格列衛(wèi)的應(yīng)用解讀課件

簡單介紹作為全球第一個(gè)獲得批準(zhǔn)的腫瘤發(fā)生相關(guān)信號傳導(dǎo)抑制劑，甲磺酸伊馬替尼（imatinibmesylate）的上市已經(jīng)博得了國際醫(yī)藥學(xué)界各方的一致好評：它不僅代表一類作用機(jī)制全新的抗腫瘤藥物已經(jīng)由此正式走入臨床應(yīng)用，且其開發(fā)過程本身就已預(yù)示了一種疾病治療藥物發(fā)展的方向，即藥物作用靶的必將日益趨向分子水平，而這正是提高藥物治療效果并降低它毒、副反應(yīng)的最有效途徑第1頁/共20頁簡單介紹作為全球第一個(gè)獲得批準(zhǔn)的腫瘤發(fā)生相關(guān)信號傳導(dǎo)抑制劑，1開發(fā)歷史甲磺酸伊馬替尼由Novartis公司開發(fā)，其化學(xué)名為4-[（4-甲基-1-哌嗪基）甲基]-N-[4-甲基-3－[4－（3-吡啶基）-2-嘧啶基]氨基]-苯基]笨甲酰胺甲磺酸酯。甲磺酸伊馬替尼已在美國、歐盟和日本等國獲得孤稀藥物地位，并于2001年5月10日獲得美國食品與藥品管理局（FDA）的批準(zhǔn)，用于治療α-干擾素（interferon－alfa）治療失敗胚細(xì)胞危象病期、加速病期或慢性病期的慢性骨髓性白血病患者。甲磺酸伊馬替尼也已在歐盟、日本等各主要國家提出了同樣適應(yīng)癥的新藥申請，在國內(nèi)則于2001年4月4日被國家藥品監(jiān)督管理局允其進(jìn)入臨床試驗(yàn)。第2頁/共20頁開發(fā)歷史甲磺酸伊馬替尼由Novartis公司開發(fā)，其化學(xué)2適應(yīng)癥慢性粒細(xì)胞白血?。杭弊兤?、加速期和慢性粒細(xì)胞白血病用于干擾失敗的慢性期。FDA于2001年12月20日宣布，將格列衛(wèi)作為治療慢性髓樣白血病病人的一線用藥；惡性胃腸道間質(zhì)瘤：不能手術(shù)切除的惡性胃腸道間質(zhì)瘤，手術(shù)失敗的惡性胃腸道間質(zhì)瘤或轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)瘤。2002年2月1日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了格列衛(wèi)的第二個(gè)適應(yīng)癥，即用于治療不能進(jìn)行手術(shù)切除的胃腸道間質(zhì)腫瘤，第3頁/共20頁適應(yīng)癥慢性粒細(xì)胞白血病：急變期、加速期和慢性粒細(xì)胞白血病用于3適應(yīng)癥無法切除的、轉(zhuǎn)移性和或復(fù)發(fā)性的隆凸性皮膚纖維瘤頑固性Ph染色體陽性的急性淋巴細(xì)胞性白血病與血小板源性生長因子受體（PDGFR）基因排列相關(guān)的骨髓異常增生性疾病FIP1L1/PDGFR-a融和基因陽性或隱性嗜酸性粒細(xì)胞過多綜合癥或慢性嗜酸性粒細(xì)胞白血病無D816V基因突變或不明基因突變的系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥第4頁/共20頁適應(yīng)癥無法切除的、轉(zhuǎn)移性和或復(fù)發(fā)性的隆凸性皮膚纖維瘤第4頁/4CML慢性粒細(xì)胞白血?。–hronicMyelogenous－Leukemia，CML）是一種以貧血、外周血粒細(xì)胞增高和出現(xiàn)各階段幼稚粒細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞增高、常有血小板增多和脾腫大為特征的起源于多能造血干細(xì)胞的克隆性疾病。本病有從慢性期(ChronicPHase，CP）演變?yōu)榧铀倨冢ˋcceleratePHase，AP）最終進(jìn)入急變期（BlasticPHase，BP）白血病細(xì)胞有特征性t（9；22）(q34;q11）染色體易位（Ph染色體）及由該染色體易位導(dǎo)致形成的BCR/ABL融合基因異常第5頁/共20頁CML慢性粒細(xì)胞白血?。–hronicMyelogenou5作用機(jī)制慢性骨髓性白血病患者大多存在費(fèi)城（philadel-phia）染色體異常[9,22，后者會(huì)產(chǎn)生一種被稱之為Bcr－Ab1的異常酪氨酸激酶，由此通過激發(fā)一系列復(fù)雜的信號傳導(dǎo)過程并最終導(dǎo)致慢性骨髓性白血病相關(guān)白血球迅速且不受控制的生長。甲磷酸伊馬替尼屬酪氨酸激酶抑制劑，它能與Bcr－Ab1酪氨酸激酶作用，進(jìn)而抑制Bcr－Ab1陽性細(xì)胞及費(fèi)城染色體陽性慢性骨髓性白血病新白血病細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)這些細(xì)胞的程序性死亡。第6頁/共20頁作用機(jī)制慢性骨髓性白血病患者大多存在費(fèi)城（philadel-6靶向治療

