口腔頜面外科醫(yī)師師晉升副主任醫(yī)師專題報告病例分析（唑來膦酸致多發(fā)性骨髓瘤患者頜骨壞死病例分析）

第第頁口腔頜面外科醫(yī)師晉升副主任（主任）醫(yī)師病例分析專題報告單位：姓名：現(xiàn)任專業(yè)技術職務：申報專業(yè)技術職務：2022年9月28日唑來膦酸致多發(fā)性骨髓瘤患者頜骨壞死病例分析唑來膦酸作為第3代含氮雙磷酸鹽類藥物的典型代表，近年來被廣泛應用于腫瘤及其他原因引起的骨并發(fā)癥的治療。但隨著藥物應用的增多，相應的不良反應也相繼出現(xiàn)。本文報告1例曾接受唑來膦酸治療的多發(fā)性骨髓瘤患者拔牙后導致頜骨骨壞死的病例，探討對應用此藥物的患者進行口腔有創(chuàng)操作前的提前預防及頜骨壞死發(fā)生后的早期診斷及積極治療方案。1.病例報告患者，男，62歲。因右下后牙拔除后傷口不愈合伴疼痛10個月，2018年8月于我科就診。患者被診斷為多發(fā)性骨髓瘤，經積極地化療治療后（2014年3月～2018年8月），至今疾病處于穩(wěn)定狀態(tài)?；颊咦?015年8月開始每月接受唑來膦酸鈉的輔助治療，4mg/次，直至2017年8月停藥。2017年10月患者為骨髓移植做準備期間，因46、47、48固定義齒松動III度、牙齦反復腫脹，在外院拔除46、48，術后滲血較多、疼痛明顯，拔牙創(chuàng)久未愈合，伴局部牙齦溢膿，偶有下唇麻木。?？茩z查：46、47、48缺失，拔牙創(chuàng)面凹陷未愈合，牙槽骨暴露，呈黃褐色，觸之疼痛明顯，與周圍軟組織之間有明顯界限，邊緣牙齦紅腫，頰舌側牙齦顏色正常。口腔頜面部錐形束CT（CBCT）示（圖1）：右下頜骨缺牙區(qū)局限性骨質破壞，波及下牙槽神經管，牙槽突缺失，周邊骨小梁增粗、結構紊亂，死骨與正常骨質界限不清。其他缺牙部位骨質正常。

2.討論多發(fā)性骨髓瘤（multiple

myeloma，MM）是一種克隆性漿細胞惡性腫瘤，約占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%；臨床表現(xiàn)多樣。骨痛是最常見臨床表現(xiàn)之一，可伴隨高血鈣癥、腎功能不全和貧血等癥狀。研究表明，80%多發(fā)性骨髓瘤患者均發(fā)生骨損害，主要累及腰椎、胸椎、肋骨、四肢長骨、盆骨及頭顱骨；以頜面部骨質破壞為主要表現(xiàn)的MM較少見，一般表現(xiàn)為頜面部軟組織腫脹疼痛、頜骨腫塊、感覺異常及鄰近牙齒相關問題。MM細胞主要通過分泌多種細胞因子，以激活破骨細胞，進而導致溶骨性病變、病理性骨折及全身性骨質疏松等。本例患者在MM病程中并未出現(xiàn)頜骨損害，而是在應用唑來膦酸后由拔牙這一有創(chuàng)操作所引發(fā)，且骨壞死范圍局限于拔牙創(chuàng)面。唑來膦酸（zoledronic

