醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂

貝特類藥物在糖尿病血管病變治療中的地位和作用關(guān)注糖尿病患者LDL-C,HDL-C和TG的全面控制山西醫(yī)科大學(xué)醫(yī)院

董進

2010年04月太原

醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第1頁!內(nèi)容2009ADA指南（糖尿病患者血脂異常及治療建議）混合型血脂異常與心血管風(fēng)險2型糖尿病混合型血脂異常與心血管預(yù)后2型糖尿病混合型血脂異常干預(yù)的終點證據(jù)貝特類藥物的相關(guān)臨床試驗醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第2頁!2009ADA指南

糖尿病患者血脂異常及其治療建議

所有下列糖尿病患者，無論血脂水平如何，在生活方式干預(yù)的前提下，都建議使用他汀類降脂藥：

1.有明確的CVD(A)2.沒有CVD

年齡>40歲具有CVD一個或一個以上高危因素（高血壓、心血管病病史、血脂異常、微量白蛋白尿，或吸煙）的患者(A)3.患者LDL-C≥100mg/dl

具有CVD一個或一個以上高危因素

醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第3頁!中國糖尿病防治指南2007版高TG的治療：首先改變生活方式、減輕體重、限制飲酒和嚴格控制血糖，對降低TG非常有效。在血糖已盡可能得到控制后，可考慮藥物治療，可選擇TG在2.3～4.5mmol/L時開始藥物治療。首選貝特類藥物。醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第4頁!中國糖尿病防治指南2007版低HDL-C血癥的治療：盡管減輕體重、運動、戒煙和控制血糖對提高HDL-C有效，但多數(shù)情況下需要藥物治療。煙酸類藥物能有效升高HDL-C，但應(yīng)謹慎使用，此外可選用貝特類藥物。

醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第5頁!中國2型糖尿病患者脂代謝異常分布特點與西方人相比，中國人以甘油三脂增高為主的血脂異常人群占多數(shù)醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第6頁!糖尿病高TG的原因INS抵抗2型糖尿病脂肪動員LPLTG水解TG醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第7頁!外源性-途徑-內(nèi)源性飲食中膽固醇膽酸+膽固醇甘油三酯脂酶肝周圍組織游離膽固醇l脂蛋白脂酶脂蛋白脂酶游離脂肪酸游離脂肪酸腸LDLHDLIDLVLDL乳糜微粒乳糜微粒殘余TGTG醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第8頁!甘油三酯導(dǎo)致動脈粥樣硬化的理論基礎(chǔ)

甘油三酯與sLDL的形成有關(guān)甘油三酯水平與高密度脂蛋白濃度呈負相關(guān)甘油三酯水平越高，低密度脂蛋白中的膽固醇酯越多甘油三酯的促凝作用高甘油三酯血癥與胰島素抵抗綜合征醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第9頁!在糖尿病患者中小而密的LDL-C顆粒

具有更強的致動脈粥樣硬化作用糖尿病LDL顆粒然而糖尿病患者正常LDL-C的水平:“正?！盠DL-C水平非糖尿病

LDL顆粒LDL顆粒數(shù)量apoB的濃度低冠心病的危險高含更多apoB的sLDLAdaptedfromAustinMA,EdwardsKLCurrOpinLipidol1996;7:167-171;AustinMAetalJAMA1988;260:1917-1921;SnidermanADetalDiabetesCare2002;25:579-582.

apoBLDL-C醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第10頁!逆膽固醇運輸,增加膽固醇從泡沫細胞的外流加速富含甘油三酯顆粒的清除刺激合成前列環(huán)素，穩(wěn)定前列環(huán)素抑制LDL的氧化抗炎癥：減少黏附因子的表達高密度脂蛋白的作用HDL-C減輕血管壁動脈粥樣硬化醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第11頁!低HDL-C與冠心病危險TheindependenteffectofraisingHDL-Candloweringtriglyceridesontheriskofcoronaryandcardiovascularmorbidityandmortalityhasnotbeendetermined.Systolicbloodpressure=135mmHgKannelWB.AmJCardiol.1987;59:80A–90A.LDL-CCHDrelativerisk2.6mmol/L4.1mmol/L2.2mmol/L00.51.01.52.03.02.51.7mmol/L1.2mmol/L0.6mmol/L5.7mmol/LHDL-CFraminghamHeartStudy醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第12頁!TG與CHD危險:Meta-Analysis*Individualsintopvsbottomthirdofusuallog-TGvalues,adjustedforatleastage,sex,smokingstatus,lipidconcentrations,andbloodpressure(most).SarwarNetal.Circulation.2007;115:450-458,N=262,52512CHDRiskRatio*(95%CI)1.72(1.56–1.90)AdjustedforHDL