酪氨酸激酶抑制劑。主要有格列衛(wèi)（伊馬替尼）、dasatinib、AMN107、ONO12380、Abl蛋白抑制劑和Src酪氨酸激酶抑制劑dasatinib于2006年6月28日獲FDA批準(zhǔn)上市.AMN107已完成Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)，即將獲FDA批準(zhǔn)上市，其余尚未進(jìn)入臨床試驗(yàn)針對Bcr/Abl蛋白下游信號傳導(dǎo)的阻斷劑。主要有法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑SCH66336、R115777、活化Ras蛋白PI-3激酶及MEPK抑制劑。法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑SCH66336、R115777、活化Ras蛋白PI-3激酶及MEPK抑制劑。第7頁/共20頁靶向治療

酪氨酸激酶抑制劑。主要有格列衛(wèi)（伊馬替尼）、das7療效大量臨床研究的結(jié)論顯示，格列衛(wèi)治療的血液學(xué)完全緩解率（HCR）、細(xì)胞遺傳學(xué)完全緩解率（CCR）和主要分子生物學(xué)反應(yīng)率（MCR）在CML的不同發(fā)展階段中顯著不同，按它們的高低或療效的好與差排序?yàn)椋篊ML慢性早期＞慢性晚期＞加速期＞急變期，越早用CCR、MCR越高，無疾病進(jìn)展生存率越高。有限資料報(bào)告盡管格列衛(wèi)治療獲得細(xì)胞遺傳學(xué)或分子水平完全緩解，但停藥后CML仍又復(fù)發(fā)，因此，僅用格列衛(wèi)治療能否根治CML仍然需要更遠(yuǎn)期的隨訪第8頁/共20頁療效大量臨床研究的結(jié)論顯示，格列衛(wèi)治療的血液學(xué)完全緩解率（H8并發(fā)癥和處理惡心、局限性水腫，肌肉痛性痙攣、腹瀉、嘔吐、皮疹、乏力及血細(xì)胞減少最近有文獻(xiàn)報(bào)告357例CML患者應(yīng)用格列衛(wèi)治療4.5～5年，應(yīng)用600～800mg/d者占10%，300mg/d占9%，400mg/d占81%，在持續(xù)治療3年以上的427例患者中發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級副作用占7%，它們的主要不良反應(yīng)及其比例為中性粒細(xì)胞減少2.3%、血小板減少1.2%、貧血0.9%,肝酶增高0.2%，其他藥物相關(guān)不良事件2.6%，未見因副作用致死的報(bào)告第9頁/共20頁并發(fā)癥和處理惡心、局限性水腫，肌肉痛性痙攣、腹瀉、嘔吐、皮疹9并發(fā)癥和處理2006年度美國NCCN關(guān)于慢性髓細(xì)胞白血病治療指南中對Ⅲ～Ⅳ級血液學(xué)毒性的處理建議[6]：①停格列衛(wèi)2周血像恢復(fù)至＜Ⅱ級者再治療時(shí)可恢復(fù)原劑量；②需要停藥2周以上才恢復(fù)至Ⅱ級者，格列衛(wèi)復(fù)用時(shí)應(yīng)減量25%～33%；③格列衛(wèi)劑量＜300mg/d不作為常規(guī)應(yīng)用；④因?yàn)锳P、BP疾病本身所致細(xì)胞減少者不需減量；⑤Hb下降和ANC減少者可用相應(yīng)的細(xì)胞因子（如促紅細(xì)胞生成素、粒細(xì)胞集落刺激因子）支持治療；⑥肝功損害達(dá)到Ⅱ級者應(yīng)停藥至恢復(fù)＜Ⅱ級時(shí)減量再用。第10頁/共20頁并發(fā)癥和處理2006年度美國NCCN關(guān)于慢性髓細(xì)胞10耐藥

