2022年醫(yī)學(xué)專題-肝功能障礙患者合理用藥-房文通

肝功能不全臨床(línchuánɡ)用藥南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬(fùshǔ)醫(yī)院《臨床藥理學(xué)》教研室房文通第一頁，共四十四頁。2022/11/192藥物(yàowù)肝臟－腎臟與藥物體內(nèi)(tǐnèi)處置肝臟(gānzàng)代謝（失活）（活化）腎臟排泄膽道排泄肝功能障礙藥效增強(qiáng)藥效降低腎功能障礙藥物蓄積

經(jīng)腎及膽汁雙通道排泄的藥物，在腎功能障礙時(shí)，膽汁排泄可以代償性增加第二頁，共四十四頁。2022/11/193肝功能不全（hepaticinsufficiency） 當(dāng)肝臟受到某些致病因素的嚴(yán)重且廣泛損害，引起明顯的物質(zhì)代謝障礙、解毒功能降低、膽汁的形成和排泄障礙及出血(chūxiě)傾向等肝功能異常改變，稱之。肝性腦病 嚴(yán)重肝功能損害，不能消除血液中有毒的代謝產(chǎn)物或物質(zhì)代謝平衡失調(diào)，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，又稱為肝功能衰竭（hepaticfailure）。

第三頁，共四十四頁。轉(zhuǎn)氨酶異常(yìcháng)≠肝功能異常2022/11/194第四頁，共四十四頁。反映肝臟(gānzàng)功能的指標(biāo)肝臟合成功能白蛋白凝血因子膽堿酯酶肝臟排泄(páixiè)功能膽紅素膽汁酸肝臟功能分級(jí)肝臟代謝功能(gōngnéng)糖脂蛋白代謝激素滅活代謝毒性產(chǎn)物代謝藥物代謝肝臟酶學(xué)轉(zhuǎn)氨酶堿性磷酸酶乳酸脫氫酶第五頁，共四十四頁。反映肝臟(gānzàng)功能損害的指標(biāo)基本功能

合成(héchéng)：白蛋白，前白蛋白，PT，膽堿酯酶，膽固醇排泄：膽紅素，膽汁酸，色素(靛青綠等)

代謝：藥物代謝(氨基比林，色氨酸等)

免疫：γ球蛋白(肝巨細(xì)胞)Markers

肝細(xì)胞損傷：轉(zhuǎn)氨酶,乳酸脫氫酶,腺苷脫氨酶等膽汁淤積：膽紅素,膽汁酸,膽固醇等肝纖維化/硬化：各種膠原，層連蛋白，透明質(zhì)酸等肝癌：AFP，GGT-II，巖藻糖苷酶，堿性磷酸酶-1

第六頁，共四十四頁。2022/11/197肝臟(gānzàng)疾病常見的原因生物性因素 病毒、細(xì)菌(xìjūn)、寄生蟲等化學(xué)性因素

工業(yè)毒物、抗生素、藥物 慢性酒精中毒遺傳性因素

肝豆?fàn)詈俗冃?、原發(fā)性血色病等免疫性因素

原發(fā)性膽汁性肝硬化、慢性活動(dòng)性肝炎等營(yíng)養(yǎng)性因素(yīnsù) 饑餓、攝入黃曲霉素、亞硝酸鹽等第七頁，共四十四頁。2022/11/198肝功能障礙病理生理改變藥動(dòng)學(xué)改變吸收分布代謝排泄藥效學(xué)改變基礎(chǔ)內(nèi)容：重點(diǎn)內(nèi)容：肝功能障礙時(shí)的用藥(yònɡyào)原則Outline第八頁，共四十四頁。2022/11/199一、肝功能障礙時(shí)的病理(bìnglǐ)生理改變第九頁，共四十四頁。2022/11/1910一、肝功能障礙時(shí)的病理(bìnglǐ)生理改變肝血流量下降門靜脈高壓：肝竇血流受阻→肝竇壓