acid，ZOL）作為雙膦酸鹽類藥物（bisphosphonate，Bps）含氮類第3代的典型代表，是具有雜環(huán)結構的雙膦酸鹽，可以削弱惡性骨溶解，從而打破骨破壞循環(huán)，已被廣泛地應用于腫瘤及其他原因引起的骨并發(fā)癥治療中。唑來膦酸還可以通過多種機制來發(fā)揮抗腫瘤作用，在臨床上與其他藥物聯(lián)合應用具有一定的耐受性和安全性。對多發(fā)性骨髓瘤患者進行常規(guī)化療的同時，運用唑來膦酸鈉進行聯(lián)合治療，能顯著提高其臨床療效，改善其血鈣的水平，減輕其全身骨骼疼痛的癥狀，有助于提高患者的生活質量和延長患者的生存期。**等通過牽引大鼠左側上頜第一磨牙建立牙根吸收動物模型，局部注射第2代與第3代膦酸鹽類的實驗，證明Bps可減輕牙根吸收程度，預防牙根吸收，減緩正畸牙齒移動。唑來膦酸常見不良反應有發(fā)熱、乏力、寒顫、骨骼酸痛、肌痛等流感樣癥狀，同時可能伴有腎功能損害及惡心嘔吐。雙膦酸鹽相關性頜骨壞死（bisphosphonate

related

osteonecrosis

of

the

jaws，BRONJ）作為嚴重不良反應于2003年由Marx首次揭示，其臨床表現(xiàn)為死骨暴露、流膿、軟組織腫脹及疼痛等。2007年，美國口腔頜面外科醫(yī)師協(xié)會（American

Association

of

Oral

and

Maxillofacial

Surgeons，AAOMS）提出了BRONJ診斷標準：①當前或之前有Bps用藥史；②頜骨壞死病程持續(xù)8周以上；③否認頜骨放療史。符合以上3個要求者，可診斷為BRONJ。近年來，隨著Bps長期應用，頜骨骨壞死這一嚴重并發(fā)癥的報道越來越多，其發(fā)病機理至今仍不明確，可能的機理如下：①雙膦酸鹽能特異性地與骨質中的羥基磷灰石結合，抑制因破骨細胞的增殖及活性增加而導致骨吸收，干擾正常骨代謝，使骨生成-吸收平衡發(fā)生失調，進而導致死骨的形成。②雙膦酸鹽可發(fā)揮抗血管生成作用，通過下調血管內皮生長因子的表達，有效抑制血管內皮細胞活化、遷移和增殖等，導致血管生成受到抑制，血液循環(huán)受阻，軟組織和骨組織供血不足，發(fā)生壞死的可能性大大增加。③雙膦酸鹽可引起系統(tǒng)性免疫功能障礙，在多種因素共同影響下，微生物感染持續(xù)增加，最終發(fā)生骨壞死。臨床醫(yī)師在使用Bps前必須對其不良反應加以足夠重視，長期使用Bps的患者應保持良好的口腔衛(wèi)生環(huán)境，時刻注意口腔病變（不明原因的牙痛、牙松動及牙齦變化等）。Saldanha等提出對有Bps用藥史的患者進行牙拔除術應謹慎，可在不影響疾病治療的前提下停藥3個月后進行治療。黃如冰等則認為，由于Bps藥物半衰期長達10年，停藥3個月并不能減輕發(fā)生頜骨壞死的機率，如非必要，不建議停藥治療；不可避免的口腔有創(chuàng)操作治療結束后需進行口腔定期隨訪。BRONJ可能發(fā)生于治療結束后的任何時期。對于正在使用及有使用過該藥物史的患者拔牙指征仍不明確。由于BRONJ發(fā)病群體的特異性，一旦出現(xiàn)癥狀，全身支持治療十分必要；在全身癥狀穩(wěn)定后，考慮治療方案包括保守治療、手術刮治和頜骨切除等。劉濟遠等使用唑來膦酸注射結合拔牙法建立大鼠動物模型，通過靜電紡絲技術構建搭載BMP-2纖維膜，將其覆蓋于拔牙窩內；實驗證實搭載BMP-2纖維膜可隔絕感染、引導軟組織再生、促進骨重建，并有效防治BRONJ，但其具體機制尚不明確，仍需進一步實驗研究。BRONJ發(fā)病率不高，但由于其主要發(fā)病人群為中老年人，加之嚴重的臨床表現(xiàn)，就目前的診治手段仍難以治愈，故