醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈

晚期NSCLC一線治療

策略演進及思考解放軍307醫(yī)院肺癌內(nèi)科劉曉晴2021/7/18星期日1醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第1頁!對NSCLC認識的演進PaoW,etal.LancetOncol,2011,12:175-80.2021/7/18星期日2醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第2頁!對NSCLC認識的演進PaoW,etal.LancetOncol,2011,12:175-80.2021/7/18星期日3醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第3頁!2021/7/18星期日4醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第4頁!對NSCLC認識的演進PaoW,etal.LancetOncol,2011,12:175-80.2021/7/18星期日5醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第5頁!迫切需要一種效/副比理想的新型藥物靶向治療(TargetedTherapy;NovelAgent)主要針對腫瘤細胞內(nèi)一些特有的生物學標志或信號傳導通道中重要的蛋白質(zhì)或酶(表皮生長因子受體-酪氨酸激酶)為了與傳統(tǒng)的細胞毒藥物(cytotoxicdrugs)區(qū)別，這類藥物被稱為細胞增殖抑制藥(cytostaticdrugs)2021/7/18星期日6醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第6頁!化療聯(lián)合VEGF單抗一線治療NSCLC針對VEGF的單克隆抗體貝伐單抗(Avastin)是個被證實聯(lián)合化療在NSCLC中具有生存優(yōu)勢的靶向藥物2021/7/18星期日7醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第7頁!貝伐單抗+化療一線治療非鱗NSCLC：ECOG4599(MST)泰素/卡鉑泰素/卡鉑/貝伐單抗12mo. 24mo.MS43.7% 16.9%10.351.9% 22.1%

12.3HR: 0.77(0.65,0.93)

p<0.007ProbabilityA.B.SandlerWCLC2005(O-086a)首個證實對此類患者一線治療中位生存期可超過12個月的III期研究2021/7/18星期日8醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第8頁!西妥昔單抗(C225)是一個獨特的EGFR單克隆抗體抑制腫瘤細胞增殖,血管生成和轉(zhuǎn)移,促進腫瘤細胞凋亡誘導抗體依賴性細胞介導的細胞毒效應(yīng)(ADCC)，發(fā)揮免疫學抗腫瘤作用基礎(chǔ)研究顯示，C225和順鉑、紫杉醇等細胞毒類藥物具有協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)不少臨床研究也證實了這種聯(lián)合治療方案的療效和安全性化療聯(lián)合EGFR單抗一線治療NSCLC2021/7/18星期日9醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第9頁!FLEX(EMR62202-046)

一線治療Ⅲb/Ⅳ期NSCLC的隨機、Ⅲ期研究2021/7/18星期日10醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第10頁!GARFT=甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基轉(zhuǎn)移酶:參與嘌呤從頭合成的酶DHFR=二氫葉酸還原酶:參與許多葉酸依賴性反應(yīng)所需要的四氫葉酸的生成反應(yīng)TS=胸苷酸合成酶:參與DNA合成所需要的一磷酸脫氧胸腺嘧啶的生成反應(yīng)三靶點協(xié)同抑制作用培美曲塞2021/7/18星期日11醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第11頁!2021/7/18星期日12醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第12頁!2021/7/18星期日13醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第13頁!4月11日，培美曲塞聯(lián)合順鉑在歐洲被批準用于非鱗NSCLC（腺癌和大細胞癌）的一線治療（基于JMDB的結(jié)果：培美曲塞+順鉑vs.健擇+順鉑）報道鏈接:

/index_prev_issue.cfm?issue=13859月29日，培美曲塞被美國FDA批準為非鱗NSCLC（腺癌和大細胞癌）的一線治療JMDB研究：項顯示不同病理亞型生存有差異的研究2021/7/18星期日14醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第14頁!11.8m12.3m11.3mECOG15947.4---8.1m一線化療為基礎(chǔ)晚期鉑二聯(lián)化療進入平臺期2021/7/18星期日15醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第15頁!在既往接受過治療的晚期NSCLC患者中進行II期研究（IDEAL1與IDEAL2試驗）

吉非替尼(500mg/天)吉非替尼(250mg/天)持續(xù)接受吉非替尼治療直至疾病進展或出現(xiàn)不能耐受的毒性反應(yīng)

