

寡轉移(OMD);OMD是近幾年在腫瘤學領域新興的一個名詞，與中文“寡”對應的“孤立”意思并不同的是，腫瘤學領域的寡轉移，業(yè)界的定義一般指轉移灶數(shù)目少于5個的特殊時期，其含義是指腫瘤轉移過程中的一種中間狀態(tài),它是介于局限性原發(fā)瘤及廣泛性轉移瘤之間生物侵襲性較溫和的階段。從定義上可以看出來，OMD代表的是一個疾病解剖學或組織上的分布狀態(tài)，是相對客觀的、容易界定的。第23頁，共40頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五

轉移性結直腸癌

寡轉移治療的關鍵是放療、手術和射頻消融等局部治療，同時兼顧預防遠處轉移。這個治療理念與策略對于mCRC尤其重要。在新版指南中，OMD概念的提出揭示了兩方面的信息：一，局部治療是OMD治療策略中的重要組成部分，能為顯著延長患者生存，甚至帶來治愈機會;局部治療方法中手術切除是最主要的;二，按治療方法可以對疾病進行分類。按照是否可手術切除，過去我們將mCRC分為“可/適合切除”和“不可/適合切除”mCRC，相信以后將會變?yōu)椤翱?適合局部治療”mCRC和“不可/適合局部治療”mCRC。第24頁，共40頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五

轉移性結直腸癌

由上可見，新版ESMO指南用“疾病分類”來取代“患者分組”，一方面更加客觀，臨床實踐中更具可操作性，另一方面，新的疾病分類對治療目標和臨床治療策略具有更強的指向性：局限性mCRC治療目標是達到治愈意向的無瘤狀態(tài)(NED)，更要考慮局部治療，而廣泛性mCRC則更要以全身治療為主，主要目標是疾病控制。遺憾的是，ESMO指南中并沒有對OMD進行詳細闡述，因此，指南中何為局限性何為廣泛性疾病，是不是以5個轉移瘤為標準?并不是十分清晰。第25頁，共40頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五

局限性mCRC(OMD)

1)初始可切除者a)治療目標：維持NED，爭取治愈b)治療策略/方法：手術+圍手術期化療(術前新輔助和/或術后輔助)對于該疾病分組的初始治療，可以直接手術，也可以參照EPOC研究的治療模式(FOLFOX術前新輔助化療+肝切除手術)，在舊版指南中，推薦大多數(shù)情況下采用新輔助治療模式，2015指南中專家組意識到EPOC研究的治療模式已經(jīng)不再是唯一的，很多情況下也適用直接手術。此種情況下，指南里比較一致的推薦是對于術前未接受化療且無既往治療的NED(切緣干凈)患者給予輔助治療。第26頁，共40頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五

局限性mCRC(OMD)

第27頁，共40頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五

局限性mCRC(OMD)

1)初始可切除者對于圍手術期治療模式的選擇，2015版指南做了比較大的更改，明確提出要從“手術技術標準”和“腫瘤學預后因素”兩個維度進行考量，其中手術技術分為“容易切除”和“困難切除”兩個標準，腫瘤學預后信息則分為“極好”“好”和“差”三個標準，主要衡量參數(shù)涉及腫瘤生物學行為，盡管指南認為尚沒有明確的評判指標，國內專家認為目前最好的還是復發(fā)風險評分的五個參數(shù)：轉移瘤數(shù)目、大小、轉移瘤出現(xiàn)的時間、原治療目標發(fā)瘤區(qū)域淋巴結是否轉移及血CEA(癌胚抗原)水平?？傮w來說，越容易切除、預后越好的腫瘤越不需要圍手術化療，尤其是術前化療;反之，切除越困難、預后越差的患者，不但需要術前化療，而且化療方案的強度也應增強，而不僅僅局限在FOLFOX(圖-2)。。第28頁，共40頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五

局限性mCRC(OMD)第29頁，共40頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五

局限性mCRC(OMD)

2)初始不可切除者a)治療目標：縮小腫瘤，爭取轉化b)治療策略/方法：最強烈的全身治療方案具體的治療推薦與舊版指南一致，根據(jù)腫瘤的RAS基因狀態(tài)來決定，野生型患者，兩藥化療(FOLFOX或FOLFIRI)聯(lián)合EGFR單抗(西妥昔單抗或帕尼單抗)是治療的首選，也可以考慮FOLFOXIRI±貝伐單抗;RAS突變型患者，推薦FOLFOXIRI±貝伐單抗，或兩藥化療。第30頁，共40頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五

局限性mCRC(OMD)