FastingstatusDurationoffollow-up5689No

4469

Yes

2674Nonfasting7484

Fasting

1994

Female7728Male

4256<10years

590210years

CHDCasesGroupsSex醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第13頁!LDL顆粒體積亞類：小而致密LDL顆粒IDLL3L2L1large,buoyantsmall,dense醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第14頁!糖尿病與心血管疾病BellDSH.DiabetesCare.2003;26:2433-41.CentersforDiseaseControl(CDC)...2型糖尿病的心血管并發(fā)癥~65%的患者死于CV冠心病死亡

2-4倍中風(fēng)2-4倍心衰

2-5倍醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第15頁!胰島素抵抗和糖尿病

增加小而致密LDL顆粒的數(shù)量LDL=low-densitylipoprotein;SD=standarddeviation;IS=insulin-sensitive;IR=insulinresistance.GarveyWT,etal.Diabetes.2003;52:453-462.ConcentrationofSmallDenseLDL,

mg/dL(mean±SD)醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第16頁!心血管醫(yī)生面臨處理糖尿病患者

的兩大問題冠心病患者普遍合并2型糖尿病或存在未明確診斷的糖代謝異常合并糖尿病的急性冠脈綜合癥或穩(wěn)定性冠心病的介入操作臨床療效顯著不理想醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第17頁!中國冠心病住院患者的糖代謝異常

冠心病住院患者中糖尿病檢出率為52.9%

糖調(diào)節(jié)受損檢出率為24.0%

總的糖代謝異常檢出率為76.9%

單純FPG檢測的漏診率:糖尿病80.5%,IGT:87.4%中華內(nèi)分泌和代謝雜志.2006,22(1)7-10調(diào)查包括中國7大城市共52所三級醫(yī)院3513例冠心病患者全體3513例:過去確診糖尿病1153例;入院后2次FPG確診糖尿病97例;其余2263例中通過OGTT發(fā)現(xiàn)糖尿病609例;所有糖尿病患者為1859例.醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第18頁!與糖尿病相關(guān)的心血管危險因子高血壓高胰島素血癥低HDL-C高TG小而密LDL顆粒ApoBApoA-1降低內(nèi)皮功能紊亂纖維蛋白原升高PAI-1升高CRP和其他炎癥標志物升高血流變異常微量白蛋白尿高血糖Apo=apolipoprotein;PAI-1=plasminogenactivatorinhibitor-1.McFarlaneSI,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:713-718.ReuschJEB.AmJCardiol.2002;90(5A):19G-26G.醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第19頁!LDL-C,HDL-C和TG水平都與糖尿病患者的冠心病風(fēng)險顯著相關(guān)

UKPDS=UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy;HbA1c=hemoglobinA1c.TurnerRC,etal.BMJ.1998;316:823-828.Level(mg/dL)冠心病致命或非致命心梗致命性心梗LDL-C(n=3055)<117111117-1491.41(1.05-1.90)1.41(1.00-2.00)1.15(0.67-1.97)1502.26(1.70-3.00)2.11(1.50-2.95)2.32(1.41-3.81)HDL-C(n=3055)<3711137-440.90(0.71-1.15)0.94(0.70-1.26)1.16(0.73-1.84)440.55(0.41-0.73)0.65(0.47-0.91)0.84(0.51-1.39)Triglycerides(n=2693)<10811108-1651.631.40—1661.931.72—Pvalue<.0001.011.079醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第20頁!混合型血脂指標與糖尿病患者的冠脈狹窄和血管事件的相關(guān)性強于單純LDL相關(guān)指標DiabetesCare.2005,28(1):102-107A:Logistic回歸分析顯示不同糖代謝狀況患者冠脈造影顯示狹窄與不同血脂指標的相關(guān)性B:COX回歸分析顯示不同糖代謝狀況患者血管事件與不同血脂指標的相關(guān)性醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第21頁!*然而,緩釋煙酸對于糖尿病患者高血糖癥的影響較輕.21.IslesCGetal.QJM.2000;93:567-574.