患者IDEAL1(n=209)

既往接受過1種或2種化療方案IDEAL2(n=216)

既往接受過2種以上化療方案

主要終點腫瘤客觀有效癥狀改善(IDEAL2)安全性(IDEAL1)隨機化IDEAL,IRESSADoseEvaluationinAdvancedLungcancerFukuokaetal2003;Krisetal20032021/7/18星期日16醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第16頁!易瑞沙在美國批準上市---2003年5月易瑞沙首次批準上市：

---2002年7月，日本2021/7/18星期日17醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第17頁!問題（一）EGFRTKI

能否用于晚期NSCLC

一線治療?2021/7/18星期日18醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第18頁!突變患者使用TKI治療的前瞻性研究研究人員#screenedEGFR突變藥物RRTTPInoue19916吉非替尼75%9.7mosPaz-Ares21047127厄洛替尼82%13.3mosOkamato311832吉非替尼75%NDSutani410038吉非替尼78%9.4mosMorikawa512346吉非替尼62%9.7mosSequist69831吉非替尼55%11.4mos1JCO2006;2-5ASCO2006;6ASCO20072021/7/18星期日19醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第19頁!特羅凱治療EGFR基因突變

晚期NSCLC患者的前瞻性研究

西班牙肺癌組研究（SLCG）Multicenterprospectivetrialofcustomizederlotinibforadvancednon-smallcelllungcancerpatientswithepidermalgrowthfactorreceptor(EGFR)mutations:FinalresultsoftheSpanishLungCancerGroup(SLCG)trialMassutiBetal,ASCO2009;AbstractNo:8023.2021/7/18星期日20醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第20頁!特羅凱西班牙研究最終結(jié)果

(2009vs2008年報道的結(jié)果)SireraRetal,AnnOncol2008;8(19):230PD.MassutiBetal,ASCO2009;AbstractNo:8023.2009ASCO(N=217)2008ESMO(N=165)CR12.2%13.2%RR70.6%73.1%TTP14.0M12.0MOS27.0M24.0M2021/7/18星期日21醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第21頁!Progression-freesurvival

inITTpopulation609453(74.4%)608497(81.7%)NEventsHR(95%CI)=0.741(0.651,0.845)p<0.0001GefitinibGefitinibdemonstratedsuperiorityrelativetocarboplatin/paclitaxelintermsofPFSPrimaryCoxanalysiswithcovariatesHR<1impliesalowerriskofprogressionongefitinibCarboplatin/paclitaxelCarboplatin/

paclitaxelGefitinibMedianPFS(months)

4monthsprogression-free

6monthsprogression-free

12monthsprogression-free5.7

61%

48%

25%5.8

74%

48%

7%6092127624506081182231036341204812162024Months0.00.20.40.60.81.0Probability

ofPFSAtrisk:2021/7/18星期日22醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第22頁!Mut+veGefitinibvsCTHR=0.48p<.0001

Mut–veGefitinibvsCTHR=2.85p<.0001Unknown6.6vs5.8mosHR0.68p<.0001

04812162024Timefromrandomisation(months)0.00.20.40.60.81.0Probability

ofPFSGefitinibEGFRM+(n=132)

GefitinibEGFRM-(n=91)

Carboplatin/paclitaxelEGFRM+(n=129)Carboplatin/paclitaxelEGFRM-(n=85)MoketalESMOLBA2,2008

FukuokaetalASCO2009abst8006MoketalWCLC2009abstB9.59.56.35.51.5IPASS研究各治療組內(nèi)EGFR突變狀態(tài)不同的患者的RR/PFS2021/7/18星期日23醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第23頁!EU2009年批準用于EGFR

突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療吉非替尼現(xiàn)已在全世界75個國家批準上市2021/7/18星期日24醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第24頁!兩項研究均證實

易瑞沙較化療顯著提高客觀緩解率客觀緩解率(%)P<0.001P<0.0001MaemondoM,etal.NEJM2010;362:2380-2388.MitsudomiT,etal.LancetOncol2009;PublishedonlineDecember21,2009DOL:10.1016/S1470-2045(09)70362-X.2021/7/18星期日25醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第25頁!IPASS,FIRST-S,NEJ002,WJTOG3405

