2022年恒瑞醫(yī)藥研究報(bào)告 仿制藥影響漸出清形成多領(lǐng)域創(chuàng)新藥產(chǎn)品矩陣

2022年恒瑞醫(yī)藥研究報(bào)告仿制藥影響漸出清，形成多領(lǐng)域創(chuàng)新藥產(chǎn)品矩陣

一、創(chuàng)新引領(lǐng)，轉(zhuǎn)型再出發(fā)恒瑞醫(yī)藥是一家從事醫(yī)藥創(chuàng)新和高品質(zhì)藥品研發(fā)、生產(chǎn)及推廣的醫(yī)藥健康企業(yè)，致力于在抗腫瘤藥、手術(shù)用藥、內(nèi)分泌治療藥、心血管藥及抗感染藥等領(lǐng)域的創(chuàng)新發(fā)展，并逐步形成品牌優(yōu)勢(shì)。公司是國(guó)內(nèi)知名的抗腫瘤藥、手術(shù)用藥和造影劑的供應(yīng)商，也是國(guó)家抗腫瘤藥技術(shù)創(chuàng)新產(chǎn)學(xué)研聯(lián)盟牽頭單位，建有國(guó)家靶向藥物工程技術(shù)研究中心、博士后科研工作站。公司先后被評(píng)為“全國(guó)醫(yī)藥系統(tǒng)先進(jìn)集體”、“國(guó)家重點(diǎn)高新技術(shù)企業(yè)”，國(guó)家火炬計(jì)劃新醫(yī)藥研究開發(fā)及產(chǎn)業(yè)化基地的骨干企業(yè)之一，“國(guó)家863計(jì)劃成果產(chǎn)業(yè)化基地”，連續(xù)多年被國(guó)家統(tǒng)計(jì)局列為全國(guó)化學(xué)制藥行業(yè)十佳效益企業(yè)。1.1、公司股權(quán)架構(gòu)公司董事長(zhǎng)為孫飄揚(yáng)先生，總經(jīng)理為戴洪斌先生。公司前三大股東分別為江蘇恒瑞醫(yī)藥集團(tuán)有限公司、西藏達(dá)遠(yuǎn)企業(yè)管理有限公司、青島博森泰投資合伙企業(yè)（有限合伙）。1.2、架構(gòu)優(yōu)化，降本增效，創(chuàng)新轉(zhuǎn)型1.2.1、精簡(jiǎn)人員為了應(yīng)對(duì)集采壓力，2021年公司大力推進(jìn)銷售改革，不斷加強(qiáng)學(xué)術(shù)推廣。通過撤銷區(qū)域?qū)蛹?jí)架構(gòu)、減少低績(jī)效省區(qū)/辦事處，整合支持部門職能，精簡(jiǎn)銷售人員，由年初的17138人優(yōu)化至13208人，進(jìn)一步降低了銷售運(yùn)營(yíng)成本，提質(zhì)增效。1.2.2、優(yōu)化商業(yè)化架構(gòu)在優(yōu)化人員的同時(shí)，公司整合市場(chǎng)及醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)，加速學(xué)術(shù)推廣。完善中央醫(yī)學(xué)市場(chǎng)與區(qū)域相關(guān)部門及銷售的協(xié)調(diào)配合。醫(yī)學(xué)市場(chǎng)團(tuán)隊(duì)一方面通過各類學(xué)術(shù)平臺(tái)幫助專家學(xué)習(xí)最新臨床療法，提升專家學(xué)術(shù)水平，增強(qiáng)專家對(duì)國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥的了解和用藥經(jīng)驗(yàn)；另一方面，通過全面而具體的產(chǎn)品推廣活動(dòng)，加速普及創(chuàng)新產(chǎn)品給臨床及患者帶來的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，依托專業(yè)化學(xué)術(shù)推廣隊(duì)伍，快速實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品數(shù)據(jù)優(yōu)勢(shì)的落地，為核心創(chuàng)新產(chǎn)品打造更為市場(chǎng)和專家認(rèn)可的定位。目前公司在商業(yè)化的各個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)仍保持著強(qiáng)大的行業(yè)領(lǐng)先的競(jìng)爭(zhēng)力。1.2.3、創(chuàng)新轉(zhuǎn)型公司近年來持續(xù)推進(jìn)創(chuàng)新轉(zhuǎn)型，目前成果已初顯。截至2022年10月公司創(chuàng)新藥板塊有已上市產(chǎn)品11個(gè)；近上市階段有NDA階段產(chǎn)品6個(gè)，三期階段產(chǎn)品12個(gè)，將在未來2-3年內(nèi)上市；同時(shí)有更多產(chǎn)品處在臨床一期或二期，及更多臨床前候選產(chǎn)品。1.3、醫(yī)改步入深水區(qū)，政策倒逼企業(yè)創(chuàng)新轉(zhuǎn)型自2012年國(guó)務(wù)院發(fā)布“國(guó)家藥品安全十二五規(guī)劃”以來，醫(yī)改推進(jìn)和藥政發(fā)布圍繞審批端和支付端兩條主線開展。審批端寬進(jìn)嚴(yán)出，注重藥物質(zhì)量和臨床價(jià)值。為解決歷史遺留問題，2015-2016發(fā)布2項(xiàng)政策分別針對(duì)申報(bào)中藥物和已上市藥物，通過確保臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)性、仿制藥對(duì)照原研藥的生物等效性，來對(duì)藥品質(zhì)量做進(jìn)一步的規(guī)范和提升。2018年開啟IND默許制，新藥審批正式進(jìn)入“寬進(jìn)嚴(yán)出”時(shí)代；2021提出以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的新藥研發(fā)指導(dǎo)意見；2022年3項(xiàng)政策推動(dòng)罕見病、孤兒藥加速審批，并給出臨床試驗(yàn)期間方案變更指導(dǎo)原則，提高藥物臨床試驗(yàn)靈活性，提高升功率。支付端鼓勵(lì)創(chuàng)新，醫(yī)保費(fèi)用“騰籠換鳥”。中國(guó)藥品采購(gòu)制度歷經(jīng)5個(gè)發(fā)展階段，2019年發(fā)布“國(guó)家組織藥品集中采購(gòu)和使用試點(diǎn)方案”，進(jìn)入帶量采購(gòu)元年，之后集采常態(tài)化開展，省級(jí)續(xù)約、省際聯(lián)盟談判進(jìn)一步壓低仿制藥價(jià)格，實(shí)現(xiàn)醫(yī)保費(fèi)用“騰籠換鳥”。醫(yī)保方面，自2016年首次國(guó)談開啟后，每年談判一次，品種數(shù)量及降幅逐漸擴(kuò)大。2021年第6次談判納入271個(gè)，平均降幅超50%。創(chuàng)新藥企業(yè)“以價(jià)換量”，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品提前放量、達(dá)峰。二、由仿轉(zhuǎn)創(chuàng)，多領(lǐng)域布局2.1、仿制藥影響漸出清根據(jù)恒瑞醫(yī)藥官網(wǎng)及米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，目前公司仿制藥共有品種超120個(gè)，其中規(guī)模品種約30個(gè)。截至第七批國(guó)家集采，公司共計(jì)35個(gè)品種納入國(guó)家集采，共中選22個(gè)品種，中選價(jià)平均降幅74.5%。其主要影響逐步出清，后續(xù)仿制藥品種繼續(xù)納入集采對(duì)公司的邊際影響將逐漸降低。2.1.1、第七批國(guó)家集采談判，恒瑞醫(yī)藥談5中42022年6月20日，國(guó)家組織藥品聯(lián)合采購(gòu)辦公室關(guān)于發(fā)布《全國(guó)藥品集中采購(gòu)文件（GY-YD2022-1）》的公告，正式啟動(dòng)第七批國(guó)家藥品集采工作，7月12日開標(biāo)，采購(gòu)周期根據(jù)中選企業(yè)數(shù)不同1-3年不等。2.2、堅(jiān)持自研，已形成多領(lǐng)域創(chuàng)新藥產(chǎn)品矩陣截至2022年8月，公司目前有創(chuàng)新藥11個(gè)，涉及腫瘤、血液、鎮(zhèn)痛、麻醉及降糖多個(gè)領(lǐng)域，隨著仿藥在多輪集采中逐步降價(jià)，創(chuàng)新藥在各個(gè)領(lǐng)域逐漸對(duì)仿制藥份額進(jìn)行替代，并保持高增長(zhǎng)率。