側(cè)支循環(huán)的建立與擴(kuò)大：門靜脈～體靜脈-廣泛交通支

水、電解質(zhì)代謝紊亂：肝性腹水、低鉀與低鈉

糖、蛋白質(zhì)代謝障礙：低血糖、白蛋白及運(yùn)載蛋白↓

膽汁分泌(fēnmì)和排泄障礙：血漿高膽紅素

生物轉(zhuǎn)化功能障礙：藥物代謝、解毒功能及激素滅活

凝血功能障礙：凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）合成減少第十頁，共四十四頁。2022/11/1911二、肝功能障礙(zhàngài)對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響肝血流量下降側(cè)支循環(huán)(xúnhuán)的建立蛋白質(zhì)合成減少生物轉(zhuǎn)化功能障礙膽汁排泄障礙病理(bìnglǐ)生理改變藥動(dòng)學(xué)變化吸收分布代謝排泄肝功能不全患者第十一頁，共四十四頁。2022/11/1912——

吸收(xīshōu)藥物(yàowù)→胃腸道→血液第十二頁，共四十四頁。2022/11/1913“門靜脈-體靜脈”側(cè)枝循環(huán)(xúnhuán)的建立口服藥物→腸道吸收→門靜脈→肝臟→代謝

50%－75%

體循環(huán)→→全身組織器官肝硬化時(shí)Fig1a-normalanatomyFIG1b-ThearchitectureofintrahepaticshuntFig1c-Theextrahepaticshunt第十三頁，共四十四頁。2022/11/1914具有(jùyǒu)“肝首過消除效應(yīng)”的藥物 如：硝酸甘油、嗎啡、普萘洛爾、維拉帕米、地爾硫卓、“他汀”類(生物利用度＜20%)、硝苯地平、尼群地平(＜30%)、利多卡因等側(cè)枝循環(huán)對(duì)藥物吸收的影響→增強(qiáng)：1多數(shù)口服藥物生物利用度增加2“肝首過效應(yīng)（liverfirstpasseffect)”減小

藥物經(jīng)過體循環(huán)前的降解或失活，有報(bào)道顯示(xiǎnshì)口服生物利用度可增加至200%第十四頁，共四十四頁。2022/11/1915胃腸粘膜水腫(shuǐzhǒng)影響藥物吸收→減少 膽汁分泌(fēnmì)減少對(duì)藥物吸收的影響：1脂溶性高的藥物吸收減少

脂溶性維生素（維生素A、D、K、B12）

地高辛

水合氯醛、地西泮2無機(jī)鹽（鈣、鐵）吸收減少第十五頁，共四十四頁。2022/11/1916低蛋白血癥：效應(yīng)結(jié)果：高蛋白結(jié)合率的藥物：游離(yóulí)藥物濃度顯著升高

Vd低→療效顯著影響毒副反應(yīng)↑低蛋白結(jié)合率的藥物：游離藥物濃度變化不明顯肝硬化時(shí)游離(yóulí)型藥物濃度改變（%）藥物結(jié)合型%游離型增加%甲苯磺丁脲＞70115保泰松98400——

分布(fēnbù)高膽紅素血癥：肝病時(shí)游離膽紅素升高，與藥物競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合白蛋白，使血液中游離藥物濃度↑第十六頁，共四十四頁。2022/11/1917——

代謝(dàixiè)影響因素藥物效應(yīng)變化結(jié)果有效肝細(xì)胞數(shù)量減少藥物的攝取及代謝能力均降低肝血流量減少影響肝臟對(duì)藥物的攝取門脈血液分流肝首過清除減少肝藥酶CYP450含量減少、活力降低與肝藥酶（CYP450）相關(guān)的藥物代謝減慢，藥物消除延遲膽汁分泌與排泄障礙經(jīng)膽汁排泄的藥物消除延遲攝取↓→代謝↓→消除↓