有效率的結(jié)果(MUT)100806040200

Gefitinibn=132Gefitinibn=26Gefitinibn=98Gefitinibn=71

T/Cn=129G/Cn=16T/Cn=100D/Pn=79IPASSP<0.0001First-SignalP=0.002NEJ002P<0.001WJTOG3405P<0.0001有效率2021/7/18星期日26醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第26頁!Platinumbaseddoublets(SATURN)Taxane/carboplatin(BMS099)Cisplatin/vinorelbine(FLEX)Bevacizumabtriplet(updatedadenoE4599)Cisplatin/gemcitabine(AVAIL)Cisplatin/gemcitabine(Scagliotti,sq.)Cisplatin/gemcitabine(erlotinibstudy)Pemetrexedmaintenance(non-sq.histology)Pemetrexedcisplatin(Scagliotti,non-sq.)Erlotinib(TORCH)Erlotinib(poorPS)(TOPICAL)Erlotinibmaintenance

(SATURN)Cetuximabtriplet

(BMS099)Cetuximabtriplet

(FLEX)Bevacizumabtriplet

(AVAIL)易瑞沙NEJ002易瑞沙IPASSM+亞組Recketal,2010;Pirkeretal,2009;Lynchetal2010;Cappuzzoetal2010;LeeASCO2010abtsr7504;GridelliASCO2010abstr7508;Scagliottietal2008;Sandleretal2006突變患者一線使用易瑞沙

中位生存期超越了既往所有研究結(jié)果中位生存期（月）2021/7/18星期日27醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第27頁!主要終點：PFS次要終點：OS;ORR;QOL;Safety根據(jù)突變類型,吸煙狀態(tài),組織學類型進行分層21個中心，計劃入組患者n=150健擇1000mg/m2IVd1,d8；卡鉑AUC5IVd1每3周.比較厄洛替尼與卡鉑/吉西他濱一線

治療EGFR突變的中國晚期NSCLC患者的

III

期研究（OPTIMAL研究）

健擇

+卡鉑特羅凱150mgp.o.qd既往未化療

IIIb/IV期EGFR突變

PS0–2;年齡≥18歲進展或毒性1:1最多四周期隨機分組ZhouC,etal.AnnOncol2010;21(S8):viii1-viii12.LBA13.WuYL,etal.AnnOncol2010;21(S8):viii1-viii12.LBA14.2021/7/18星期日28醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第28頁!2011

NCCN指南推薦病理類型為腺癌、大細胞癌和未分類的NSCLC患者進行EGFR基因檢測，突變陽性的患者用EGFR-TKI治療2021/7/18星期日29醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第29頁!PFSprobabilityErlotinib(n=86)Chemotherapy(n=87)HR=0.37(0.25–0.54)p<0.0001Time(months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 PatientsatriskErlotinib 86 63 54 32 21 17 9 7 4 2 2 0

Chemo 87 49 20 8 5 4 3 1 0 0 0 0

Datacut-off:26Jan20111.00.80.60.40.209.75.2首要終點--PFS2021/7/18星期日30醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第30頁!OSprobability1.00.80.60.40.20Time(months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 Erlotinib(n=77;35%withevent)Chemotherapy(n=76;36%withevent)HR=0.80(0.47–1.37)Log-rankp=0.4170PatientsatriskErlotinib 77 61 53 41 34 22 14 11 9 2 1 1 1 0

Chemo 76 59 43 35 25 18 14 7 3 2 2 2 0 059ptsinchemotherapyarmhadPFSevent;51ofthesehadsecond-linetreatment,ofwhom49hadEGFRTKIDatacut-off:2Aug2010EURTAC研究---總生存期2021/7/18星期日31醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第31頁!問題（二）未經(jīng)選擇的人群，晚期NSCLC

一線能否首選EGFR-TKI治療？2021/7/18星期日32醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第32頁!研究設(shè)計33ASCO2010–C.Gridelli,etal.,Abstract#7508試驗組厄洛替尼150mg/d順鉑80mg/m2D1吉西他濱?1.2g/m2D1/8,q3w,6cycles標準組順鉑+吉西他濱?順鉑80mg/m2D1吉西他濱?1.2g/m2D1/8,q3w,6cycles厄洛替尼150mg/d細胞學或組織學確診的IIIB*與IV期NSCLCECOGPS0-1分層因素