2.3、布局多個(gè)腫瘤熱門靶點(diǎn)，fastfollow策略搶占市場(chǎng)人口老齡化和癌癥發(fā)病率的增加，中國(guó)的腫瘤藥物市場(chǎng)將會(huì)持續(xù)高速增長(zhǎng)。根據(jù)弗若斯特沙利文估計(jì)，在2019年中國(guó)新發(fā)癌癥患者人數(shù)達(dá)到了440萬人，預(yù)計(jì)2024年中國(guó)將會(huì)有506萬名新發(fā)癌癥患者。隨著新型靶向藥物、腫瘤免疫等新治療方法的研發(fā)成功，腫瘤治療方法也在不斷變化，有望極大促進(jìn)腫瘤藥物市場(chǎng)的增長(zhǎng)。未來幾年，預(yù)計(jì)中國(guó)腫瘤藥物市場(chǎng)規(guī)模將在2024年達(dá)到3,720億人民幣，2030年預(yù)計(jì)中國(guó)腫瘤藥物市場(chǎng)將達(dá)到6,830億人民幣。2.2.1、卡瑞利珠單抗（PD1）卡瑞利珠單抗是公司腫瘤IO領(lǐng)域的首款產(chǎn)品，為人源化IgG4抗PD-1單抗。該產(chǎn)品為公司自主研發(fā)，并擁有全球權(quán)益?？ㄈ鹄閱慰故装l(fā)適應(yīng)癥為霍奇金淋巴瘤，于2019年5月獲批上市，后相繼獲批鼻咽癌、鱗狀NSCLC、食管鱗癌等適應(yīng)癥，截至2022年7月，已獲批適應(yīng)癥數(shù)為8個(gè)。2020年12月第5次國(guó)家談判后納入醫(yī)保，價(jià)格為2928元/200mg，降幅達(dá)85%，2021年3月1日?qǐng)?zhí)行醫(yī)保談判價(jià)格。由于PD1/PD-L1類藥物抗癌具有廣譜性，制藥企業(yè)通常會(huì)選擇黑色素瘤或霍奇金淋巴瘤作為首發(fā)適應(yīng)癥，完成關(guān)鍵注冊(cè)二期臨床研究后，附條件獲批上市。上市后其他癌腫適應(yīng)癥繼續(xù)推進(jìn)。在目前卡瑞利珠單抗所有已獲批的適應(yīng)癥中，1線用于非鱗非小細(xì)胞肺癌的適用人群最大，根據(jù)國(guó)家癌癥中心公布數(shù)據(jù)，2020年中國(guó)肺癌新發(fā)病例為82萬人，其中約半數(shù)為非鱗非小細(xì)胞。卡瑞利珠用于nsq-NSCLC的關(guān)鍵三期研究為CameL研究，該研究結(jié)果于2019年世界肺癌大會(huì)（WCLC）首次發(fā)表，該研究入組419名患者，隨機(jī)分為卡瑞麗珠單抗+化療組或安慰劑+化療組，主要研究終點(diǎn)為PFS，試驗(yàn)達(dá)到終點(diǎn)，卡瑞麗珠單抗聯(lián)合化療使患者PFS顯著獲益（11.3mvs8.3m），該適應(yīng)癥于2020年獲NMPA批準(zhǔn)上市。2.2.2、阿帕替尼（VEGF-TKI）阿帕替尼于2014年10月17日獲批上市，首發(fā)適應(yīng)癥為胃癌三線單藥；是全球第一個(gè)在晚期胃癌被證實(shí)安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物。阿帕替尼臨床研究在2015年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)上做大會(huì)報(bào)告，為中國(guó)創(chuàng)新藥研究第一次在全球頂級(jí)學(xué)術(shù)會(huì)議上作口頭報(bào)告。2021年新適應(yīng)癥“單藥用于≥2L肝癌”獲批，截至2022年8月，阿帕替尼共獲批胃癌、胃食管交界處癌、肝癌共三個(gè)適應(yīng)癥。目前主要競(jìng)品為其他小分子VEGFR單抗包括安羅替尼、索拉非尼、瑞戈非尼和侖伐替尼，以及大分子VEGF單抗貝伐珠單抗。2.2.3、吡咯替尼（HER2-TKI）吡咯替尼是新一代HER2靶向藥，為pan-ErbBTKI，可與HER1,HER2,HER4結(jié)合抑制其磷酸化，阻止下游信號(hào)通路激活。吡咯替尼于2018年8月獲NMPA附條件批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為聯(lián)合卡培他濱用于HER2+、既往接受過一線化療的乳腺癌患者。2022年5月新增適應(yīng)癥聯(lián)合曲妥珠單抗+多謝他賽用于HER2+乳腺癌患者的術(shù)前新輔助治療，大大拓寬的適用患者人群。目前吡咯替尼另有一項(xiàng)晚期乳腺癌聯(lián)合方案臨床試驗(yàn)，一項(xiàng)乳腺癌術(shù)后輔助聯(lián)合方案，一項(xiàng)HER2+NSCLC二線單藥方案正在進(jìn)行中，均處于三期階段，同時(shí)還有2項(xiàng)研究在呼吸領(lǐng)域進(jìn)行拓展。吡咯替尼2018年附條件獲批后，其三期研究PHOEBE研究于2020年完成，并在2020ASCO大會(huì)上作口頭報(bào)告。該研究入組267人，為既往經(jīng)過曲妥珠單抗及化療的HER2+乳腺癌患者，患者1:1分別入組吡咯替尼+卡培他濱和拉帕替尼+卡培他濱組，主要終點(diǎn)為PFS，試驗(yàn)達(dá)到優(yōu)效結(jié)果，吡咯替尼組PFS顯著優(yōu)于陽性藥對(duì)照組拉帕替尼組。截至2022年7月，HER2-TKI中國(guó)已上市產(chǎn)品5個(gè)，其中吡咯替尼、奈拉提尼、拉帕替尼獲批適應(yīng)癥為乳腺癌，另外2款為肺癌。另有NDA階段產(chǎn)品1款（肺癌），2/3期臨床試驗(yàn)階段產(chǎn)品8款。吡咯替尼當(dāng)前價(jià)格為146.2元/片（160mg），按臨床研究中劑量400mgQD計(jì)，患者月治療費(fèi)用為1.1萬元。根據(jù)吡咯替尼新輔助臨床試驗(yàn)方案及晚期試驗(yàn)結(jié)果中PFS數(shù)據(jù)，假設(shè)患者新輔助治療中位用藥周期為2.8個(gè)月，晚期為12個(gè)月。假設(shè)2022年醫(yī)保重新談判并納入新輔助治療適應(yīng)癥，月治療費(fèi)用降為0.95萬元，之后按每年降價(jià)5%預(yù)估。我們預(yù)計(jì)吡咯替尼在2022-2024年?duì)I收分別為23.29/26.12/29.50億元，并在2026年達(dá)到銷售峰值35.10億元。2.2.4、達(dá)爾西利（CDK4/6）達(dá)爾西利是公司自主研發(fā)的口服小分子CDK4/6抑制劑，選擇性抑制CDK4/6激酶活性，阻斷CDK4/6-Rb信號(hào)通路，誘導(dǎo)細(xì)胞阻滯在G1期并選擇性地抑制Rb高表達(dá)腫瘤細(xì)胞的增殖。達(dá)爾西利2021年12月獲批用于HR+/HER2-經(jīng)內(nèi)分泌治療進(jìn)展后的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移乳腺癌（內(nèi)分泌二線），為國(guó)內(nèi)首個(gè)口服CDK4/6產(chǎn)品。達(dá)爾西利目前另有4項(xiàng)適應(yīng)癥拓展正在臨床試驗(yàn)中，其中1項(xiàng)處于NDA，1項(xiàng)處于3期，1項(xiàng)處于2期，另有1項(xiàng)聯(lián)合恒瑞一類新藥HRS8807的研究處于1期。達(dá)爾西利聯(lián)合氟維司群用于二線治療HR+/HER2-乳腺癌患者的關(guān)鍵三期研究為SHR6390-III-301研究，該研究成果于2021年11月在頂級(jí)期刊“NatureMedicine”上發(fā)表，并在2022ASCO上報(bào)道。該研究入組361名患者，隨機(jī)分到達(dá)爾西利+氟維司群和安慰劑+氟維司群組，主要觀察終點(diǎn)為PFS，試驗(yàn)達(dá)到終點(diǎn)，實(shí)驗(yàn)組PFS顯著優(yōu)于對(duì)照組（15.7mvs7.2m）。截至2022年10月，CDK4/6抑制劑中國(guó)已上市產(chǎn)品共4款，其中三款（包括公司達(dá)爾西利）適應(yīng)癥為HR+乳腺癌，另有一款獲批適應(yīng)癥為預(yù)防SCLC化療導(dǎo)致的骨髓抑制。后續(xù)目前有1款處于NDA階段，6款處于三期，1款處于二期。全球首款CDK4/6抑制劑為輝瑞公司的哌柏西利，于2015年FDA獲批美國(guó)上市，2018年NMPA獲批中國(guó)上市。