t1/2↑

藥效(yàoxiào)增強(qiáng)、藥物蓄積肝功能不全對(duì)藥動(dòng)學(xué)最重要的影響(yǐngxiǎng)環(huán)節(jié)第十七頁，共四十四頁。2022/11/1918肝臟疾病對(duì)藥物代謝影響的臨床意義：經(jīng)代謝滅活的藥物：肝臟疾病可能導(dǎo)致清除半衰期延長(zhǎng)，引起藥效增強(qiáng)或者(huòzhě)毒性反應(yīng) 利多卡因、哌替啶、地西泮、苯巴比妥、氨茶堿等經(jīng)代謝活性增強(qiáng)的藥物：肝臟疾病可能導(dǎo)致藥效明顯減弱 潑尼松、可的松、維生素D3、環(huán)磷酰胺等某些具有活性代謝產(chǎn)物的藥物：肝臟疾病可能導(dǎo)致藥效相應(yīng)減弱 依那普利、地西泮、洋地黃毒苷、可卡因等代謝產(chǎn)生毒性代謝物：活性物質(zhì)生成減少 異煙肼第十八頁，共四十四頁。2022/11/1919——

排泄(páixiè)經(jīng)膽道排泄的藥物特點(diǎn)：可主動(dòng)分泌藥物是極性物質(zhì)相對(duì)分子量＞300（5000以內(nèi)），500左右膽汁排泄率高膽汁排泄：對(duì)腎臟排泄有一定的補(bǔ)償作用，是藥物體內(nèi)消長(zhǎng)的重要影響因素之一肝腸循環(huán)：延長(zhǎng)(yáncháng)藥物作用的時(shí)間膽汁(dǎnzhī)清除率＝膽汁流量×膽汁藥物濃度血漿藥物濃度第十九頁，共四十四頁。2022/11/1920效應(yīng)變化：

肝臟疾病或膽道梗阻時(shí)，由于膽汁分泌減少或膽汁淤積，都能影響藥物經(jīng)膽汁排泄1、膽汁排泄↓

藥物體內(nèi)(tǐnèi)蓄積膽汁濃度<血清膽汁濃度=血清膽汁濃度>血清青霉素G氨芐西林頭孢西丁阿莫西林頭孢唑啉頭孢哌酮頭孢呋辛頭孢噻肟頭孢拉啶頭孢他啶阿米卡星環(huán)丙沙星萬古霉素克林霉素多西環(huán)素甲硝唑2、肝病狀況下，膽道感染(gǎnrǎn)時(shí)抗生素的治療效果下降！第二十頁，共四十四頁。2022/11/1921不同(bùtónɡ)肝臟疾病對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響疾病影響藥動(dòng)學(xué)的因素影響的結(jié)果實(shí)例脂肪肝酒精性肝病基本正?；静皇苡绊憽窝啄懠t素升高，與藥物競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合白蛋白；肝藥酶活性基本正?；蚪档?；游離藥物增加；藥物清除取決于肝臟受損的程度與速度對(duì)乙酰氨基酚中毒致急性嚴(yán)重肝損患者，t1/2由正常的2.7h延長(zhǎng)至12h肝硬化門-腔靜脈分流，肝血流量減少；低蛋白血癥；肝藥酶含量降低；生物利用度增加；游離藥物增加；藥物清除率下降；藥物蓄積中度肝硬化患者嗎啡的F由正常的47%增加到100%,清除率下降59%,劑量應(yīng)減半肝腎綜合癥（HRS）肝衰竭；腎衰竭；藥物清除嚴(yán)重受阻，藥物蓄積羧芐青霉素的t1/2由正常的1h延長(zhǎng)至24h第二十一頁，共四十四頁。2022/11/1922肝功能障礙患者藥動(dòng)學(xué)相關(guān)(xiāngguān)問題：肝功能障礙與肝清除率不同肝臟疾病對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響肝功能損害(sǔnhài)程度與藥物清除的關(guān)系第二十二頁，共四十四頁。2022/11/19231肝清除率CLH

CLH=Q×ER=Q·fuCLint/(Q+fuCLint)