組織學

吸煙狀態(tài)

性別

國家

年齡

種族既往未用化療(既往曾輔助化療至少1年以上可入組，但需不含健擇?方案)RPDPD*鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或胸腔積液E-GPGP-E2021/7/18星期日33醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第33頁!患者基線特征(1)34標準組(GP-E)N=380試驗組(E-GP)N=380國家意大利306306加拿大7474性別男性252252女性128128年齡<70歲361361≥70歲1919中位年齡(范圍)62(34-81)63(27-79)種族東亞1212其他368368吸煙狀態(tài)從不7978曾,正301302ASCO2010–C.Gridelli,etal.,Abstract#75082021/7/18星期日34醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第34頁!隨訪12.9月(至2010年5月)兩組的OS35ASCO2010–C.Gridelli,etal.,Abstract#7508一線吉西他濱/順鉑組OS優(yōu)于一線厄洛替尼組2021/7/18星期日35醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第35頁!一線吉西他濱

/順鉑組PFS

是一線厄洛替尼組的近3倍36ASCO2010–C.Gridelli,etal.,Abstract#75082021/7/18星期日36醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第36頁!研究結(jié)論對未經(jīng)選擇的晚期NSCLC患者，一線厄洛替尼→二線吉西他濱

/順鉑方案的療效差于一線吉西他濱

/順鉑→二線厄洛替尼。37ASCO2010–C.Gridelli,etal.,Abstract#75082021/7/18星期日37醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第37頁!問題（三）對于EGFR突變患者，一線治療選擇TKI／化療？如何序貫？2021/7/18星期日38醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第38頁!主要終點：OS次要終點：PFS;ORR;QOL;Safety根據(jù)突變類型,吸煙狀態(tài),組織學類型進行分層計劃入組患者n=210健擇1250mg/m2IVd1,d8；順鉑175mg/m2d1每3周.21D健擇

+順鉑特羅凱150mgp.o.qd既往未化療

IIIb/IV期EGFR突變

PS0–1;年齡≥18歲PD后交換治療方案1:1PD后交換治療方案隨機分組ENSURE（YO25121）

特羅凱對照順鉑/吉西他濱一線治療EGFR突變的亞太晚期NSCLC（III期臨床研究）2021/7/18星期日39醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第39頁!對NSCLC認識的演進PaoW,etal.LancetOncol,2011,12:175-80.2021/7/18星期日40醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第40頁!晚期NSCLC一線治療策略的選擇非選擇臨床選擇分子選擇經(jīng)驗循證醫(yī)學個體化選擇2021/7/18星期日41醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第41頁!晚期NSCLC治療的過去、現(xiàn)在、未來2021/7/18星期日42醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第42頁!NSCLC治療策略早期（I/II期及部分IIIA期）外科手術(shù)治療+/-化療放療（不適合手術(shù)時）局部進展（IIIA-IIIB期，無PE）化療（鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案

+協(xié)同或序貫放療）NSCLC進展期（IIIB期及PE/IV期）

是否適合使用標準方案化療？

PS

年齡腦轉(zhuǎn)移灶控制情況醫(yī)療條件一線否是鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案老年身體適合/PS2?

老年身體差/PS3

PS4單藥化療BSC化療EGFR靶向治療●多西紫杉醇●特羅凱●長春瑞濱●吉非替尼●培美曲賽●吉西他濱二線/三線復發(fā)2021/7/18星期日43醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第43頁!ECOG1594-OverallSurvival051015202530Months0.00.20.40.60.81.0%SurvivalCis/PaclitaxelCis/GemcitabineCis/DocetaxelCarbo/Paclitaxel(control)晚期鉑二聯(lián)化療進入平臺期2021/7/18星期日44醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第44頁!用于肺癌的靶向治療藥物EGFR抑制劑吉非替尼(Iressa)埃羅替尼(Tarceva)Lapatinib西妥昔單抗(C-225)曲妥珠單抗(Herceptin)Pertuzumab血管生成抑制劑抗VEGF(bevacizumab)Interferon-α/βMarimastatZD5416,ZD6474，Su5416,Su6688EMD121974，SCH221153內(nèi)皮抑素(血管抑素)沙利度胺基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑MarimastatTanomastatNeovastatPrinomastat法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑sch66336，r115777蛋白激酶C抑制劑enzastaurin谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶抑制劑TLK286組蛋白脫乙酰酶抑制劑Pivanex維甲類bexaroteneCox-2抑制劑Celecoxib反義技術(shù)與基因治療LY900003Oblimerson(G-3139)野生型P53疫苗gvax多靶點藥物Lapatinib(GW572016)2021/7/18星期日45醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第45頁!(PC)泰素200mg/m2卡鉑AUC=6(q3weeks)x6cycles(PCB)PCx6cycles+