在2022年ASCO大會(huì)上，輝瑞公布了其CDK4/6抑制劑哌柏西利三期研究PALOMA-2結(jié)果，與安慰劑+來曲唑相比，哌柏西利+來曲唑一線治療未能延長(zhǎng)患者生命，試驗(yàn)未達(dá)到終點(diǎn)。齊魯制藥哌柏西利仿制藥已于2020年12月獲批，預(yù)計(jì)哌柏西利專利將于2023年到期。哌柏西利目前有慈善援助政策，其月治療費(fèi)用在3500-4500元。禮來公司的阿貝西利與2021年在中國(guó)獲批，同年成功談判進(jìn)入醫(yī)保，2022年執(zhí)行，預(yù)計(jì)大幅提高CDK4/6藥物滲透率。根據(jù)wind醫(yī)藥庫(kù)樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)，2022年一季度CDK4/6中國(guó)銷售額4627萬元，包裝量52萬片（粒），同比大幅增長(zhǎng)。2.2.5、氟唑帕利（PARPi）氟唑帕利為公司自主研發(fā)的PARP抑制劑，首個(gè)適應(yīng)癥為用于治療BRCA1/2突變的復(fù)發(fā)性卵巢癌，2020年12月附條件獲批上市。2021年氟唑帕利第2個(gè)適應(yīng)癥獲批上市，用于鉑敏感復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者在含鉑化療達(dá)到完全緩解或部分緩解后的維持治療。氟唑帕利申報(bào)上市的關(guān)鍵二期研究于2019ESMO大會(huì)上首次公布，該研究入組113名BRCA1/2突變，經(jīng)≥2線含鉑方案的卵巢癌患者，給予口服氟唑帕利150mg每日兩次，主演研究終點(diǎn)為ORR。試驗(yàn)結(jié)果：ORR,DCR分別為64.1%,95.1%，中位PFS尚未達(dá)到。除已獲批的2個(gè)適應(yīng)癥外，公司還在乳腺癌、前列腺癌等其他領(lǐng)域進(jìn)行氟唑帕利單藥/聯(lián)合的拓展臨床研究，其中卵巢癌化療后聯(lián)合阿帕替尼用于維持治療、BRCA1/2+HER2-乳腺癌、HRPC聯(lián)合阿比特龍三個(gè)研究已經(jīng)進(jìn)展到三期階段，預(yù)計(jì)2024-2025年獲批。同靶點(diǎn)競(jìng)品方面，截至2022年7月，包括氟唑帕利在內(nèi)，已獲批的PARP抑制劑共有4款，奧拉帕利2018年8月獲批卵巢癌維持治療，尼拉帕利2019年12月獲批卵巢癌維持治療，帕米帕利2021年4月獲批≥2LBRCA突變的卵巢癌。領(lǐng)域3款產(chǎn)品處于三期，3款產(chǎn)品處于二期。為盡快獲批上市，公司氟唑帕利和百濟(jì)神州帕米帕利均選擇卵巢癌后線單藥注冊(cè)臨床，通過二期臨床數(shù)據(jù)附條件獲批，上市后開展二線化療緩解后維持治療和一線化療環(huán)節(jié)后維持治療的適應(yīng)癥拓展研究，覆蓋更廣闊的患者人群。目前氟唑帕利二線化療后維持治療的mPFS數(shù)據(jù)仍未成熟，參考HRratio數(shù)據(jù)，我們認(rèn)為在三個(gè)類似設(shè)計(jì)的三期維持治療研究中，氟唑帕利與奧拉帕利、尼拉帕利療效相當(dāng)。氟唑帕利已于2022年1月納入醫(yī)保，價(jià)格由原3388元/盒降為1928元/盒，月治療費(fèi)用為9640元，假設(shè)從2024年起，每年價(jià)格下降5%。假設(shè)乳腺癌、前列腺癌兩個(gè)新增適應(yīng)癥于2024年獲批，并參考IQVIAIntelligence數(shù)據(jù)按80%給予風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整。我們預(yù)計(jì)氟唑帕利在2022-2024年?duì)I收分別為3.85/5.36/9.01億元，并在2027年達(dá)到銷售峰值14.09億元。2.2.6、瑞維魯胺（ARi）瑞維魯胺（SHR-3680）為公司自主研發(fā)的1類新藥，是首個(gè)中國(guó)自主研發(fā)的新型雄激素受體（AR）抑制劑，于6月29日正式獲批上市，用于轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者。瑞維魯胺在藥物分子結(jié)構(gòu)上進(jìn)行了重要?jiǎng)?chuàng)新，使得藥物在具有AR抑制高活性的同時(shí)，血腦屏障通透性較已上市同類產(chǎn)品顯著減少，中樞神經(jīng)毒性顯著降低，毒副作用較低，可作為mHSPC患者的長(zhǎng)期給藥方式。其注冊(cè)三期臨床研究為CHART研究，納入654名mHSPC患者按1:1隨即分為ADT+SHR3680組合ADT+比卡魯胺組，主要研究終點(diǎn)為影像學(xué)無進(jìn)展生存期（rPFS）,試驗(yàn)結(jié)果顯示ADT+SHR3680組相比ADT+比卡魯胺組顯著降低進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.46），該結(jié)果在2022年ASCO大會(huì)上發(fā)表。2.4、關(guān)注化療血液學(xué)不良反應(yīng)，進(jìn)軍兒童血液罕見病2.4.1、硫培非格司亭注射液（19K）硫培非格司亭是第二代長(zhǎng)效G-CSF產(chǎn)品，擁有對(duì)比短效G-CSF的優(yōu)效研究結(jié)果，為惡性腫瘤化療過程中性粒細(xì)胞減少癥提供了全新的治療選擇。該產(chǎn)品于2018年5月獲批上市。目前已上市的長(zhǎng)效G-CSF共4款，另有3款正在BLA階段，各廠家產(chǎn)品周期治療費(fèi)用均在3000-3200元之間，為醫(yī)保報(bào)銷產(chǎn)品。第一代rhG-CSF是由美國(guó)安進(jìn)公司開發(fā)的短效制劑Neupogen（非格司亭），半衰期較短，僅3.5小時(shí)左右，化療后需要至少每天給藥1次。第二代為安進(jìn)開發(fā)的Neulasta（培非格司亭），2011年中國(guó)獲批上市，是rhG-CSF經(jīng)聚乙二醇（PEG）修飾后得到的長(zhǎng)效制劑PEG-rhG-CSF。PEG的修飾明顯降低了腎臟和蛋白酶的清除途徑，使得藥物清除率得到降低，半衰期延長(zhǎng)至48~60小時(shí)，每個(gè)化療周期中僅需使用1次。硫培非格司亭在此基礎(chǔ)上進(jìn)行優(yōu)化，抗藥抗體（ADA）發(fā)生率僅0.56%，大幅提高了藥物的安全性和有效性。G-CSF類藥物是國(guó)內(nèi)外臨床指南首推的放化療相關(guān)中性粒細(xì)胞減少癥藥物，是化療后的剛需用藥。根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，G-CSF全球市場(chǎng)規(guī)模已發(fā)展至穩(wěn)定階段，2020年全球銷售規(guī)模約為60.80億美元，預(yù)計(jì)2030年將達(dá)到70億美元左右。在中國(guó)，2020年G-CSF類藥物總收入約為79.6億元，其中長(zhǎng)效市場(chǎng)占比將加速擴(kuò)大，預(yù)計(jì)長(zhǎng)效GCSF類藥物在2025年達(dá)到106億元的銷售規(guī)模?？紤]2022-2023年將有3個(gè)長(zhǎng)效rh-G-CSF產(chǎn)品上市，包括億一生物/正大天晴的第三代G-CSF產(chǎn)品。假設(shè)硫培非格司亭市場(chǎng)份額2022年為30%，隨后逐年降低。我們預(yù)計(jì)硫培非格司亭2022-2024年銷售額分別為24.73/25.81/25.70億元。2.4.2、海曲泊帕乙醇胺（TPO）海曲泊帕乙醇胺為小分子TPO-R激動(dòng)劑，適應(yīng)癥為重型再生障礙性貧血、原發(fā)免疫性血小板減少癥適應(yīng)癥，該產(chǎn)品于2021年6月或NMPA批準(zhǔn)上市，同時(shí)國(guó)際多中心三期研究已獲FDAIND批準(zhǔn)，正在推進(jìn)中。海曲泊帕乙醇胺是公司自主研發(fā)、并擁有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的1類創(chuàng)新藥，通過選擇性地結(jié)合于血小板生成素受體跨膜區(qū)，激活TPO-R依賴的STAT和MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，刺激巨核細(xì)胞增殖和分化，發(fā)揮升血小板的作用。