耐藥的定義：格列衛(wèi)劑量至少300mg/d治療3個(gè)月未達(dá)HCR，6個(gè)月未達(dá)部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，1年未達(dá)CCR或治療有效Ph+細(xì)胞復(fù)升達(dá)到30%或PCR升高1log或疾病有進(jìn)展，符合其中之一認(rèn)為耐藥耐藥可能機(jī)制：①Bcr/Abl基因過度擴(kuò)增表達(dá)；②Bcr/Abl基因結(jié)構(gòu)區(qū)域突變；③附加染色體異常；④MDR1基因過度表達(dá)。第11頁/共20頁耐藥

耐藥的定義：格列衛(wèi)劑量至少300mg/d治療3個(gè)月11耐藥的處理異基因造血干細(xì)胞移植：2006年美國NCCN修訂的CML治療指南中列為絕對適應(yīng)證，也是當(dāng)前根治CML可靠的方法。干擾素聯(lián)合小劑量化療：干擾素與格列衛(wèi)之間無交叉耐藥現(xiàn)象。增加格列衛(wèi)劑量格列衛(wèi)與其他藥物聯(lián)合Dasatinib(BMS-358425)吡咯嘧啶類物質(zhì)是一種新型的Abl和Src家族酪氨酸激酶抑制劑。AMN107苯胺嘧啶衍生物，屬于格列衛(wèi)類的第二代Abl抑制劑。第12頁/共20頁耐藥的處理異基因造血干細(xì)胞移植：2006年美國NCCN修12胃腸道間質(zhì)瘤胃腸道間質(zhì)腫瘤（GastrointestinalStromalTumor，GISTs）是胃腸道中一種特殊的腫瘤，可以發(fā)生在整個(gè)胃腸道以及網(wǎng)膜和腸系膜上，占胃腸道腫瘤的2％左右。大多數(shù)GISTs患者起病初期無特異性癥狀和體征。常見癥狀表現(xiàn)為腹部不適、腹痛，其次為腫瘤出血以及相關(guān)性貧血，同時(shí)還可以表現(xiàn)為消化不良、進(jìn)食困難、腹脹、大便習(xí)慣改變等第13頁/共20頁胃腸道間質(zhì)瘤胃腸道間質(zhì)腫瘤（Gastrointestinal13診斷標(biāo)準(zhǔn)GISTs的診斷主要依賴于病理，免疫組化顯示CD117陽性或電鏡超顯微結(jié)構(gòu)的識別是確診GISTs的主要手段。目前已經(jīng)清楚過去發(fā)生在胃腸道的平滑肌瘤，除食管外，絕大多數(shù)為GISTs第14頁/共20頁診斷標(biāo)準(zhǔn)GISTs的診斷主要依賴于病理，免疫組化顯示CD1114GISTs傳統(tǒng)治療