貝伐單抗

(15mg/kgq3wks)toPD入選標準:NSCLC（非鱗癌）無咯血病史無CNS轉(zhuǎn)移進展后無交叉使用貝伐單抗分層隨機:RTvsnoRTIIIB期vsIV期或復發(fā)體重下降<5%vs

>5%Measurablevsnon-measurable貝伐單抗+化療一線治療非鱗NSCLC：ECOG4599A.B.SandlerWCLC2005(O-086a)2021/7/18星期日46醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第46頁!PS0-1晚期NSCLC患者，化療+Bevacizumab聯(lián)合/單用化療仍是一線治療的首選2021/7/18星期日47醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第47頁!FLEX(EMR62202-046)

一線治療Ⅲb/Ⅳ期NSCLC的隨機、Ⅲ期研究n=557n=5682021/7/18星期日48醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第48頁!PS0-2晚期NSCLC患者，滿足Cetuximab治療條件，Cetuximab+Vinoreibine/cispiatin作為一線治療2021/7/18星期日49醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第49頁!2021/7/18星期日50醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第50頁!2021/7/18星期日51醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第51頁!2021/7/18星期日52醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第52頁!有證據(jù)顯示，非鱗癌NSCLC患者選擇cis/pem療效和毒性均優(yōu)于cis/gem2021/7/18星期日53醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第53頁!1960s1962年Cohen在小鼠中發(fā)現(xiàn)表皮生長因子(EGF)

1980sMendelsohn將EGFR作為抗腫瘤靶點1994阿斯利康發(fā)現(xiàn)新型EGFR-TKIs1997首次臨床試驗證實IRESSA的MOA。首次在AACR上發(fā)表1998在I期試驗中顯示出良好的耐受性及史無前例的有效性1977Cohen發(fā)現(xiàn)EGF受體1975Cohen(范德比爾特大學)和Gregory(ICI)在人尿液中分離出人EGF1980EGFR經(jīng)證明具有內(nèi)在激酶活性

1984

克隆人EGFR并測序Late1980s大量證據(jù)證實EGFR與腫瘤進展相關(guān)，且EGFR激酶活性可在體外被小分子抑制

1990

‘TKI’研究探索發(fā)現(xiàn)一種臨床上有效的小分子抑制劑，即I型受體型酪氨酸激酶(ErbB)

EGFR信號通路和吉非替尼的里程碑2021/7/18星期日54醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第54頁!吉非替尼在NSCLC中療效的II期試驗療效參數(shù)(95%CI)IDEAL1(RoW)250mgn=103IDEAL1(RoW)500mgn=105IDEAL2(US)250mgn=102IDEAL2(US)500mgn=114ORR(%)18.4(11.5-27.3)19.0(12.1-27.9)11.8(6.2-19.7)8.8(4.3-15.5)疾病控制率(%)54.4(44.3-64.2)51.4(41.5-61.3)42.2(32.4–52.3)36.0(27.2-45.5)PFS(月)2.7(2.0-2.8)2.8(1.9-3.8)1.9(1.8-2.8)2.0(1.6-2.2)中位OS(月)7.6(5.3-10.1)8.0(6.7-9.9)6.5(4.8-8.0)5.9(4.6-7.2)1年生存率(%)35(25-44)29(20-38)29(19-38)24(14-34)CI,可信區(qū)間；RoW,世界其他地區(qū)；PFS,無進展生存期；ORR,客觀緩解率；OS,總生存期Fukuokaetal2003;Krisetal20032021/7/18星期日55醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第55頁!化療EGFR-TKI2021/7/18星期日56醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第56頁!LynchNEJM2004PaezScience20042004年:發(fā)現(xiàn)EGFR基因突變2021/7/18星期日57醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第57頁!對NSCLC認識的演進PaoW,etal.LancetOncol,2011,12:175-80.2021/7/18星期日58醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第58頁!MassutiBetal,ASCO2009;AbstractNo:8023.特羅凱150mg/d(n=217)EGFR突變晚期NSCLC直到進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性篩選N=2507EGFR突變N=358(14.3%)入組N=217特羅凱一線單藥：EGFR突變患者(西)2021/7/18星期日59醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第59頁!吉非替尼：IPASS研究設(shè)計MokTetal.AnnalsofOncology2008,19(S8):LBA2.