在第一代TPO-R激動(dòng)劑的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)上，海曲泊帕進(jìn)行了一系列修飾得到高選擇性TPO-R激動(dòng)劑，具備高效、低毒的特點(diǎn)。海曲泊帕可快速升板。研究數(shù)據(jù)表明：海曲泊帕給藥1周血小板計(jì)數(shù)即開始升高；停藥18天后，血小板仍高于基線值。同時(shí)，肝毒性和治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率都顯著低于同類產(chǎn)品。2.5、保持鎮(zhèn)痛領(lǐng)域市占率—艾瑞昔布艾瑞昔布是公司自主研發(fā)的小分子選擇性環(huán)氧化酶-2（COX-2）抑制劑，可有效抑制外周和中樞COX-2表達(dá),減少外周和中樞前列腺素的合成,抑制痛覺超敏,提高痛閾。艾瑞昔布于2011年6月獲批上市，適應(yīng)癥為緩解骨關(guān)節(jié)炎的疼痛癥狀。骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是一種嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的關(guān)節(jié)退行性疾病，除了導(dǎo)致患者關(guān)節(jié)疼痛和功能受損外，還會(huì)顯著提高全因死亡率的風(fēng)險(xiǎn)。隨著中國(guó)老齡化程度的加劇，骨關(guān)節(jié)炎的患病率有逐漸上升的趨勢(shì)。據(jù)骨關(guān)節(jié)炎流行病學(xué)研究測(cè)算，中國(guó)目前40歲以上人群原發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎的總體患病率為46.3％，目前骨關(guān)節(jié)炎患者人數(shù)已經(jīng)達(dá)到3.36億，加之關(guān)節(jié)炎疾病具有慢性、長(zhǎng)期、難以根治的特點(diǎn)，治療藥物市場(chǎng)前景廣闊。艾瑞昔布關(guān)鍵三期研究入組人數(shù)469人，實(shí)驗(yàn)組患者口服艾瑞昔布100mg，2次/天；對(duì)照組口服塞來昔布200mg，1次/天，療程為8周。結(jié)果顯示兩組治療后平地行走疼痛程度評(píng)分下降值和下降率較治療前明顯降低，組間無明顯差異，達(dá)到研究終點(diǎn)。目前COX2類鎮(zhèn)痛藥物為成熟市場(chǎng)，自2004年起已上市藥物已有8款。根據(jù)wind醫(yī)藥庫(kù)數(shù)據(jù)，COX-2產(chǎn)品中，市場(chǎng)份額最大的為帕瑞昔布，原研為輝瑞公司，該產(chǎn)品納入第四輪國(guó)家集采談判，最低中標(biāo)價(jià)降幅96%，單支價(jià)格2.98元。艾瑞昔布尚在專利保護(hù)期內(nèi)，無集采風(fēng)險(xiǎn)。艾瑞昔布于2017年納入國(guó)家醫(yī)保目錄，目前價(jià)格為47.5元/盒，月治療費(fèi)用285元。根據(jù)樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)顯示，艾瑞昔布納入醫(yī)保后開始放量，至2021年仍處于高速增長(zhǎng)階段。2.6、進(jìn)軍降糖領(lǐng)域首個(gè)創(chuàng)新藥—脯氨酸恒格列凈脯氨酸恒格列凈于2021年12月獲批上市，適應(yīng)癥為2型糖尿病適應(yīng)癥，是公司自主研發(fā)的1類新藥，也是中國(guó)首個(gè)原研的SGLT2抑制劑。SGLT2抑制劑擁有不依賴胰島素的獨(dú)特降糖機(jī)制，通過阻斷腎臟對(duì)葡萄糖、鈉的重吸收，使葡萄糖從尿液中排泄，從而降低血糖水平，同時(shí)具有降壓、降重、心血管獲益、腎臟保護(hù)等其他功能，已進(jìn)入《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2020年版）》。目前除胰島素及其類似物外，非胰島素類藥物主要分為8大類（及2類藥物的復(fù)方制劑），分別在抑制小腸上皮細(xì)胞吸收、促進(jìn)胰島素恩分泌、促進(jìn)肝糖原和肌糖原合成，胰島素增敏、抑制腎臟重吸收等不同緩解起作用，降低血糖濃度。目前國(guó)內(nèi)糖尿病用藥仍以胰島素、二甲雙胍等傳統(tǒng)藥品為主，SGLT2抑制劑作為新型降糖藥，市場(chǎng)份額相對(duì)較小。根據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，首個(gè)進(jìn)入國(guó)內(nèi)的SGLT2抑制劑達(dá)格列凈，在中國(guó)重點(diǎn)省市公立醫(yī)院糖尿病用藥中的占比由2020年的2.79%上升至2021年的6.51%，市場(chǎng)份額快速提升。糖尿病主要分為1型糖尿?。═1DM）、2型糖尿病（T2DM）、妊娠期糖尿病及其他類型糖尿病，其中2型糖尿病是中國(guó)糖尿病患者群體中最常見的類型，其特征是胰島素抵抗、胰島素相對(duì)缺乏所造成的高血糖。據(jù)《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2020年版）》，由于城鎮(zhèn)化、老齡化、肥胖率提高等因素的影響，近年來中國(guó)糖尿病患病率顯著增加，2015至2017年達(dá)到11.2%，其中2型糖尿病占90%以上。據(jù)中國(guó)2013年大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，按照美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）標(biāo)準(zhǔn)診斷的糖尿病患者中，糖尿病知曉率為36.5%、治療率為32.2%、控制率為49.2%，都處于較低水平。2.7、加深精麻領(lǐng)域護(hù)城河，以創(chuàng)替仿—瑞馬唑侖注射用甲苯磺酸瑞馬唑侖為恒瑞公司原研的1類新藥，2019年12月獲批上市，截至2022年8月已批3個(gè)適應(yīng)癥，分別為用于常規(guī)胃鏡檢查的鎮(zhèn)靜、結(jié)腸鏡檢查的鎮(zhèn)靜和全身麻醉。瑞馬唑侖為苯二氮卓類藥物，可結(jié)合至γ-氨基丁酸A型（GABA-A）受體α和γ亞基界面的細(xì)胞外部位，主要調(diào)節(jié)大腦抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA的活性。該類化合物被廣泛用于抗驚厥藥物和鎮(zhèn)靜藥物，并誘導(dǎo)肌肉松弛、遺忘、睡眠和抗驚厥作用。大多數(shù)苯二氮卓類藥物水溶性較差，可用于靜脈注射的藥物包括地西泮和勞拉西泮，它們的作用持續(xù)時(shí)間很長(zhǎng)，可在注射部位引起注射痛和血栓形成。由于精麻類藥物管理長(zhǎng)期處于國(guó)家嚴(yán)格管控狀態(tài)，在生產(chǎn)、運(yùn)輸、物流登記等方面有諸多嚴(yán)格的限制，一方面導(dǎo)致該領(lǐng)域進(jìn)入門檻較高，另一方面，也導(dǎo)致了中國(guó)麻醉藥品、麻醉醫(yī)生護(hù)士、其他麻醉醫(yī)療服務(wù)相關(guān)資源處于相對(duì)不足的狀態(tài)。2018年以來，由衛(wèi)健委牽頭發(fā)布了多個(gè)政策，推進(jìn)麻醉相關(guān)醫(yī)療服務(wù)供給的健全和完善。根據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告，中國(guó)2020年外科手術(shù)達(dá)6325萬臺(tái)，預(yù)計(jì)到2030年將達(dá)到12829萬臺(tái)，年復(fù)合增長(zhǎng)率7.33%。麻醉藥品在手術(shù)室外還有廣大的增量應(yīng)用場(chǎng)景，如胃腸鏡、支氣管鏡、無痛分娩、癌痛、燒傷和醫(yī)美等領(lǐng)域。手術(shù)量的增長(zhǎng)也將同步帶動(dòng)麻醉藥物市場(chǎng)容量的增加，其中右美托咪定和丙泊酚已分別納入第一批（2018）、第四批（2021）國(guó)家集采。甲苯磺酸瑞馬唑侖為恒瑞原研，2019年上市，2022年納入醫(yī)保，價(jià)格為69.8元/支（36mg），同類競(jìng)品有苯磺酸瑞馬唑侖，生產(chǎn)企業(yè)為宜昌人福藥業(yè)，2022年售價(jià)52.8元/支（25mg）。