原發(fā)腫瘤治療：1.手術(shù)切除：至今仍是GISTs唯一根治性治療手段；2.放射治療；3.化學(xué)治療；4.手術(shù)聯(lián)合腹腔化療肝臟轉(zhuǎn)移瘤的治療：肝動(dòng)脈栓塞（HAE）目前對轉(zhuǎn)移性GISTs研究表明：手術(shù)切除后到再次復(fù)發(fā)后中位時(shí)間小于2年；化療和放療對該類腫瘤無效，因此需要新的治療手段第15頁/共20頁GISTs傳統(tǒng)治療

原發(fā)腫瘤治療：1.手術(shù)切除：至今仍是GI15GISTs靶向治療進(jìn)展

格列衛(wèi)主要通過抑制酪氨酸激酶的活化而控制腫瘤。其治療GISTs機(jī)制的主要假說為一是特異阻斷酪氨酸激酶的活化；二是顯著降低配體依賴性生長。這兩個(gè)假說被Tuveson等應(yīng)用原代培養(yǎng)的GISTs882細(xì)胞株所證實(shí)。2002年2月被美國FDA快速批準(zhǔn)用于治療GISTs，同期也很快被歐盟專利藥品評審委員會(huì)（CPMP）批準(zhǔn)。6.3格列衛(wèi)在GISTs中的臨床應(yīng)用第16頁/共20頁GISTs靶向治療進(jìn)展

格列衛(wèi)主要通過抑制酪氨酸激酶的活化而16格列衛(wèi)在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GISTs中的應(yīng)用

一項(xiàng)開放的、隨機(jī)的、多中心Ⅱ期臨床研究，評價(jià)格列衛(wèi)治療進(jìn)展期GISTs的有效性。以前的任何治療方案對他們未顯示客觀有效?；颊弑浑S機(jī)分成400mg/d與600mg/d2個(gè)組，初步結(jié)果顯示2組間的緩解率和持續(xù)緩解時(shí)間無顯著性差別，中位客觀起效時(shí)間為13周。緩解持續(xù)超過46周。第17頁/共20頁格列衛(wèi)在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GISTs中的應(yīng)用

一項(xiàng)開放的、隨機(jī)的、多17格列衛(wèi)在GISTs新輔助化療中的應(yīng)用

最近報(bào)道格列衛(wèi)新輔助治療16例GISTs也獲得成功?；颊邽椴荒苁中g(shù)或轉(zhuǎn)移的GISTs，平均服用伊馬替尼14個(gè)月后獲得CR/PR的患者接受手術(shù)治療后可延長疾病緩解時(shí)間另有散發(fā)病歷報(bào)告，新輔助治療獲得成功第18頁/共20頁格列衛(wèi)在GISTs新輔助化療中的應(yīng)用

最近報(bào)道格列衛(wèi)新輔助治18格列衛(wèi)在輔助化療中的應(yīng)用

美國腫瘤外科組（ACOSOG）正在進(jìn)行兩組輔助研究：ACOSOGZ9000和ACOSOGZ9001研究。這兩項(xiàng)研究目前入組已經(jīng)基本完成；我國現(xiàn)在也在進(jìn)行這項(xiàng)工作，目前入組已結(jié)束。還有一項(xiàng)隨機(jī)對比GISTs手術(shù)后服用格列衛(wèi)1年和2年臨床試驗(yàn)，因需要長期（至少3～5年）隨訪，目前結(jié)果尚未出來第19頁/共20頁格列衛(wèi)在輔助化療中的應(yīng)用