3)OMD中局部治療手段的應用對于所有的OMD患者，除了手術以外，均應考慮積極的局部治療，可以和手術聯(lián)合使用，例如，為了減少手術創(chuàng)傷，手術切除較大的肝臟轉移瘤后，對于小的、深在的肝轉移瘤配合術中RFA(射頻消融)，已經(jīng)成為臨床上普遍采用的一種治療模式;如因伴發(fā)病、估計殘余器官功能不足或其他因素而無法手術的OMD，更應積極應用各種局部治療手段來配合全身化療。常用的非手術局部治療手段包括：各種消融術(射頻、微波、冷凍等)、立體定向放療(SBRT)、高劑量近距離放療、放射性栓塞治療等。第31頁，共40頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五

廣泛性mCRC(OMD)

1)以疾病控制(diseasecontrol)為治療目標的臨床適合患者：a)推薦的一線治療是：化療+貝伐單抗，或化療+EGFR單抗(RAS野生型)。b)每2-3月評估一次腫瘤情況，只要有證據(jù)顯示疾病得到控制，就應該繼續(xù)治療;c)在2次腫瘤評估后，如果疾病仍然得到控制，應該考慮進行有效的維持治療。該類別的一線治療推薦，2015版指南中對兩類單抗的靶向治療并無優(yōu)先推薦順序之分別。這是較2014版有所改變，舊版中“綜合考慮各種因素，主要是整體治療規(guī)劃、毒副反應、患者意愿等，最常推薦的是貝伐單抗”。第32頁，共40頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五

廣泛性mCRC(OMD)

1)以疾病控制(diseasecontrol)為治療目標的臨床適合患者：a)推薦的一線治療是：化療+貝伐單抗，或化療+EGFR單抗(RAS野生型)。b)每2-3月評估一次腫瘤情況，只要有證據(jù)顯示疾病得到控制，就應該繼續(xù)治療;c)在2次腫瘤評估后，如果疾病仍然得到控制，應該考慮進行有效的維持治療。該類別的一線治療推薦，2015版指南中對兩類單抗的靶向治療并無優(yōu)先推薦順序之分別。這是較2014版有所改變，舊版中“綜合考慮各種因素，主要是整體治療規(guī)劃、毒副反應、患者意愿等，最常推薦的是貝伐單抗”。第33頁，共40頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五

廣泛性mCRC(OMD)

2)以細胞減滅(cytoreduction)為治療目標的臨床適合患者：a)如果腫瘤為潛在可切除：RAS野生型患者應該接受兩藥化療+EGFR單抗治療;RAS突變型則優(yōu)先推薦三藥化療(或兩藥)±貝伐單抗;b)療效最佳時進行腫瘤評估(通常在治療后3-4個月)，一旦出現(xiàn)腫瘤退縮，應考慮行潛在根治性的手術切除和/或消融治療來消滅所有病灶，達到NED狀態(tài);c)如果第一次腫瘤評估未見治療應答，兩藥細胞毒化療方案應該更換以爭取手術切除的最大機會;一旦出現(xiàn)疾病進展，應該更換為二線治療;第34頁，共40頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五

廣泛性mCRC(OMD)

2)維持治療的規(guī)約：a)誘導化療為FOLFOX或CAPOX時，應在化療3-4月后轉入維持治療;b)誘導化療為FOLFIRI時，應該持續(xù)治療直至不再出現(xiàn)腫瘤退縮或腫瘤已經(jīng)達到穩(wěn)定化狀態(tài);c)5-FU/卡培他濱或+貝伐單抗(推薦)應維持治療直到疾病進展;d)含貝伐單抗的誘導化療后，最佳維持治療方案是氟化嘧啶類+貝伐單抗;不推薦貝伐單抗單藥進行維持治療。e)維持治療全過程中，均可以考慮初始誘導化療的再引入。第35頁，共40頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五

廣泛性mCRC(OMD)

解釋文本：2015版ESMO指南是首次對維持治療做出了如此詳盡的規(guī)約，說明在ESMO框架內已經(jīng)廣泛接受了這一治療理念，盡管ESMO指南直到2014年才推薦“維持治療”這一理念;相較而言，NCCN指南雖然早在2007年就提出“維持治療”的概念，但直到今天，也沒有對這一策略做出如此詳盡的規(guī)約。在維持治療已經(jīng)作為臨床新常態(tài)的今天，相信2015ESMO指南關于維持治療的上述規(guī)約，將具有很好的臨床指導意義。第36頁，共40頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五

基于分子標志物的個體化治療

1)推薦對所有患者均行RAS、BRAF等基因狀態(tài)測定以便提供最佳診斷、預后及治療決策；第37頁，共40頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五

基于分子標志物的個體化治療

2)BRAF突變：根據(jù)既往臨床研究數(shù)