2.GuytonJR.ExpertOpinPharmacother.2004;5:1385-1398.IslesCGetal.QJMed.2000;93:567-574,藥物類別

血脂參數(shù)變化強度獲益不良事件/評論

LDL-C

HDL-CTG

他汀

降低總死亡率和冠心病死亡耐受性良好,沒有非心血管死亡的額外風(fēng)險煙酸

降低總死亡率和冠心病死亡臉部潮紅,胃腸道不適降低依從性;高血糖癥限制它在糖尿病患者上的使用*貝特

降低冠心病死亡增加非冠心病死亡的額外風(fēng)險樹脂降低冠心病風(fēng)險降低許多藥物吸收,不方便使用;口感差血脂治療藥物醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第22頁!常規(guī)劑量他汀降脂治療

并不能完全降低心血管危險研究(入選患者人數(shù)))他汀治療臨床事件*對照安慰劑相對風(fēng)險下降WOSCOPS**(6595)Pravastatin40mg31%AFCAPS/TexCAPS**(6605)Lovastatin20or40mg40%ASCOT-LLA**(10,305)Atorvastatin10mg38%4S***(4444)Simvastatin20mg26%CARE***(4159)Pravastatin40mg24%LIPID***(9014)Pravastatin40mg24%HPS***(20,536)Simvastatin40mg27%PROSPER***(5804)Pravastatin40mg24%*Nonfatalmyocardialinfarctionandcoronaryheartdeath;**Primarypreventiontrial;***SecondarypreventiontrialWOSCOPS=WestofScotlandCoronaryPreventionStudy;AFCAPS/TexCAPS=AirForce/TexasCoronaryAtherosclerosisPreventionStudy;ASCOT-LLA=Anglo-

ScandinavianCardiacOutesTrial–LipidLoweringArm;4S=ScandinavianSimvastatinSurvivalStudy;CARE=CholesterolandRecurrentEvents;LIPID=Long-TermInterventionwithPravastatininIschemicDisease;HPS=HeartProtectionStudy;PROSPER=ProspectiveStudyofPravastatinintheElderlyatRiskAdaptedfromMahleyRW,BersotTP.In:Goodman&Gilman’sThePharmacologicalBasisofTherapeutics.11thed.NewYork:McGraw-HillMedicalPublishingDivision,2006:933–966;BaysHE.ExpertRevCardiovascTher.2004;2:485–501;ShepherdJetal.NEnglJMed.1995;333:1301–1307;DownsJRetal.JAMA.1998;279:1615–1622;SeverPSetal.Lancet.2003;361:1149–1158;ScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Lancet.1994;344:1383–1389;SacksFMetal.NEnglJMed.1996;335:1001–1009;Long-TermInterventionwithPravastatininIschaemicDisease(LIPID)StudyGroup.NEngJMed.1998;339:1349–1357;

HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2002;360:7–22;ShepherdJetal.Lancet.2002;360:1623–1630.剩余風(fēng)險69%60%62%74%76%76%73%76%醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第23頁!NCEP血脂治療指南推薦LDL-C為

糖尿病患者的首要治療目標“盡管高TG和/或低HDL-C在糖尿病患者中是常見的,臨床研究結(jié)果支持把LDL-C作為治療的首要目標ThirdReportoftheNationalCholesterolEducationProgram(NCEP)ExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults

(AdultTreatmentPanelIII)FinalReportNCEPATPIII.Circulation.2002;106:3143-3421.--醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第24頁!TG*-20-43LDL-C*-26-31SAFARI:辛伐他汀與非諾貝特聯(lián)用N=618.*P<0.001vssimvastatin.SAFARI=sdf.GrundySMetal.AmJCardiol.2005;95:462-468.（終點證據(jù)?安全證據(jù)？)VLDL-CHDL-C**-2410-4919-60-50-40-30-20-100102030ChangeFromBaseline,%Simvastatin20mgSimvastatin20mg+

Fenofibrate160mg醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第25頁!