美國腫瘤外科組（ACOSOG）正在19感謝觀看！第20頁/共20頁感謝觀看！第20頁/共20頁20簡單介紹作為全球第一個(gè)獲得批準(zhǔn)的腫瘤發(fā)生相關(guān)信號傳導(dǎo)抑制劑，甲磺酸伊馬替尼（imatinibmesylate）的上市已經(jīng)博得了國際醫(yī)藥學(xué)界各方的一致好評：它不僅代表一類作用機(jī)制全新的抗腫瘤藥物已經(jīng)由此正式走入臨床應(yīng)用，且其開發(fā)過程本身就已預(yù)示了一種疾病治療藥物發(fā)展的方向，即藥物作用靶的必將日益趨向分子水平，而這正是提高藥物治療效果并降低它毒、副反應(yīng)的最有效途徑第1頁/共20頁簡單介紹作為全球第一個(gè)獲得批準(zhǔn)的腫瘤發(fā)生相關(guān)信號傳導(dǎo)抑制劑，21開發(fā)歷史甲磺酸伊馬替尼由Novartis公司開發(fā)，其化學(xué)名為4-[（4-甲基-1-哌嗪基）甲基]-N-[4-甲基-3－[4－（3-吡啶基）-2-嘧啶基]氨基]-苯基]笨甲酰胺甲磺酸酯。甲磺酸伊馬替尼已在美國、歐盟和日本等國獲得孤稀藥物地位，并于2001年5月10日獲得美國食品與藥品管理局（FDA）的批準(zhǔn)，用于治療α-干擾素（interferon－alfa）治療失敗胚細(xì)胞危象病期、加速病期或慢性病期的慢性骨髓性白血病患者。甲磺酸伊馬替尼也已在歐盟、日本等各主要國家提出了同樣適應(yīng)癥的新藥申請，在國內(nèi)則于2001年4月4日被國家藥品監(jiān)督管理局允其進(jìn)入臨床試驗(yàn)。第2頁/共20頁開發(fā)歷史甲磺酸伊馬替尼由Novartis公司開發(fā)，其化學(xué)22適應(yīng)癥慢性粒細(xì)胞白血?。杭弊兤?、加速期和慢性粒細(xì)胞白血病用于干擾失敗的慢性期。FDA于2001年12月20日宣布，將格列衛(wèi)作為治療慢性髓樣白血病病人的一線用藥；惡性胃腸道間質(zhì)瘤：不能手術(shù)切除的惡性胃腸道間質(zhì)瘤，手術(shù)失敗的惡性胃腸道間質(zhì)瘤或轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)瘤。2002年2月1日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了格列衛(wèi)的第二個(gè)適應(yīng)癥，即用于治療不能進(jìn)行手術(shù)切除的胃腸道間質(zhì)腫瘤，第3頁/共20頁適應(yīng)癥慢性粒細(xì)胞白血?。杭弊兤?、加速期和慢性粒細(xì)胞白血病用于23適應(yīng)癥無法切除的、轉(zhuǎn)移性和或復(fù)發(fā)性的隆凸性皮膚纖維瘤頑固性Ph染色體陽性的急性淋巴細(xì)胞性白血病與血小板源性生長因子受體（PDGFR）基因排列相關(guān)的骨髓異常增生性疾病FIP1L1/PDGFR-a融和基因陽性或隱性嗜酸性粒細(xì)胞過多綜合癥或慢性嗜酸性粒細(xì)胞白血病無D816V基因突變或不明基因突變的系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥第4頁/共20頁適應(yīng)癥無法切除的、轉(zhuǎn)移性和或復(fù)發(fā)性的隆凸性皮膚纖維瘤第4頁/24CML慢性粒細(xì)胞白血?。–hronicMyelogenous－Leukemia，CML）是一種以貧血、外周血粒細(xì)胞增高和出現(xiàn)各階段幼稚粒細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞增高、常有血小板增多和脾腫大為特征的起源于多能造血干細(xì)胞的克隆性疾病。本病有從慢性期(ChronicPHase，CP）演變?yōu)榧铀倨冢ˋcceleratePHase，AP）最終進(jìn)入急變期（BlasticPHase，BP）白血病細(xì)胞有特征性t（9；22）(q34;q11）染色體易位（Ph染色體）及由該染色體易位導(dǎo)致形成的BCR/ABL融合基因異常第5頁/共20頁CML慢性粒細(xì)胞白血?。–hronicMyelogenou25作用機(jī)制慢性骨髓性白血病患者大多存在費(fèi)城（philadel-phia）染色體異常[9,22，后者會(huì)產(chǎn)生一種被稱之為Bcr－Ab1的異常酪氨酸激酶，由此通過激發(fā)一系列復(fù)雜的信號傳導(dǎo)過程并最終導(dǎo)致慢性骨髓性白血病相關(guān)白血球迅速且不受控制的生長。甲磷酸伊馬替尼屬酪氨酸激酶抑制劑，它能與Bcr－Ab1酪氨酸激酶作用，進(jìn)而抑制Bcr－Ab1陽性細(xì)胞及費(fèi)城染色體陽性慢性骨髓性白血病新白血病細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)這些細(xì)胞的程序性死亡。第6頁/共20頁作用機(jī)制慢性骨髓性白血病患者大多存在費(fèi)城（philadel-26靶向治療