Q：肝血流量ER：肝攝取率fu：游離藥物分?jǐn)?shù) Clint：肝臟內(nèi)在清除率(肝藥酶活性、肝內(nèi)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速率)2肝清除率CLH的意義肝清除率不象肌酐清除率一樣簡(jiǎn)單易測(cè)，臨床不用來作為評(píng)估肝臟藥物清除能力的指標(biāo)(zhǐbiāo)影響因素：肝血流量、蛋白結(jié)合率、肝臟內(nèi)在清除率/肝藥酶活性

肝功能障礙(zhàngài)與肝清除率第二十三頁，共四十四頁。2022/11/1924肝功能損害程度(chéngdù)與藥物清除的關(guān)系 肝功能損害程度的評(píng)估：一般根據(jù)肝病患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查來評(píng)估嚴(yán)重程度。

Child分級(jí)法：1964年Child根據(jù)肝病患者的3項(xiàng)臨床指標(biāo)（腹水、神經(jīng)癥狀(zhèngzhuàng)、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)）及2項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)（膽紅素、白蛋白），將嚴(yán)重度分為A、B、C三級(jí)

Child-Pugh分級(jí)法：1973年，Pugh在Child分級(jí)的基礎(chǔ)上，去掉營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，加入凝血酶原時(shí)間一項(xiàng)，將嚴(yán)重度分為輕、中、重三度。 目前臨床使用的是Child-Pugh分級(jí)法第二十四頁，共四十四頁。2022/11/1925Child-Turcotte-Pugh分級(jí)(fēnjí)

(CTP)共5項(xiàng)指標(biāo)(zhǐbiāo)，每項(xiàng)3分，總分15分評(píng)估參數(shù)評(píng)分1分2分3分腦病分級(jí)01-23-4（根據(jù)癥狀及腦電圖分為0-4共5級(jí)）腹水無輕度中度總膽紅素(mg/dl)<22-3>3白蛋白(g/dl)>3.52.8-3.5<2.8凝血酶原時(shí)間（秒）1-44-10>10總分5-67-9>9嚴(yán)重程度輕中重第二十五頁，共四十四頁。1年生存率2年生存率A級(jí)100%85%B級(jí)80%60%C級(jí)45%35%肝功能CTP分級(jí)(fēnjí)與生存率第二十六頁，共四十四頁。中華外科學(xué)會(huì)分級(jí)(fēnjí)標(biāo)準(zhǔn)

項(xiàng)目ⅠⅡⅢ膽紅素（umol/L）<17.117.1~34.2>34.2白蛋白（g/L）>3526~35<26腹水無易控制難控制肝性腦病無無有凝血酶原時(shí)間（延長(zhǎng)秒數(shù)）1~34~6>6ALT（U/L）<4040~80>80適用(shìyòng)于外科手術(shù)肝功能評(píng)估第二十七頁，共四十四頁。MELD評(píng)分(píngfēn)MELD評(píng)分(píngfēn)（ModelforEnd-StageLiverDisease）

由MayoClinic的Malinchoc和Kamath于2000年創(chuàng)立的一個(gè)判斷晚期肝病病情、預(yù)測(cè)病死率的評(píng)分方式。

MELD計(jì)算公式：R值越大，風(fēng)險(xiǎn)越高（結(jié)果取整數(shù)(zhěngshù)）R=9.6×ln(肌酐mg/dl)+3.8×ln(膽紅素mg/dl)+11.2×ln(INR)+6.4×病因(膽汁淤積性和酒精性肝硬化為0,病毒等其他原因肝硬化為1)第二十八頁，共四十四頁。MELD評(píng)分的優(yōu)點(diǎn)(yōudiǎn)及臨床應(yīng)用

UNOS于2002年2月正式將MELD評(píng)分作為成人肝移植的標(biāo)準(zhǔn):

1、MELD分值高者優(yōu)先,對(duì)于(duìyú)同一MELD分值則以等待時(shí)間為準(zhǔn)