MK-0524A2g(+simvastatin40mgorezetimibe/simvastatin10/40mg)Placebo(+simvastatin40mgorezetimibe/simvastatin10/40mg)-12to-16-8-4

BacktitrationtoMK-524A1g:intoleranceto2g

HPS2-THRIVE:研究設(shè)計Treating

HDLToReduce

Vascular

EventsStudy

Unblindedactiverun-in

MK-0524A

ezetimibe/simvastatin10/40mgifnon-HDL>2.5mmol/L(97mg/dL)

1gMK-0524A2gBlindedactivetreatment1:1ratios4YRF/U+2300MVEWKRandomization3MF/Uq6MF/Uthereafter

*Patientsenterstudyonbackgroundofsimvastatin40mgorezetimibe/simvastatin10/40mg

*

DataonfileMSD研究假說：MK0524A1-2g升高HDL-C達20％，進一步減少HPS主要研究患者群主要血管事件20％醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第26頁!貝特類(又稱苯氧芳酸類）氯貝特(clofibrate)，安妥明苯扎貝特(bezafibrate)，阿貝他吉非貝齊（gemfibrozil），諾衡非諾貝特(fenofibrate)，力平之益多酯（etofyllineclofibrate),多利酯利貝特（lifibrate)，降脂新辛普貝特（ciprofibate）醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第27頁!阿貝他的作用機制PPAR阿貝他作為配體，可以激活核膜中類固醇激素受體類核受體——過氧化物酶體增殖激活受體（PPAR

）PPARα通過調(diào)控與脂質(zhì)代謝有關(guān)的基因的表達,參與對體內(nèi)脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)PPARγ主要在脂肪細胞內(nèi)表達，在肥胖及胰島素抵抗的發(fā)病機制中具有十分重要的意義，是治療糖尿病、肥胖等代謝性疾病的重要藥靶醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第28頁!阿貝他藥理作用通過增強脂蛋白脂酶的活性，加快VLDL\CM中甘油三酯的水解,降低血漿中的甘油三酯抑制肝臟合成甘油三酯,降低血漿中的甘油三酯增加細胞表面的LDL受體活性,有利于膽固醇進入細胞內(nèi)代謝,降低LDL-C.通過誘導(dǎo)肝臟載脂蛋白apoAI和apoAII的表達,促進膽固醇的逆轉(zhuǎn)運，增加血中HDL-C水平.醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第29頁!藥代動力學(xué)藥代動力學(xué)參數(shù)結(jié)果達峰時間1-1.5小時半衰期2.1小時血漿蛋白結(jié)合率94-96%腎臟排出率95%醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第30頁!不良反應(yīng)的登記、上報

不良反應(yīng)通報關(guān)于橫紋肌溶解關(guān)于腎功能不全腎功能障礙時按肌酐清除率調(diào)整劑量：40-60ml/min時，每日2次，每次200mg；15-40ml/min時，每日或隔日1次，每次200mg；低于15ml/min時，每3日1次，每次400mg。

3.不良反應(yīng)醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第31頁!調(diào)脂藥物的比較分類代表藥物TGTCHDLLDL副作用他汀類辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀……+++++++橫紋肌溶解，肝素性貝特類苯扎貝特、非諾貝特、吉非羅齊……+++++++胃腸道反應(yīng)煙酸類尼古丁酸、阿西莫司++++++肝素性、高血糖，高尿酸癥膽酸結(jié)合樹脂消膽胺……+++++胃腸道反應(yīng)，減少其他藥物的吸收醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第32頁!

苯扎貝特為非選擇性的PPAR激動劑，除激動PPAR外，對PPAR也可激動AttenuationofProgressionofInsulinResistanceinPatientsWithCoronaryArteryDiseasebyBezafibrateArchInternMed.2006;166:737-741醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第33頁!研究對象和隨訪3090例冠心病患者（有心肌梗死史或者穩(wěn)定性心絞痛）隨訪：6.2年觀察終點：致死性或非致死性心肌梗死或猝死醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第34頁!BIP研究：聯(lián)合一級終點（致死/非致死性心梗，猝死和全因死亡）

Rate%Rate%PEP*(Fatal&NonfatalMIorSuddenDeath)All-causeMortalityPlaceboBezafibrate0123456 Time(Years)0123456 Time(Years)Circ.2000;102:21-27.10%*PEP=primaryendpoint(fatal&nonfatalMIorsuddendeath)醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第35頁!BIP結(jié)論苯扎貝特能有效升高HDL-C、降低TG。對于冠心病患者，升高HDL-C具有減少致死性和非致死性心肌梗死或者冠脈猝死的趨勢。對于甘油三酯較高的冠心病患者，苯扎貝特能明顯降低致死性和非致死性心肌梗死或者冠脈猝死發(fā)生的危險。醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第36頁!