入組條件：腺癌、不吸煙或少吸煙亞洲國家/地區(qū)主要終點為PFS，采用非劣效性檢驗并有得到優(yōu)效性結(jié)果的可能次要終點為OS總共入組1212例既往未經(jīng)治療的晚期NSCLC患者隨機入組吉非替尼

250mg紫杉醇+卡鉑最多6個周期(DC)主要終點卡鉑紫杉醇(DC)生存隨訪標準治療疾病進展死亡2021/7/18星期日60醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第60頁!Gefitinib,HR=0.19,

95%CI0.13,0.26,p<0.0001

No.eventsM+=97(73.5%)

No.eventsM-=88(96.7%)Carboplatin/paclitaxel,HR=0.78,

95%CI0.57,1.06,p=0.1103

No.eventsM+=111(86.0%)

No.eventsM-=70(82.4%)04812162024Timefromrandomisation(months)0.00.20.40.60.81.0Probability

ofPFSGefitinibEGFRM+(n=132)

GefitinibEGFRM-(n=91)

Carboplatin/paclitaxelEGFRM+(n=129)Carboplatin/paclitaxelEGFRM-(n=85)緩解率：靶向：突變71.2%

野生1.1%化療：突變：47.3%野生：23.5%MokT,etal.ESMOLBA2,2008.IPASS研究各治療組內(nèi)EGFR突變狀態(tài)不同的患者的RR/PFS2021/7/18星期日61醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第61頁!Gefitinib,HR=0.19,

95%CI0.13,0.26,p<0.0001

No.eventsM+=97(73.5%)

No.eventsM-=88(96.7%)Carboplatin/paclitaxel,HR=0.78,

95%CI0.57,1.06,p=0.1103

No.eventsM+=111(86.0%)

No.eventsM-=70(82.4%)04812162024Timefromrandomisation(months)0.00.20.40.60.81.0Probability

ofPFSGefitinibEGFRM+(n=132)

GefitinibEGFRM-(n=91)

Carboplatin/paclitaxelEGFRM+(n=129)Carboplatin/paclitaxelEGFRM-(n=85)Hazardratio<1impliesalowerriskofprogressionintheM+groupthanintheM-group

M+,mutationpositive;M-,mutationnegativeIPASS:PFS與EGFR基因突變狀態(tài)2021/7/18星期日62醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第62頁!易瑞沙(n=115)卡鉑+紫杉醇(n=115)IIIB/IV期NSCLCEGFR基因敏感突變既往未化療ECOGPS0-175歲(N=230)主要終點PFSNEJGSG002研究R易瑞沙(n=88)順鉑+多西他賽(n=89)IIIB/IV期或復發(fā)的NSCLCEGFR基因敏感突變既往未化療ECOGPS0-175歲(N=177)主要終點PFSWJTOG3405研究R男性：36％吸煙：38％腺癌：93％男性：31％吸煙：41％腺癌：97％新英格蘭醫(yī)學雜志2010年全文發(fā)表MaemondoM,etal.NEJM2010;362:2380-2388.MitsudomiT,etal.LancetOncol2009;PublishedonlineDecember21,2009DOL:10.1016/S1470-2045(09)70362-X.柳葉刀腫瘤雜志2009年全文發(fā)表兩項EGFR基因突變研究的臨床設(shè)計2021/7/18星期日63醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第63頁!兩項研究均證實

