生物信息學(xué)講課三

三、完整基因組的比較研究是一個新方向

研究生命是從哪里起源的？生命是如何進化的？遺傳密碼是如何起源的？估計最小獨立生活的生物至少需要多少基因，這些基因是如何使它們活起來的？比如，鼠和人的基因組大小相似，都含有約三十億堿基對，基因的數(shù)目也類似?？墒鞘蠛腿瞬町惔_如此之大，這是為什么？同樣，有的科學(xué)家估計不同人種間基因組的差別僅為0.1%；人猿間差別約為1%。但他們表型間的差異十分顯著。這又為什么？

完整基因組序列的比較研究是解決這些問題的重要途徑。Thedistributionofmousehomologygenesinthehumanchromosome

(DatafromGenBank，CoordinatebyR.S.Chen)

*************************************************************************

genesinthisNo.chromosomeofdistributionofmousehomologygenesmouseinhumanchromosome11、2、5、6、8、13、1822、7、9、10、11、15、2031、3、4、841、6、8、951、4、7、12、13、18、2262、3、7、10、1276、10、11、15、16、1981、4、8、13、16、1993、6、11、15、19106、10、12、19、21、22112、5、7、16、17、22122、7、14131、5、6、7、9、15、17143、8、10、13、14、X155、8、12、22163、8、16、21、22176、16、19、21185、10、18199、10、11、XXX***********************************************************************

Studyonconservationofgeneorderin

completegenomes.Weanalyzedthegeneorderof70ribosomalproteinsin16completegenomes.Thesegeneswouldform9-14operonsineachgenome.Theresultsshowthat:

(1)therearemorethat20ribosomalproteinscontainedinrpL3andrpL4operons,thegeneorderofthesegenesareveryconservedinbothEu-bacteriaandArchae-bacteria;(2)someoperons’structurearespecialtoEu-bacteriaandArchae-bacteriarespectively;(3)ineachkingdom,somedifferenceofgeneorderindifferencespeciescouldbeusedtoinfertheevolutionaryrelationshipofthesespecies.

Thismethodprovidesanewwaytostudytheevolutionaryrelationshipofthoseoldspecies.

*chromosome13arerelativelystable,forinstance,whereaschromosome12inmenandchromosome16inwomenareenormouslyfickle.

*whyvertebrateshavefourtimesasmanyHOXgenes,agroupofkeydevelopmentalgenes,asdofruitflies.

四、基于序列數(shù)據(jù)的生物進化研究當(dāng)前面臨的問題

自1859年Darwin的物種起源(OriginofSpecies)發(fā)表以來，進化論成為對人類自然科學(xué)和自然哲學(xué)發(fā)展的最重大貢獻之一。進化論研究的核心是描述生物進化的歷史(系統(tǒng)進化樹)和探索進化過程的機制。自本世紀(jì)中葉以來，隨著分子生物學(xué)的不斷發(fā)展，進化論的研究也進入了分子水平。當(dāng)前分子進化的研究已是進化論研究的重要手段，并建立了一套依賴于核酸、蛋白質(zhì)序列信息的理論方法。l

序列相似性比較。就是將待研究序列與DNA或蛋白質(zhì)序列庫進行比較，用于確定該序列的生物屬性，也就是找出與此序列相似的已知序列是什么。完成這一工作只需要使用兩兩序列比較算法。常用的程序包有BLAST、FASTA等；l

序列同源性分析。是將待研究序列加入到一組與之同源，但來自不同物種的序列中進行多序列同時比較，以確定該序列與其它序列間的同源性大小。這是理論分析方法中最關(guān)鍵的一步。完成這一工作必須使用多序列比較算法。常用的程序包有CLUSTAL等；l

構(gòu)建系統(tǒng)進化樹。根據(jù)序列同源性分析的結(jié)果，重建反映物種間進化關(guān)系的進化樹。為完成這一工作已發(fā)展了多種軟件包，象PYLIP、MEGA等；l

穩(wěn)定性檢驗。為了檢驗構(gòu)建好的進化樹的可靠性，需要進行統(tǒng)計可靠性檢驗，通常構(gòu)建過程要隨機地進行成百上千次，只有以大概率（70％以上）出現(xiàn)的分支點才是可靠的。通用的方法使用Bootstrap算法，相應(yīng)的軟件已包括在構(gòu)建系統(tǒng)進化樹所用的軟件包當(dāng)中。為便于使用者查找表三給出了進化分析相關(guān)軟件的因特網(wǎng)地址。進化分析相關(guān)軟件的因特網(wǎng)地址********************************************************序列分析和多序列比較#CLUSTALWsoftware#BCMSearchLauncher

:8088/searchlauncher/launcher.html系統(tǒng)進化樹構(gòu)建和穩(wěn)定性分析#Hennig86/~mes/hennig/software.html*******************************************************

humangenomeshares223geneswithbacteria--genesthatdonotexistintheworm,fly,oryeast.