2、使用MELD標(biāo)準(zhǔn)后患者等待時(shí)間較以CTP為標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)代明顯縮短第二十九頁，共四十四頁。MELD評(píng)分的優(yōu)點(diǎn)(yōudiǎn)及臨床應(yīng)用

預(yù)測(cè)病死率及肝臟儲(chǔ)備功能：

1、終末期肝病患者3個(gè)月的病死率：MELD分值<9分為1.9%,MELD分值>40分為71.3%。

2、MELD評(píng)分在預(yù)測(cè)終末期肝病患者的3個(gè)月死亡風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)于CTP分級(jí)(fēnjí)。

3、酒精性肝病的肝臟儲(chǔ)備功能MELD評(píng)分比CTP分級(jí)更有價(jià)值。第三十頁，共四十四頁。2022/11/1931肝功能損害程度與藥物代謝(dàixiè)酶的內(nèi)在清除率的關(guān)系藥物清除率隨肝病程度加重而降低不同藥代酶的內(nèi)在清除率降低速度及程度不一致情形一：下降慢且程度較小CYP2D6葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶中、重度肝損時(shí)才降低重度肝損時(shí)尚有50%以上(yǐshàng)情形二：降低快而明顯CYP3A4、CYP2C19輕度肝損時(shí)明顯降低重度肝損時(shí)保留不到20%第三十一頁，共四十四頁。2022/11/1932嚴(yán)重肝病可以影響(yǐngxiǎng)藥物的濃度-效應(yīng)反應(yīng)，表現(xiàn)在：敏感性增加：麻醉鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜催眠藥及抗凝藥反應(yīng)性降低：髓袢利尿劑，但對(duì)螺內(nèi)酯無影響腎衰風(fēng)險(xiǎn)增加：ACEI及非甾體類抗炎藥引起三、肝功能障礙對(duì)藥物(yàowù)反應(yīng)性/藥效學(xué)的影響肝性腦病患者苯二氮卓類常規(guī)劑量即可誘發(fā)肝昏迷：血腦屏障功能(gōngnéng)減退；異常代謝產(chǎn)物（氨、硫醇、短鏈脂肪酸）使腦神經(jīng)細(xì)胞敏感性增加；腦內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)受體（GABA）數(shù)目增加這類患者也不宜使用巴比妥類和水合氯醛鎮(zhèn)靜催眠藥第三十二頁，共四十四頁。2022/11/1933嚴(yán)重肝病患者禁用嗎啡，即使小劑量也易誘發(fā)肝性腦??；類似藥物如哌替啶、可待因、芬太尼也應(yīng)禁用；避免使用(shǐyòng)乙醚、氯仿、氟烷等麻醉藥，以及除極化型肌松藥，如琥珀膽堿。麻醉(mázuì)鎮(zhèn)痛藥：抗凝藥： 慎重使用口服抗凝藥，因?yàn)槁愿尾r(shí)VitK依賴的凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）合成(héchéng)減少，凝血功能減低，抗凝藥敏感性增加。第三十三頁，共四十四頁。2022/11/1934肝硬化腹水患者應(yīng)用利尿劑應(yīng)注意：髓袢利尿劑反應(yīng)低，效果差；宜采用保鉀利尿藥螺內(nèi)酯：因?yàn)榭梢赞卓够颊叩母呷┕掏?，而且不受腎小球?yàn)V過率下降的影響(yǐngxiǎng)；不宜長(zhǎng)期使用排鉀利尿藥：因?yàn)榈脱浛墒股窠?jīng)元興奮性增加，誘發(fā)肝性腦??；不宜使用強(qiáng)效利尿藥，或者一次利尿過多，導(dǎo)致有效循環(huán)血量減少，誘發(fā)肝昏迷。利尿藥：第三十四頁，共四十四頁。2022/11/1935四、肝功能障礙(zhàngài)時(shí)的6項(xiàng)用藥原則肝功能障礙對(duì)藥物的影響主要是：在肝臟進(jìn)行代謝的藥物：藥物消除速率、程度均降低具有首過消除效應(yīng)的藥物：生物利用度增大蛋白結(jié)合率高的藥物：蛋白結(jié)合降低、游離藥物濃度升高經(jīng)膽汁(dǎnzhī)排泄的藥物：膽汁(dǎnzhī)排泄減少、減慢結(jié)果：1.Cmax和AUC增大2.藥物的血漿半衰期延長(zhǎng)藥效增強(qiáng)(zēngqiáng)體內(nèi)蓄積第三十五頁，共四十四頁。2022/11/1936控制藥物備注禁用麻醉鎮(zhèn)痛藥：?jiǎn)岱?、芬太尼、哌替啶、可待因?zhèn)靜催眠藥：巴比妥類、水合氯醛禁用于肝昏迷先兆時(shí)如煩躁、不安、躁動(dòng)抗菌藥物：依托紅霉素、異煙肼、利福霉素、磺胺類、兩性霉素B、灰黃霉素?fù)p傷肝臟，尤其禁用于膽汁淤積患者解熱鎮(zhèn)痛藥：阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚、吲哚美辛等抗腫瘤藥：氟尿嘧啶、絲裂霉素等嚴(yán)重肝病時(shí)禁用慎用異丙嗪、地西泮抗菌藥物：頭孢菌素、紅霉素、羧芐西林不宜久用，肝昏迷先兆時(shí)禁用口服降糖藥：氯磺丙脲、甲苯磺丁脲口服避孕藥、甲基多巴膽汁淤積者禁用口服避孕藥利尿劑：噻嗪類、速尿、依他尼酸解熱鎮(zhèn)痛藥：保泰松及其他含鈉藥物特別慎用于腹水、體液過量或脫水患者原則一：盡量選擇不經(jīng)肝臟代謝(dàixiè)—減少對(duì)代謝的影響