易瑞沙較化療顯著延長PFSMaemondoM,etal.NEJM2010;362:2380-2388.MitsudomiT,etal.LancetOncol2009;PublishedonlineDecember21,2009DOL:10.1016/S1470-2045(09)70362-X.NEJGSG002研究WJTOG3405研究1.00.80.60.40.20.00時間(月)9無進展生存概率1827HR=0.3095%CI=0.22-0.41P<0.001時間(月)0102030401.00.80.60.40.20.0HR=0.48995%CI=0.336-0.710P<0.0001易瑞沙卡鉑+紫杉醇N114110中位PFS(月)10.85.4易瑞沙順鉑+多西他賽N8686中位PFS(月)9.26.32021/7/18星期日64醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第64頁!IPASS,First-S,NEJ002,WJTOG3405

PFS的結(jié)果(MUT)EGFR突變?nèi)巳杭翘婺岬腜FSIPASS9.5mFirst-S8.5mNEJ002

10.8m化療的PFSIPASS6.3mFirst-S6.7mNEJ0025.4mWJTOG9.2mWJTOG34056.3m2021/7/18星期日65醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第65頁!2010年11月9日，易瑞沙在中國獲準用于治療表皮生長因子受體酪氨酸激酶（EGFRTK）基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者的一線治療。易瑞沙是目前一線EGFR突變適應(yīng)癥唯一的EGFR-TKI。易瑞沙中國NSCLC一線適應(yīng)癥批準2021/7/18星期日66醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第66頁!OPTIMAL：主要終點－PFSZhouC,etal.AnnOncol2010;21(S8):viii1-viii12.LBA13.WuYL,etal.AnnOncol2010;21(S8):viii1-viii12.LBA14.基線特征E(n=82)GC(n=72)PCR/PR(%)2/810/36ORR(%)8336<0.0001SD(%)1346DCR(%)96820.002PD(%)417中位PFS(月)13.14.6<0.00011.00.80.60.40.2005101520時間(月)PFS概率4.613.1厄洛替尼(n=82)吉西他濱卡鉑(n=72)HR=0.16(0.10-0.26)Log-rankp<0.00012021/7/18星期日67醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第67頁!EURTAC研究試驗設(shè)計PrimaryendpointProgression-freesurvival(PFS)interimanalysisplannedat88eventsSecondaryendpointsObjectiveresponserateOverallsurvivalLocationofprogressionSafetyEGFRmutationanalysisinserumQualityoflife*Cisplatin75mg/m2d1/docetaxel75mg/m2d1;cisplatin75mg/m2d1/gemcitabine1250mg/m2d1,8;

carboplatinAUC6d1/docetaxel75mg/m2d1;carboplatinAUC5d1/gemcitabine1000mg/m2d1,8RStratificationMutationtypeECOGPS(0vs1vs2)Chemona?veStageIIIB/IVNSCLCEGFRexon19deletionorexon21L858RmutationECOGPS0–2(n=174)Platinum-baseddoubletchemotherapyq3wksx4cycles*PDTarceva150mg/dayPD2021/7/18星期日68醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第68頁!EURTAC研究---客觀緩解率Erlotinib

(n=86)

n(%)Chemotherapy

(n=87)

n(%)Completeresponse2(2)0(0)Partialresponse48(56)13(15)Objectiveresponserate50(58)13(15)Stabledisease18(21)44(51)Diseasecontrolrate68(79)57(66)Progressivedisease6(7)11(13)Noresponseassessment12(14)19(22)Updatedanalysis(Jan26,2011)2021/7/18星期日69醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第69頁!EGFR突變患者TKI可做為晚期NSCLC一線治療選擇!!!（IPASS；NEJ002；WJTOG3405；OPTIMAL；SLCG；FIRST-S;EURTAC）EGFR野生型患者首選化療！2021/7/18星期日70醫(yī)學資料【資料】北京307醫(yī)院劉曉晴教授幻燈共81頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第70頁!TORCH研究OralpresentationInternationalmulticenterrandomizedphaseIIIstudyoffirst-lineerlotinib(E)followedbysecond-linecisplatinplusgemcitabine(CG)versusfirst-lineCGfollowedbysecond-lineEinadvancednon-smallcelllungcancer(aNSCLC)

C.Gridelli,etal.PhaseIIItrial#7508712021/7/18星期日71醫(yī)學資料【資料】北京30