根據(jù)注射用甲苯磺酸瑞馬唑侖說明書，瑞馬唑侖用于胃腸鏡檢查時(shí)的鎮(zhèn)靜，每次檢查用藥劑量最高為30mg（按操作時(shí)間30min計(jì)）；用于全身麻醉的誘導(dǎo)和維持，誘導(dǎo)期劑量為18mg，維持期劑量為60mg/h（按標(biāo)準(zhǔn)體重60kg計(jì)），假設(shè)需全麻手術(shù)平均時(shí)長(zhǎng)為3h，則每臺(tái)手術(shù)瑞馬唑侖用量為5.5支。我們預(yù)計(jì)公司甲苯磺酸瑞馬唑侖2022-2024年銷售額為2.30/3.67/6.93億元。三、在研創(chuàng)新藥管線梳理公司藥物立項(xiàng)深耕未滿足臨床需求，通過對(duì)疾病發(fā)病機(jī)理與靶點(diǎn)作用機(jī)制的深入研究，積極探索國(guó)際前沿的、具有Firstinclass/Bestinclass潛質(zhì)的藥物靶點(diǎn)。同時(shí)，公司不斷加大人力物力投入，加強(qiáng)各類情報(bào)收集分析工作，拓展新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)渠道，并不斷提高靶點(diǎn)選擇標(biāo)準(zhǔn)。確立靶點(diǎn)后，公司會(huì)通過對(duì)化合物的測(cè)試和篩選，發(fā)現(xiàn)苗頭化合物、先導(dǎo)化合物，直至選出臨床前候選化合物（preclinicalcandidate,PCC）。之后會(huì)對(duì)候選化合物進(jìn)行一系列的臨床前研究，包括藥效學(xué)研究、藥代動(dòng)力學(xué)研究、藥理毒理研究，以及CMC（化學(xué)、生產(chǎn)和控制）研究等。當(dāng)候選藥物經(jīng)過充分的臨床前綜合評(píng)價(jià)，在動(dòng)物或體外試驗(yàn)中證明了安全性和有效性后，公司將按照藥監(jiān)部門的要求完成IND的申請(qǐng)和提交。在目前恒瑞所有未上市在研產(chǎn)品中，我們對(duì)近上市（NDA、三期、注冊(cè)二期）的產(chǎn)品進(jìn)行了梳理，共有18個(gè)產(chǎn)品有望在2022-2024年內(nèi)獲批，其中NDA階段產(chǎn)品6個(gè)，三期階段產(chǎn)品12個(gè)。3.1、腫瘤領(lǐng)域3.1.1、規(guī)避IO藥物內(nèi)卷，另辟SCLC蹊徑—阿德貝利單抗（SHR-1316）阿德貝利單抗為恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的PD-L1單抗，目前進(jìn)度最快的適應(yīng)癥為聯(lián)合鉑二聯(lián)化療用于一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌，目前處于NDA階段。根據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告，IO藥物中國(guó)2025年銷售規(guī)模約為480億元，截至2021年IO藥物中銷售額最高的為公司的卡瑞利珠單抗，米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示2021年銷售金額為42億元。雖然IO藥物調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境，為廣譜抗腫瘤藥物，但目前已獲批的IO藥物（含雙抗）已經(jīng)多達(dá)15款，獲批各個(gè)癌腫不完全相同，疊加醫(yī)保報(bào)銷與規(guī)范用藥因素，我們認(rèn)為未來IO類藥物offlabel使用的情況會(huì)逐漸減少。目前針對(duì)小細(xì)胞肺癌（SCLC），有2款進(jìn)口IO藥物獲批一線治療，價(jià)格均較貴，國(guó)產(chǎn)IO藥物只有斯魯利單抗于2022年獲批上市，處于市場(chǎng)導(dǎo)入階段。根據(jù)國(guó)家癌癥中心數(shù)據(jù)，2020年中國(guó)SCLC發(fā)病人數(shù)為17萬人，SCLC賽道IO產(chǎn)品整體競(jìng)爭(zhēng)格局較好。對(duì)比同類產(chǎn)品，從OS數(shù)據(jù)來看，阿德貝利單抗OS為15.3個(gè)月，相比單純化療顯著獲益；在非頭對(duì)頭比較中，數(shù)據(jù)與斯魯利單抗相當(dāng)，優(yōu)于進(jìn)口IO藥物。3.1.2、布局下一代免疫抗體藥物—SHR-1701PD-L1/TGF-β雙特異性融合蛋白SHR-1701為恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的PD-L1/TGF-β雙抗藥物，公司擁有該產(chǎn)品全球權(quán)益。目前該產(chǎn)品用于晚期結(jié)直腸癌、晚期胃癌或胃食管結(jié)合部癌、圍手術(shù)期胃癌或胃食管結(jié)合部癌、一線晚期宮頸癌、EGFR+晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌共5個(gè)適應(yīng)癥，三期臨床研究同步推進(jìn)中。調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境的信號(hào)分子與靶點(diǎn)眾多，除了經(jīng)典的PD-1/PD-L1通路外，還有包括CTLA-4,CD47,LAG-3,TGF-β等多個(gè)通路起到免疫調(diào)節(jié)作用。SHR-1701為雙特異性融合蛋白，可同時(shí)與PD-L1和TGF-β結(jié)合，激活腫瘤免疫，殺傷腫瘤細(xì)胞。由于設(shè)計(jì)難度大，藥物分子穩(wěn)定性要求高，目前國(guó)內(nèi)只有康方生物、康寧杰瑞、恒瑞醫(yī)藥、正大天晴等少數(shù)幾家公司進(jìn)行免疫雙抗藥物的開發(fā)。2022年6月29日，首個(gè)基于PD1的雙抗藥物—康方生物卡度尼利單抗獲批上市，用于2/3L宮頸癌，腫瘤免疫治療正式進(jìn)入“雙抗時(shí)代”。目前基于PD1或PD-L1的雙抗藥物，處于2期臨床或更后期階段的產(chǎn)品共有8款，考慮其廣譜的抗腫瘤特性，目前腫瘤免疫雙抗賽道處于起步階段。3.1.3、新一代多靶點(diǎn)抗血管TKI—法米替尼法米替尼為公司自主研發(fā)的VEGFR/FGFR/c-kit多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，其作用機(jī)制同公司2015年上市的阿帕替尼與正大天晴2018年上市的安羅替尼類似，主要作用于血管新生相關(guān)通路，對(duì)受體VEGFR家族、FGFR家族同時(shí)具有較強(qiáng)的抑制作用，為較廣譜的抗腫瘤藥物，在多個(gè)癌腫上均被證實(shí)有抗腫瘤活性。目前對(duì)于VEGFR通路，已上市的藥物較多，分為大分子和小分子兩類。市場(chǎng)格局和競(jìng)爭(zhēng)格局與阿帕替尼基本相同，我們預(yù)計(jì)法米替尼將于2024年獲批。3.1.4、新一代ADC平臺(tái)產(chǎn)品進(jìn)入三期—SHR-A1811（HER2-ADC）公司擁有基于替康類毒素的ADC研發(fā)平臺(tái)，目前已有多個(gè)分子進(jìn)入臨床前和臨床開發(fā)。進(jìn)度最快的為HER2-ADC藥物A1811，目前用于HER2+晚期乳腺癌的三期臨床研究，已在2022年8月4日完成FPI（首例患者入組）。該平臺(tái)全部技術(shù)為公司自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，采用了新一代定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，已保證ADC藥物DAR的均一性。同時(shí)公司正在開發(fā)具有不同作用機(jī)制的payload，以針對(duì)不同瘤種，克服耐藥性。ADC(Antibodydrugconjugate)全稱是抗體藥物偶聯(lián)物，是將單克隆抗體通過連接子(linker)與小分子細(xì)胞毒藥物共價(jià)偶聯(lián)形成的復(fù)合物。通過(1)ADC藥物/抗原結(jié)合；(2)介導(dǎo)內(nèi)吞；(3)抗原-抗體-藥物復(fù)合物進(jìn)入溶酶體；(4)復(fù)合物降解藥物釋放；(5)細(xì)胞毒作用導(dǎo)致細(xì)胞死亡，同5個(gè)步驟殺傷腫瘤細(xì)胞。