降低39%醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第37頁!苯扎貝特對年輕心梗病人冠心

病進展影響研究（BECAIT）研究目的：評價45歲以下男性心梗存活者，血脂代謝異常進行治療后對延緩動脈粥樣硬化病變的作用受試對象：92名年齡在45歲以下的男性心梗病人，血漿膽固醇≥5.2mmol/l（210mg/dl）或者甘油三酯≥1.6mmol/l（140mg/dl）,而且冠脈造影中至少有一處90％以上的狹窄。醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第38頁!BECAIT結(jié)果治療組血管的變窄較對照組減少0.13mm(p<0.05)最小管徑變化（mm)醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第39頁!BECAIT結(jié)論苯扎貝特有效治療血脂異常苯扎貝特降低血漿纖維蛋白原苯扎貝特延緩冠脈粥樣病變的進程苯扎貝特降低年輕心梗存活患者的冠心病事件發(fā)生率醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第40頁!目的和方法目的通過平均6.3年的隨訪，研究苯扎貝特對于肥胖患者2型糖尿病發(fā)生率的影響。方法入選了42－74歲的非糖尿病肥胖患者共339例（體重指數(shù)≥30.0kg/m2）治療組(178例)服用苯扎貝特400mg/d；對照組(161例)服用安慰劑每日一次。EurHeartJ,2005:26,2032–2038醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第41頁!血糖（mg/dl）HDL-C（mg/dl）BMI（kg/m2）TG（mg/dl）結(jié)果：兩組患者隨訪期間每年空腹血糖（A，mg/dl)、BMI(B,kg/m2)、HDL-C（C,mg/dl)、和甘油三酯（D,mg/dl)平均水平變化比較

P=0.003P<0.001P<0.001P>0.05醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第42頁!結(jié)果苯扎貝特組和安慰劑組糖尿病發(fā)生率Kaplan-Meier曲線多因素分析顯示：苯扎貝特治療是降低新發(fā)糖尿病的獨立預(yù)測因子，其HR為0.59(95%CI0.39-0.91)EurHeartJ,2005:26,2032–2038醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第43頁!ConclusionBezafibrate,whenparedwith

placebo,reducedtheincidenceanddelayedtheonsetof

type2diabetesinobesepatientsoveralong-termfollow-upperiod.

醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第44頁!國產(chǎn)苯扎貝特對高三酰甘油血癥脂代謝及糖代謝影響的研究研究對象

2006年5月—2007年7月間，在解放軍總醫(yī)院門診及駐軍單位門診部、干休所就診患者中，隨機入選符合診斷條件的高甘油三脂患者142例。研究方法阿貝他組：600mg/日，tid非諾貝特組：300mg/日，tid空白對照組：僅接受非藥物（生活方式改善）指導(dǎo)隨訪時間：90天

醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第45頁!研究結(jié)果醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第46頁!小結(jié)甘油三酯的增高和HDL-C低下作為心血管病的危險因素之一，應(yīng)該受到關(guān)注并加以干預(yù)PPAR激動劑——貝特類藥物可以明顯降低TG、升高HDL-C,也能降低TC或LDL-C貝特類延緩冠狀動脈粥樣硬化病變的進展，降低冠心病事件發(fā)生的危險性2型糖尿病患者的血脂異常多為TG升高，HDL-C降低和小密LDL增多，選用貝特類可以調(diào)脂并改善胰島素抵抗苯扎貝特(阿貝他)在貝特類藥物中要給予高度關(guān)注醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第47頁!4.糖尿病患者沒有CVD，LDL-C應(yīng)該控制在100mg/dl(2.6mmol/l)以下(A)5.糖尿病患者伴有CVD，LDL-C應(yīng)該控制在70mg/dl(1.8mmol/l)以下，合理加大他汀降脂藥用藥劑量是適宜的。6.如果最大劑量他汀類降脂藥沒有達到治療目標，使得LDL-c降低30-40%也是可以接受的(A)TG降至<150mg/dl(1.7mmol/l)HDL-C>40mg/dl(1.0mmol/l)