酪氨酸激酶抑制劑。主要有格列衛(wèi)（伊馬替尼）、dasatinib、AMN107、ONO12380、Abl蛋白抑制劑和Src酪氨酸激酶抑制劑dasatinib于2006年6月28日獲FDA批準(zhǔn)上市.AMN107已完成Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)，即將獲FDA批準(zhǔn)上市，其余尚未進(jìn)入臨床試驗(yàn)針對Bcr/Abl蛋白下游信號傳導(dǎo)的阻斷劑。主要有法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑SCH66336、R115777、活化Ras蛋白PI-3激酶及MEPK抑制劑。法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑SCH66336、R115777、活化Ras蛋白PI-3激酶及MEPK抑制劑。第7頁/共20頁靶向治療

酪氨酸激酶抑制劑。主要有格列衛(wèi)（伊馬替尼）、das27療效大量臨床研究的結(jié)論顯示，格列衛(wèi)治療的血液學(xué)完全緩解率（HCR）、細(xì)胞遺傳學(xué)完全緩解率（CCR）和主要分子生物學(xué)反應(yīng)率（MCR）在CML的不同發(fā)展階段中顯著不同，按它們的高低或療效的好與差排序?yàn)椋篊ML慢性早期＞慢性晚期＞加速期＞急變期，越早用CCR、MCR越高，無疾病進(jìn)展生存率越高。有限資料報(bào)告盡管格列衛(wèi)治療獲得細(xì)胞遺傳學(xué)或分子水平完全緩解，但停藥后CML仍又復(fù)發(fā)，因此，僅用格列衛(wèi)治療能否根治CML仍然需要更遠(yuǎn)期的隨訪第8頁/共20頁療效大量臨床研究的結(jié)論顯示，格列衛(wèi)治療的血液學(xué)完全緩解率（H28并發(fā)癥和處理惡心、局限性水腫，肌肉痛性痙攣、腹瀉、嘔吐、皮疹、乏力及血細(xì)胞減少最近有文獻(xiàn)報(bào)告357例CML患者應(yīng)用格列衛(wèi)治療4.5～5年，應(yīng)用600～800mg/d者占10%，300mg/d占9%，400mg/d占81%，在持續(xù)治療3年以上的427例患者中發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級副作用占7%，它們的主要不良反應(yīng)及其比例為中性粒細(xì)胞減少2.3%、血小板減少1.2%、貧血0.9%,肝酶增高0.2%，其他藥物相關(guān)不良事件2.6%，未見因副作用致死的報(bào)告第9頁/共20頁并發(fā)癥和處理惡心、局限性水腫，肌肉痛性痙攣、腹瀉、嘔吐、皮疹29并發(fā)癥和處理2006年度美國NCCN關(guān)于慢性髓細(xì)胞白血病治療指南中對Ⅲ～Ⅳ級血液學(xué)毒性的處理建議[6]：①停格列衛(wèi)2周血像恢復(fù)至＜Ⅱ級者再治療時(shí)可恢復(fù)原劑量；②需要停藥2周以上才恢復(fù)至Ⅱ級者，格列衛(wèi)復(fù)用時(shí)應(yīng)減量25%～33%；③格列衛(wèi)劑量＜300mg/d不作為常規(guī)應(yīng)用；④因?yàn)锳P、BP疾病本身所致細(xì)胞減少者不需減量；⑤Hb下降和ANC減少者可用相應(yīng)的細(xì)胞因子（如促紅細(xì)胞生成素、粒細(xì)胞集落刺激因子）支持治療；⑥肝功損害達(dá)到Ⅱ級者應(yīng)停藥至恢復(fù)＜Ⅱ級時(shí)減量再用。第10頁/共20頁并發(fā)癥和處理2006年度美國NCCN關(guān)于慢性髓細(xì)胞30耐藥