除了經(jīng)典的作用模式發(fā)揮藥效外，新型ADC還可在腫瘤微環(huán)境中釋放毒素分子，細(xì)胞毒作用造成藥物膜通透性增加，使得毒素分子釋放進(jìn)入腫瘤細(xì)胞間質(zhì)，從而發(fā)揮抗腫瘤作用，即ADC藥物的旁觀者殺傷效應(yīng)（BystandingEffect）。目前A1811三期研究開展中，有效數(shù)據(jù)尚未讀出，可根據(jù)藥物設(shè)計(jì)大致推斷臨床療效預(yù)期。根據(jù)Linker和偶聯(lián)方式，大致可以將ADC分為三代，相較前代產(chǎn)品，新型ADC主要在Bystanding效應(yīng)、DAR值均一化方面進(jìn)行優(yōu)化改進(jìn)。截至2022年6月，全球已上市ADC產(chǎn)品共14款，其中羅氏的恩美曲妥珠單抗（Kadcyla）銷售額最高，該產(chǎn)品與2013年上市，并于2020年進(jìn)入中國(guó)，2021年全球銷售額21.7億美元。目前公司A1811目前針對(duì)HER2+mBC的三期臨床研究進(jìn)行中，2022年8月完成FPI，預(yù)計(jì)在2023-2025年分別達(dá)到入組完成、數(shù)據(jù)讀出、獲批上市三個(gè)里程碑事件。預(yù)計(jì)2025年同賽道競(jìng)爭(zhēng)者有羅氏T-DM1，榮昌生物RC48，第一三共/阿斯利康DC8201，科倫A166和新碼生物ARX788，考慮恒瑞終端銷售能力強(qiáng)，假設(shè)峰值市占率為33%。參考榮昌生物RC48月治療費(fèi)用假設(shè)A1811上市后月治療費(fèi)用為12000元，隨后每年降低5%，我們預(yù)計(jì)A1811銷售峰值為9.8億元（r調(diào)整后為4.31億元）。目前僅有HER2+mBC臨床試驗(yàn)推進(jìn)中，未來如開展HER2low乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌等方向的臨床研究，則銷售峰值將大幅提高。3.1.5、股權(quán)收購(gòu)補(bǔ)充PI3K產(chǎn)品線—林普利司（YY-20394）2021年2月8日，恒瑞醫(yī)藥擬以自籌資金2000萬美元認(rèn)購(gòu)上海瓔黎藥業(yè)781萬股，同時(shí)獲得瓔黎藥業(yè)PI3kδ抑制劑林普利司在大中華地區(qū)的聯(lián)合開發(fā)權(quán)益以及排他性獨(dú)家商業(yè)化權(quán)益。根據(jù)NMPA官網(wǎng)信息，林普利司申請(qǐng)NDA已于2021年5月17被受理，適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)和/或難治濾泡性淋巴瘤。非霍奇金淋巴瘤（NHL）為一組高度異質(zhì)性的淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤，屬淋巴瘤分型中的主要類別，占比約90%，其中B細(xì)胞NHL約占70%以上，分為惰性和侵襲性，包括濾泡性淋巴瘤（FL）、慢性淋巴細(xì)胞白血病、邊緣區(qū)淋巴瘤等類型。根據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告，2021年中國(guó)濾泡性淋巴瘤患病人數(shù)為3.1萬人，到2025年將增加至3.9萬人。根據(jù)2021CSCO淋巴瘤診療指南，F(xiàn)L在一/二線均有標(biāo)準(zhǔn)治療方案，目前PI3K抑制劑主要用于三線治療。國(guó)內(nèi)首個(gè)上市的PI3K抑制劑為石藥集團(tuán)的度維利塞，于2022年3月附條件獲批，用于治療至少經(jīng)過2次系統(tǒng)治療的復(fù)發(fā)難治濾泡性淋巴瘤。后續(xù)淋巴瘤適應(yīng)癥上PI3K靶點(diǎn)處于NDA的產(chǎn)品2個(gè)，2/3期臨床研究的產(chǎn)品有5個(gè)。目前林普利司用于其他實(shí)體瘤的臨床研究尚在一期探索階段，PI3K抑制劑除用于各類淋巴瘤外，對(duì)乳腺癌也有一定的治療效果，未來如拓展乳腺癌適應(yīng)癥，則可大幅提高林普利司的預(yù)期銷售峰值。假設(shè)林普利司上市后月治療費(fèi)用為20000元，于2024年進(jìn)入醫(yī)保后月治療費(fèi)用降至12000元，其后每年下降5%，預(yù)計(jì)林普利司在難治/復(fù)發(fā)濾泡淋巴瘤適應(yīng)癥上銷售峰值為4.85億元（r調(diào)整后）。3.1.6、淋巴瘤靶點(diǎn)賽道，CD20單抗—MIL62CD20表達(dá)于除漿細(xì)胞（分泌免疫球蛋白的B細(xì)胞）外的發(fā)育分化各階段的B細(xì)胞的表面，通過調(diào)節(jié)跨膜鈣離子流動(dòng)直接對(duì)B細(xì)胞起作用，在B細(xì)胞增殖和分化中起重要的調(diào)節(jié)作用。針對(duì)CD20靶點(diǎn)的藥物被廣泛應(yīng)用與淋巴瘤，代表藥物為羅氏的利妥昔單抗，自2000年中國(guó)上市以來，銷售額逐年提高。目前該藥已過專利保護(hù)期，尚未納入集采。據(jù)弗若斯特沙利文估計(jì)，原研美羅華加biosimilar銷售額2022年為59億元，到2025年將增長(zhǎng)至86億元。3.2、疼痛管理大部分接受手術(shù)的患者均會(huì)經(jīng)歷術(shù)后疼痛，包括軀體疼痛及內(nèi)臟疼痛，持續(xù)時(shí)間通常約3-7天，用于術(shù)后疼痛的鎮(zhèn)痛藥物主要包括局部麻醉劑、非類固醇抗發(fā)炎藥及阿片類藥物。根據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告，2016年至2019年，中國(guó)術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物市場(chǎng)規(guī)模由55億元增加至75億元。于2020年，主要受新冠疫情及手術(shù)量減少所影響，術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物的使用量較2019年有所下降，中國(guó)術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物市場(chǎng)規(guī)模為66億元。預(yù)計(jì)中國(guó)術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物市場(chǎng)規(guī)模將于2020年后繼續(xù)增長(zhǎng)，于2022年達(dá)到77億元。3.2.1、SHR8554—偏向性MOR激動(dòng)劑SHR8554是公司自主研發(fā)的1類新藥，為偏向性是偏向性的MOR激動(dòng)劑，可以選擇性地激活G蛋白偶聯(lián)通路，而對(duì)于β-arrestin-2通路僅有很弱的激活作用。高選擇性作用保證了SHR8554具有中樞鎮(zhèn)痛效果的同時(shí)，可減輕胃腸道不良反應(yīng)和減少呼吸抑制不良反應(yīng)的發(fā)生率。目前該產(chǎn)品于2022年7月以腹部術(shù)后鎮(zhèn)痛適應(yīng)癥申報(bào)上市。同時(shí)骨科術(shù)后鎮(zhèn)痛二期臨床研究進(jìn)行中。2021年12月，SHR8554-301三期臨床試驗(yàn)中達(dá)到主要研究終點(diǎn)，該研究是一項(xiàng)評(píng)估SHR8554注射液用于腹部手術(shù)后鎮(zhèn)痛的有效性和安全性的三期臨床研究，由華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院陳向東教授擔(dān)任PI，中國(guó)55家中心共同參與。該試驗(yàn)主要療效指標(biāo)是開始輸注負(fù)荷劑量試驗(yàn)用藥品后24小時(shí)內(nèi)靜息狀態(tài)疼痛強(qiáng)度差異的時(shí)間加權(quán)和（SPID24），次要療效指標(biāo)包括不同時(shí)間點(diǎn)的疼痛強(qiáng)度差異時(shí)間加權(quán)和（SPID）、疼痛緩解評(píng)分時(shí)間加權(quán)和（TOTPAR）、補(bǔ)救鎮(zhèn)痛藥物的累積使用量、補(bǔ)救鎮(zhèn)痛次數(shù)、鎮(zhèn)痛滿意度評(píng)分和安全性等。