女性患者的HDL-C>50mg/dl(1.3mmol/l)

他汀類降脂藥依然是控制LDL-C最佳選擇（C）

醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第48頁!混合性高脂血癥（高LDL-C和TG）的治療：在控制血糖的同時可考慮用他汀類藥物，如LDL-C已達標，TG≥2.3mmol/L可考慮替換為貝特類或與他汀類合用，這種合用會增加肌病的危險，應(yīng)特別謹慎使用。在某些情況下，TG>5.6mmol/L，治療目標首先是通過降低TG來防止急性胰腺炎，只有當(dāng)TG<5.6mmol/L時，才能將注意力集中在降低LDL-C上。中國糖尿病防治指南2007版醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第49頁!內(nèi)容2009ADA指南（糖尿病患者血脂異常及治療建議）混合型血脂異常與心血管風(fēng)險2型糖尿病混合型血脂異常與心血管預(yù)后2型糖尿病混合型血脂異常干預(yù)的終點證據(jù)貝特類藥物的相關(guān)臨床試驗醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第50頁!升高糖尿病人的脂質(zhì)代謝紊亂特點降低TGVLDLLDLand小而密LDLApoB

HDLApoA-I

醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第51頁!脂蛋白的大小0.951.0061.00204060801000密度(g/ml)直徑(nm)VLDL510IDLVLDL乳糜殘粒HDL3HDL2乳糜微粒LDL醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第52頁!脂蛋白的結(jié)構(gòu)膽固醇磷脂載脂蛋白膽固醇酯甘油三酯ECB-100VLDL醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第53頁!甘油三酯與冠心病小而密LDL甘油三酯被氧化修飾的LDL泡沫細胞粥樣硬化醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第54頁!TG長期與葡萄糖競爭進入細胞內(nèi),使葡萄糖氧化利用障礙導(dǎo)致胰島素抵抗;高TG伴隨高游離脂肪酸干擾胰島素在周圍組織中與受體結(jié)合,使胰島素的生物效應(yīng)降低;TG血癥常伴有肥胖,肥大的脂肪細胞上胰島素受體數(shù)目和活性下降,表現(xiàn)為胰島素抵抗TG水平增高常常是IR的早期表現(xiàn)甘油三酯(TG)與胰島素抵抗醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第55頁!HDL與冠心病0LDLLDLMiyazakiAetal.BiochimBiophysActa1992;1126:73-80.內(nèi)皮血管腔單核細胞被修飾的LDL巨噬細胞MCP-1黏附分子細胞因子內(nèi)膜1.HDL促進膽固醇溢出泡沫細胞2.HDL抑制LDL氧化3.HDL抑制黏附因子表達醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第56頁!抗氧化作用抗血栓形成作用膽固醇逆向轉(zhuǎn)運細胞內(nèi)膽固醇流出凋亡抑制作用抗炎作用HDL抗感染作用ChapmanMJetal.CurrMedResOpin.2004,20:1253-1268,AssmannGetal.AnnuRevMed.2003,54:321-341.內(nèi)皮修復(fù)血管舒張作用HDL的抗動脈粥樣硬化作用醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第57頁!LiverSR-BIPGNLDL-RLDL-RRPCETGCEHDL3HDL2LCATHL(liver)CEPLTPUCPCLysoPCLCAT(HDLsurface)NascentDiscoidalHDL+PeripheralCholesterolIntravascularSpacePeripheralCellUptakeNascentDiscoidalHDLLiverVesselWallMicrophagesFibroblastsSpontaneousAssemblyApoA-1PLIDL,LDLRemnantParticlesChylomicraVLDLLipoproteinLipaseLDL,IDLApoECholesterolABCA1LipidExchangeTGsCholesterolEsterCETP(serum)BileCholesterolBileAcids高TG與低HDL-C，小而密LDL顆粒