耐藥的定義：格列衛(wèi)劑量至少300mg/d治療3個(gè)月未達(dá)HCR，6個(gè)月未達(dá)部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，1年未達(dá)CCR或治療有效Ph+細(xì)胞復(fù)升達(dá)到30%或PCR升高1log或疾病有進(jìn)展，符合其中之一認(rèn)為耐藥耐藥可能機(jī)制：①Bcr/Abl基因過度擴(kuò)增表達(dá)；②Bcr/Abl基因結(jié)構(gòu)區(qū)域突變；③附加染色體異常；④MDR1基因過度表達(dá)。第11頁/共20頁耐藥

耐藥的定義：格列衛(wèi)劑量至少300mg/d治療3個(gè)月31耐藥的處理異基因造血干細(xì)胞移植：2006年美國NCCN修訂的CML治療指南中列為絕對適應(yīng)證，也是當(dāng)前根治CML可靠的方法。干擾素聯(lián)合小劑量化療：干擾素與格列衛(wèi)之間無交叉耐藥現(xiàn)象。增加格列衛(wèi)劑量格列衛(wèi)與其他藥物聯(lián)合Dasatinib(BMS-358425)吡咯嘧啶類物質(zhì)是一種新型的Abl和Src家族酪氨酸激酶抑制劑。AMN107苯胺嘧啶衍生物，屬于格列衛(wèi)類的第二代Abl抑制劑。第12頁/共20頁耐藥的處理異基因造血干細(xì)胞移植：2006年美國NCCN修32胃腸道間質(zhì)瘤胃腸道間質(zhì)腫瘤（GastrointestinalStromalTumor，GISTs）是胃腸道中一種特殊的腫瘤，可以發(fā)生在整個(gè)胃腸道以及網(wǎng)膜和腸系膜上，占胃腸道腫瘤的2％左右。大多數(shù)GISTs患者起病初期無特異性癥狀和體征。常見癥狀表現(xiàn)為腹部不適、腹痛，其次為腫瘤出血以及相關(guān)性貧血，同時(shí)還可以表現(xiàn)為消化不良、進(jìn)食困難、腹脹、大便習(xí)慣改變等第13頁/共20頁胃腸道間質(zhì)瘤胃腸道間質(zhì)腫瘤（Gastrointestinal33診斷標(biāo)準(zhǔn)GISTs的診斷主要依賴于病理，免疫組化顯示CD117陽性或電鏡超顯微結(jié)構(gòu)的識別是確診GISTs的主要手段。目前已經(jīng)清楚過去發(fā)生在胃腸道的平滑肌瘤，除食管外，絕大多數(shù)為GISTs第14頁/共20頁診斷標(biāo)準(zhǔn)GISTs的診斷主要依賴于病理，免疫組化顯示CD1134GISTs傳統(tǒng)治療

原發(fā)腫瘤治療：1.手術(shù)切除：至今仍是GISTs唯一根治性治療手段；2.放射治療；3.化學(xué)治療；4.手術(shù)聯(lián)合腹腔化療肝臟轉(zhuǎn)移瘤的治療：肝動(dòng)脈栓塞（HAE）目前對轉(zhuǎn)移性GISTs研究表明：手術(shù)切除后到再