研究共入組528例受試者，手術(shù)結(jié)束后的4小時(shí)內(nèi)任意時(shí)刻靜息狀態(tài)下疼痛評(píng)分≥4分的受試者按照1:1:1:1隨機(jī)進(jìn)入SHR8554注射液0.75mg組、SHR8554注射液1.0mg組、嗎啡組或安慰劑組接受治療。研究結(jié)果表明，SHR-8554注射液能夠有效治療腹部手術(shù)后中重度疼痛，顯著提高受試者對(duì)鎮(zhèn)痛治療的滿意度。3.2.2、SHR0410—KORSHR0410是公司自主研發(fā)的1類新藥，對(duì)外周κ阿片受體（KOR）具有高選擇性，對(duì)其他阿片受體親和力弱?？赏ㄟ^降低外周神經(jīng)末梢興奮性、抑制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放抑制疼痛和瘙癢。目前該產(chǎn)品正在進(jìn)行三期臨床研究，適應(yīng)癥為術(shù)后鎮(zhèn)痛。KOR是極具抗鎮(zhèn)痛潛力的靶點(diǎn)，是一種抑制性G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)，由380個(gè)氨基酸組成，強(qiáng)啡肽是其內(nèi)源性配體，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和外周組織，參與痛覺、瘙癢、神經(jīng)內(nèi)分泌、情感行為和認(rèn)知等重要的生理活動(dòng)。多肽類KOR激動(dòng)劑與KOR受體結(jié)合后，可激活受體偶聯(lián)G蛋白抑制腺苷酸環(huán)化酶，使突觸后神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)生成減少，抑制Ca2+離子內(nèi)流，并刺激K2+離子外排導(dǎo)致超極化，降低神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，產(chǎn)生突觸后抑制作用，能有效阻斷和抑制痛感信號(hào)的傳遞，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛的作用。3.3、內(nèi)分泌—降糖&降脂3.3.1、瑞格列汀磷酸瑞格列汀是二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制劑，為公司自主研發(fā)的化藥1類新藥，是全球首個(gè)上市的DPP-4抑制劑西格列汀的“me-too”藥物。瑞格列汀于2009年獲批進(jìn)行臨床試驗(yàn)，2015年曾申報(bào)上市并獲受理，但由于臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)存在規(guī)范性問題而主動(dòng)撤回申請(qǐng)。2020年8月再度申報(bào)上市，適應(yīng)癥為2型糖尿病，2021年3月現(xiàn)場(chǎng)核查已完成。另有聯(lián)合二甲雙胍、恒格列凈治療2型糖尿病的臨床試驗(yàn)處于三期階段。DPP-4是一種細(xì)胞表面的絲氨酸蛋白酶，可以滅活包括腸促胰島素GLP-1在內(nèi)的多種生物活性肽，因此DPP-4抑制劑通過抑制DPP-4，能夠減少GLP-1體內(nèi)失活，使內(nèi)源性GLP-1水平升高，從而發(fā)揮GLP-1降低血糖的作用。目前DPP-4抑制劑已作為2型糖尿病患者治療高血糖的主要聯(lián)合用藥之一，進(jìn)入《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2020年版）》。目前國(guó)內(nèi)共有7款已獲批上市的DPP-4抑制劑藥物，市場(chǎng)份額最高的為默沙東的西格列汀。其中西格列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀共5款藥物已進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保藥品目錄，維格列汀納入第三批集采、沙格列汀納入第五批集采。中國(guó)DPP-4抑制劑市場(chǎng)體量龐大，全國(guó)院內(nèi)銷售額于2019年已超20億，2021年達(dá)到35.01億，年增長(zhǎng)率保持在15%以上。3.3.2、HR20033—恒格列凈/二甲雙胍復(fù)方制劑HR20033為公司自主研發(fā)的2.3類新型復(fù)方制劑，用于配合飲食和運(yùn)動(dòng)，改善2型糖尿病成人患者的血糖控制，為SGLT2抑制劑恒格列凈與二甲雙胍的固定劑量復(fù)方制劑，同時(shí)也是一款緩釋制劑，可以減少用藥次數(shù)。HR20033已于2022年5月27日提交NDA并獲受理。糖尿病病理生理機(jī)制復(fù)雜，治療時(shí)需考慮多種不同機(jī)制，中國(guó)糖尿病指南推薦多種藥物聯(lián)合治療，以便更早期且更有效地同時(shí)干預(yù)糖尿病的多個(gè)病理生理機(jī)制。各大權(quán)威指南將生活方式干預(yù)和二甲雙胍作為糖尿病的一個(gè)重要的基礎(chǔ)治療，在此基礎(chǔ)上，若患者合并ASCVD、HF或CKD，會(huì)優(yōu)先推薦SGLT-2i或GLP-1RA。所以，恒格列凈/二甲雙胍復(fù)方制劑可在達(dá)到降糖治療目標(biāo)的同時(shí)，通過單片復(fù)方制劑（SPC）的設(shè)計(jì)，提高患者的依從性。3.3.3、SHR-1209—新型降膽固醇藥物PCSK9iSHR1209為恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的抗PCSK9單克隆抗體，通過抑制PCSK9蛋白，減少肝細(xì)胞表面低密度脂蛋白（LDL）受體的清除，維持肝細(xì)胞的LDL細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)功能，從而達(dá)到降低LDL的效果，臨床用于治療高膽固醇血癥。SHR1209于2021年啟動(dòng)3項(xiàng)三期臨床研究，涉及原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型高脂血癥、血脂控制不佳的原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型高脂血癥、雜合子家族性高膽固醇血癥三個(gè)適應(yīng)癥，目前3項(xiàng)臨床研究均已入組完成。預(yù)計(jì)2022-2023年報(bào)NDA，2023-2024年獲批上市。目前同類藥品中，已有2款藥物獲批上市，1款處于NDA狀態(tài)，5款處于三期臨床，2款處于二期臨床。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管分會(huì)報(bào)告，中國(guó)高膽固醇血癥患病率4.9%，存量患者巨大，約7000萬人。安進(jìn)的依洛尤單抗2022年進(jìn)入醫(yī)保后月治療費(fèi)用為855元，賽諾菲阿利西尤單抗進(jìn)入醫(yī)保后月治療費(fèi)用為612元。上述2種藥物為筆芯注射，使用方便，進(jìn)入醫(yī)保后逐漸放量。根據(jù)wind樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)，2021年P(guān)CSK9單抗合計(jì)銷售0.65億元，對(duì)應(yīng)患者數(shù)0.6萬人。新類型藥物觀念需逐漸教育，預(yù)計(jì)滲透率逐漸提升。3.4、自身免疫性疾病3.4.1、特應(yīng)性皮炎特應(yīng)性皮炎（Atopicdermatitis，AD）又名特應(yīng)性濕疹，是一種慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病，臨床上以皮膚干燥、劇烈瘙癢和濕疹樣皮疹為特點(diǎn)，常自嬰幼兒期開始發(fā)病，夜間瘙癢嚴(yán)重，可影響睡眠、日常工作和學(xué)習(xí)生活。目前病因尚不明確。據(jù)中國(guó)特應(yīng)性皮炎診療指南（2020年版）支出，AD最常見于兒童，患病率為12.94%，其中1歲以內(nèi)嬰兒患病率為30.48%。在藥物治療方面，分為外用藥物治療和口服藥物治療。外用治療包括糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑和抗生素等?？