逆向膽固醇轉(zhuǎn)運與混合型血脂異常醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第58頁!內(nèi)容2009ADA指南（糖尿病患者血脂異常及治療建議）混合型血脂異常與心血管風(fēng)險2型糖尿病混合型血脂異常與心血管預(yù)后2型糖尿病混合型血脂異常干預(yù)的終點證據(jù)貝特類藥物的相關(guān)臨床試驗醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第59頁!2型糖尿病血脂代謝異常的特點

血清富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）

——TG、VLDL明顯升高

血清HDL-C水平降低血清LDL-C中是sLDL水平升高2型糖尿病血脂代謝異常主要是混合型血脂異常醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第60頁!2型糖尿病：高TG和低HDL-C的常見共同病因低HDL-C血癥的常見原因ElevatedtriglyceridesOverweightandobesityPhysicalinactivityCigarettesmokingVeryhighcarbohydrateintakesType2diabetesCertaindrugs(beta-blockers,anabolicsteroids,progestationalagents)高甘油三酯血癥的常見原因ObesityandoverweightPhysicalinactivityCigarettesmokingExcessalcoholintakeHighcarbohydratedietsType2diabetesSeveraldiseases（chronicrenalfailure,nephroticsyndrome)Certaindrugs(corticosteroids,estrogens,retinoids,higherdosesofbeta-blockers)Variousgeneticdyslipidemiasfamilialbinedhyperlipidemiaand家族性低alpha球蛋白血癥eachaffectabout1%ofthegeneralpopulation,andtype2diabetesaffectsmorethan5%.Together,thesethreedisordershavebeenpurportedtoaccountforupto50%ofprematurecoronaryarterydiseaseevents.NEnglJMed2007;357:1009-17.醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第61頁!冠心病患者的糖代謝狀況

歐洲心臟研究包括2107急性冠心病住院患者和2854例穩(wěn)定性冠心病門診患者BartnikMetal.EurHeartJ.2004;25:1880-90.Total

patients

(%)OGTT**n=1920withoutknowndiabetesOGTT=oralglucosetolerancetest;IGT=impairedglucosetolerance;IFG=impairedfastingglucose糖尿病病史5851IGTIFGNewDMPatients*

(%)醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第62頁!血管再通術(shù)操作

糖尿病患者獲益并不理想JAMA.2005;293:1501-1508CABG圍手術(shù)期和長期存活率PCI患者長期存活率PCI患者再狹窄與重復(fù)血運重建需要糖尿病合并冠心病患者的冠脈斑塊特征：尸檢資料顯示糖尿病冠脈病變多累計左冠狀動脈主干血管病變多呈現(xiàn)彌漫性分布，多血管受累動脈斑塊脂質(zhì)含量豐富，穩(wěn)定性較差糖尿病患者血管病變?nèi)狈α己玫膫?cè)支循環(huán)糖尿病患者多存在冠脈陰性血管重構(gòu)，斑塊再狹窄發(fā)生率高醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第63頁!糖尿病血脂異常的特征及與

心血管危險的相關(guān)程度TG水平上升LDL-C在平均水平至中度上升致粥樣硬化的脂蛋白顆粒乳糜微粒和極低密度脂蛋白(VLDL)殘粒異常的殘粒構(gòu)成伴有載脂蛋白(Apo)CIII的上升低水平HDL-C小而密的顆粒