禁用或慎用有肝損的藥物—防止進(jìn)一步損害第三十六頁，共四十四頁。2022/11/1937 原則二：精簡(jiǎn)用藥種類，減少或停用無特異性治療作用的藥物 不宜使用療效不確定的“保肝藥”，而加重(jiāzhòng)肝臟消除負(fù)擔(dān) 宜停止用藥，充分臥床休息第三十七頁，共四十四頁。2022/11/1938 原則三：避免選用經(jīng)肝臟代謝(dàixiè)活化的前體藥物，直接選用活性母藥肝功能障礙時(shí)使用糖皮質(zhì)激素，應(yīng)選用潑尼松龍和氫化可的松，避免使用潑尼松和可的松： 潑尼松和可的松必須在肝臟代謝為潑尼松龍和氫化可的松才能起效環(huán)磷酰胺無抗腫瘤活性，必須在肝臟代謝為磷酰胺氮芥才有抗瘤作用，肝功能障礙時(shí)不宜使用依那普利活性低→肝內(nèi)水解成二羧酸依那普利拉，作用是依那普利的10倍以上第三十八頁，共四十四頁。2022/11/1939原則四：評(píng)估肝功能受損程度，結(jié)合藥物經(jīng)肝臟清除的程度和肝毒性大小，選擇用藥、調(diào)整劑量必須使用對(duì)肝臟有毒性的藥物時(shí)：應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密的生化監(jiān)護(hù)

1、抗結(jié)核治療藥物利福平、異煙肼都有肝損害，應(yīng)定期檢查肝臟功能（轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素等）

2、必須使用經(jīng)肝臟代謝的藥物時(shí)：應(yīng)適當(dāng)調(diào)整劑量中度肝硬化患者術(shù)中及術(shù)后使用嗎啡(mafēi)、芬太尼等麻醉鎮(zhèn)痛藥時(shí)，劑量應(yīng)減半第三十九頁，共四十四頁。2022/11/1940劑量調(diào)整(tiáozhěng)：

1、負(fù)荷劑量及維持劑量均需調(diào)整

2、口服給藥時(shí)：

高攝取率藥物：減量到10-50%

低攝取率藥物：減量到50%3、腸外給藥時(shí)：