诜幬锍鲜鐾愃幬锟诜┬屯?，還包括免疫抑制劑和小分子靶向藥物。目前有2款JAK抑制劑獲批用于特應(yīng)性皮炎，另有2款處于三期，1款處于二期臨床。3.4.2、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的慢性進(jìn)行性自身免疫病，以關(guān)節(jié)滑膜炎為主要特征，多為對(duì)稱性的關(guān)節(jié)炎，隨著病程的延長(zhǎng)，患者殘疾及功能受限發(fā)生率升高。根據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告，2020年全球RA發(fā)病人數(shù)為3980萬人，中國(guó)約600萬人。目前類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎無法完全治愈，僅能通過治療進(jìn)行緩解，并需長(zhǎng)期治療。中國(guó)目前現(xiàn)存有大量自身免疫病患者，且數(shù)量呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。由于多數(shù)自身免疫病很難根治，服藥周期較長(zhǎng)，相關(guān)市場(chǎng)有望持續(xù)增長(zhǎng)。據(jù)弗若斯特沙利文測(cè)算，中國(guó)自身免疫病市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)將從2020年的25億美元增長(zhǎng)到2025年的87億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率28.1%，并在2030年達(dá)到247億美元。目前臨床上治療RA的藥物主要包括非甾體抗炎藥（NSAID）、糖皮質(zhì)激素及改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs），其中NSAID與糖皮質(zhì)激素主要針對(duì)癥狀，不能抑制病程發(fā)展。DMARDs是治療RA的核心藥物，可分為三類：傳統(tǒng)合成DMARDs（csDMARDs）、生物制劑DMARDs（bDMARDs）及靶向合成DMARDs（tsDMARDs）。盡管目前在國(guó)內(nèi)外RA臨床治療指南中，均推薦以甲氨蝶呤為代表的csDMARD作為RA治療的標(biāo)準(zhǔn)，但對(duì)于csDMARD不能控制的患者，與bDMARD或tsDMARD的聯(lián)用則顯得尤為重要。3.4.3、強(qiáng)直性脊柱炎（AS）強(qiáng)直性脊柱炎（AS）是以骶髂關(guān)節(jié)和脊柱附著點(diǎn)炎癥為主要癥狀的疾病。與HLA-B27呈強(qiáng)關(guān)聯(lián)。某些微生物（如克雷白桿菌）與易感者自身組織具有共同抗原，可引發(fā)異常免疫應(yīng)答。疾病累及骶髂關(guān)節(jié)，引起脊柱強(qiáng)直和纖維化，造成不同程度眼、肺、肌肉、骨骼病變，是自身免疫性疾病。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道中國(guó)發(fā)病率為0.25-0.5%。國(guó)際脊柱關(guān)節(jié)炎評(píng)估協(xié)會(huì)（ASAS）/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）對(duì)AS的藥物治療建議與RA治療藥物類似，包括非甾體抗炎藥（NSAID）、糖皮質(zhì)激素和改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）。3.4.4、SHR-1314（IL-17A）SHR-1314（Vunakizumab,伏那吉珠單抗）是公司自主研發(fā)的人源化的IgG1抗IL17A單克隆抗體藥物，與IL-17A結(jié)合后抑制下游細(xì)胞因子，阻斷炎癥信號(hào)傳導(dǎo)。研究表明，特異性靶向IL-17A會(huì)抑制自身免疫病進(jìn)展過程中的炎癥反應(yīng)，同時(shí)保留其他先天免疫細(xì)胞的功能，是相關(guān)疾病治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)。3.4.5、SHR0302（JAK1）SHR0302片是公司自主研發(fā)的以JAK1為作用靶點(diǎn)的JAK抑制劑，能針對(duì)性阻斷JAK/STAT通路，在得到良好的臨床療效的基礎(chǔ)上，可減少不良反應(yīng)，如貧血、血栓性疾病，且作為口服小分子靶向藥物，便捷的給藥方式可顯著提高患者的治療依從性。HR0302-302研究（強(qiáng)直性脊柱炎），是中國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)內(nèi)首個(gè)嘗試應(yīng)用Ⅱ/Ⅲ期無縫適應(yīng)性設(shè)計(jì)的臨床研究，相比Ⅱ期+Ⅲ期方案節(jié)約了研發(fā)時(shí)間與成本，極大地提高了臨床研發(fā)效率。SHR0302特應(yīng)性皮炎適應(yīng)癥已被納入突破性治療；目前SHR0302有7個(gè)適應(yīng)癥處于三期階段，目前進(jìn)度最快的是強(qiáng)直性脊柱炎和中重度特應(yīng)性皮炎，根據(jù)藥物臨床試驗(yàn)與登記平臺(tái)公開數(shù)據(jù)，截至2022年9月，上述2個(gè)研究入組進(jìn)度分別為260/480和278/461。3.4.6、SHR4640（URAT1）SHR4640是公司自主研發(fā)的國(guó)內(nèi)首個(gè)高選擇性的強(qiáng)效尿酸重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)子1(UricAcidReabsorptionTransporter1URAT1)抑制劑，能夠高度選擇性、高活性地抑制URAT1，促進(jìn)尿酸的排泄，從而用于治療痛風(fēng)和高尿酸血癥，且與黃嘌呤氧化酶抑制劑非布司他等藥物聯(lián)用療效更佳。以往的體外和體內(nèi)試驗(yàn)中均已顯示了SHR4640顯著的降尿酸作用和良好的安全性。目前該產(chǎn)品處于三期臨床階段。3.5、婦科疾病—子宮肌瘤&內(nèi)膜異位癥&促排卵SHR7280片是公司研發(fā)的具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新型口服小分子GnRH受體拮抗劑，可以阻斷內(nèi)源性GnRH與GnRH受體的結(jié)合，抑制黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）等促性腺激素的合成和釋放，降低睪酮和雌二醇等性激素水平，治療子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤等激素依賴性疾病。雌二醇激素水平過高可導(dǎo)致子宮肌瘤的發(fā)生和發(fā)展，因此通過調(diào)控GnRH受體，降低LH和FSH水平，可以治療子宮肌瘤，且口服給藥方式可提高患者依從性。目前進(jìn)度最快的適應(yīng)癥為伴月經(jīng)過多的子宮肌瘤，處于三期階段。據(jù)中華婦產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志報(bào)道，子宮肌瘤在30歲—50歲的女性發(fā)病率約30%。在子宮內(nèi)潛存有大小不同、數(shù)目不等的肌瘤。在臨床上多由于肌瘤數(shù)目不多，體積不大，無月經(jīng)不調(diào)或其他癥狀，而被忽略。子宮肌瘤多見于30～50歲婦女，30歲以下少見，20歲以下極少見，以40～50歲發(fā)生率最高，約占51.2～60.9。絕經(jīng)以后肌瘤如體積增大，一般表示有惡變可能。子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis,EMs）是指子宮內(nèi)膜組織（腺體和間質(zhì)）在子宮腔被覆內(nèi)膜及子宮以外的部位出現(xiàn)、生長(zhǎng)、浸潤(rùn)，反復(fù)出血，繼而引發(fā)疼痛、不孕及結(jié)節(jié)或包塊等的婦科疾病，是一種以雌激素為基礎(chǔ)的慢性炎癥性疾病，在育齡婦女中的發(fā)病率為10%-15%，