Areticulatedtree,ornet,whichmightmoreappropriatelyrepresentlife'shistory.

MoreandmoreLGT(LateralGeneTransfer)werediscoveredandreported.Somepeopleguess1.5%~14.5%ofgenesinagenomearerelatedwithLGT,evenrRNAmoleculesareinvolvedinLGT;

Garcia-VallvéS,RomeuA,PalauJ.，GenomeRes,2000,11,1719~1725

YapWH,ZhangZ,WangY.，J.Bacteriol.1999,181:5201~5209

Somepeopleargueitisimpossibletoreconstructauniversallifetree;

PennisiE.，Science,1999,284:1305~1307DoolittleRF.，Nature,1998,392:339~342Asmoreandmorewholegenomesequenceandtherelateddatabecomeavailable,itispossibletore-considerthephylogenyandclusteringpropertiesofspeciesinmorebroadmeasurements,eveninlevelofwholegenome.

PhylogenyBasedonWholeGenomeasinferredfromCompleteInformationSetAnalysis(CISA)

wepresentanewmethodbasedoninformationtheorytocalculatethephylogenicdistancebetweenbiologicalsequences,including16sRibosomalRNA,whichisusedformethodproof-test,24completelysequencedgenomes,aswellasallpredictedORFproductsofthem,creatingPhylogenyofgenomeandproteomeusingneighboring-joiningalgorithm.Scientistshavealreadybeenconsciousofthatnootherbiologicalsequencecanbringmorephylogeneticinformationthanthegenome.However,previousalgorithmsdon’thavetheabilitytohandlesuchmegabaselevelnucleicacidoraminoacidsequences,whoselengthsizesareinmostcasesunequal.Methods

Letbeanalphabetofmsymbols,andsuppose

isasetofsequencesformedfromthesymbolset

.Wedenotethesetofalldifferentsequencesformedfromwithlengthlby;

thenthenumberm(l)ofallsequencesof

equals.Forasequence,let

beitslengthanddenotethenumberof

contiguoussubsequencesinSkwhichmatchthei-thsequenceof

lLk.Itiseasytoseethat

,foreachlLkandk.Letting,weobtainadistributionwhereThus,foreachsequence,wecangetauniquesetofdistributions

.Thissetcontainsallprimaryinformationofasequence:

inparticular,uniquelydeterminestheoriginalsequence,sowecall

thissetacompleteinformationsetofthesequence.

Afunctionofmeasuringofinformationdiscrepancyhasbeenintroduced(abbreviatedasFDOD)9,11Todevelopadiscrepancymeasureofsequences,ameasurebasedontheFDODfunction10isasfollow:whereisdefinedas0asintheKullback-Leiberentropy(Kullback,1959);sdenotesthenumberofthesequences;ldenotesthewindowsize.TheFDODfunctionischaracterizedbyaaxiomsetsimilartoShannon’saxioms:non-negativity,symmetry,continuity,identityandsymmetricrecursiveness.Forsdistributions(),thisFDODfunctionalsohasthefollowingproperties:boundedness,maximum,convexity,monotonicity,andsoon.Meanwhile,it’seasytoseethat,usingthismeasure,themaximumdiscrepancybetweenanytwosequencesislessthanorequalto1,whiletheminimumoneisequalto0.Phylogenyof23completelysequencedBacteriaandArchaeaspeciesonthebasisof16srRNA.

A)Phylogenetictreebuiltbyournewmethod.B)PhylogenetictreebuiltbyClustalwprogram.

Phylogenyof24completelysequencedBacteria,ArchaeaandEukaryaspecies.

A)genomictree.

PhylogenyofT.tengcongensisbasedonWholeGenomeTheCompositionofProteinswithdifferentfunctions(COG)inaWholeProteomeRevealstheOrganism’sPhylogenyandClusteringPropertiesThecompositiondifferencesofproteinsofCOGclassesfor36organismsMethod

Wetookthe17functionalclassesofCOGs(ClustersofOrthologousGroups)