UKPDS心血管危險因素回歸分析 CHD危險％

LDL-C1mmol/L

57HDL-C0.1mmol/L –15SBP10mmHg 15HbA1c1% 11“Triglycerideconcentrationwasariskfactorforcoronaryarterydiseaseafteradjustmentforageandsex,butitwasnotanindependentriskfactorwhentheothervariableswereincludedinthemodel.”TurnerRCetalBMJ1998;316:823-828.醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第64頁!NGT,IFG和糖尿病的血脂指標變化入選者的基線血脂水平DiabetesCare.2005,28(1):102-107對750例行冠脈造影患者的血脂指標，冠脈造影改變和主要血管事件，平均隨訪2.3年定義LDL相關(guān)血脂指標為TC,LDL-C,ApoB(Factor1)定義HDL相關(guān)血脂指標為HDL-C,TG,ApoA1,LDL顆粒的大小(Factor2)NGT272例；IFG314例；T2DM164例藥物治療無藥物治療醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第65頁!內(nèi)容2009ADA指南（糖尿病患者血脂異常及治療建議）混合型血脂異常與心血管風(fēng)險2型糖尿病混合型血脂異常與心血管預(yù)后2型糖尿病混合型血脂異常干預(yù)的終點證據(jù)貝特類藥物的相關(guān)臨床試驗醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第66頁!LDL-C:他汀臨床研究關(guān)注的主要血脂指標AdaptedfromBallantyneCM.AmJCardiol.1998;82:3Q-12Q.二級預(yù)防-安慰劑二級預(yù)防-他汀一級預(yù)防-安慰劑一級預(yù)防-他汀0510152025308090100110120130140150160170180190200LDL-CAchieved(mg/dL)AFCAPSAFCAPSWOSCOPSWOSCOPSCARECARELIPIDLIPID4S4SEventRate(%)HPSHPS醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第67頁!FIELD研究:非諾貝特治療糖尿病患者獲益分析11%ReductionP=0.1624%ReductionP=0.0111%ReductionP=0.03521%ReductionP=0.003CHDEvents*(首要終點)NonfatalMITotalCVDEvents?(次要終點)CoronaryRevascularizationCHDDeath19%IncreaseP=0.22*NonfatalMIandCHDdeath.?CHDevents,stroke,CVDdeath,revascularizations.KeechAetal.Lancet.2005;366:1849-1861.PlaceboFenofibrate醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第68頁!FirstPrioritySecondPriorityLDL-Clowering

Goal:<100mg/dL*TLCStatinsNiacin,ezetimibe,bileacidsequestrants,orfenofibrateHDL-Craising

Goal:>40mg/dL?TLCNiacin?orfibratesTGlowering

Goal:<150mg/dLTLCGlycemiccontrolFibrates(fenofibrate,gemfibrozil)Niacin?Statins(ifalsohavehighLDL-C)Combined

hyperlipidemiaGlycemiccontrol+high-dosestatinGlycemiccontrol+statin+fibrateGlycemiccontrol+statin+niacin?

ADA糖尿病處理指南2007:血脂管理*<70mg/dLisanoptioninpatientswithovertCVD.

?>50mg/dLconsideredforwomen.

?Niacinmayincreasebloodglucoseathighdoses.TLC,therapeuticlifestylechanges.

AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2007;30(suppl1):S4-S41.醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第69頁!HATS:伴與不伴代謝綜合癥

辛伐他汀與煙酸聯(lián)用*P≤0.05vsplacebo.

?P=0.02vsmetabolicsyndromeplacebo.ZhaoXetal.JAmCollCardiol.2002;39(supplA):242A;abstract1130-73.ChangeinStenosis,%CVDEventRate,%*40%Reduction90%Reduction*代謝綜合征n=69非代謝綜合征n=77代謝綜合征

n=77非代謝綜合征

n=83?*冠脈造影心血管事件PlaceboNiacin+Simvastatin醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第70頁!內(nèi)容2009ADA指南（糖尿病患者血脂異常及治療建議）混合型血脂異常與心血管風(fēng)險2型糖尿病混合型血脂異常與心血管預(yù)后2型糖尿病混合型血脂異常干預(yù)的終點證據(jù)貝特類藥物的相關(guān)臨床試驗醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第71頁!研發(fā)背景上世紀60年代開發(fā)最早開發(fā)的產(chǎn)品為氯貝丁酯第二代產(chǎn)品：苯扎貝特、非諾貝特、吉非貝奇

阿貝他醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第72頁!調(diào)節(jié)LPL的表達——增加LPL活性調(diào)節(jié)apoAI,apoAII的表達——增加apoAI、apoAII的分泌調(diào)節(jié)apoCIII的表達——降低apoCIII轉(zhuǎn)錄注：LPL：脂蛋白酯酶，促進甘油三酯水解apoCIII：該載脂蛋白抑制LPL活性，抑制肝細胞的apoE受體，而apoE受體參與LDL的識別apoAI：識別HDL的受體apoAII：穩(wěn)定HDL\促進HDL的成熟PPARα的調(diào)脂機制臨床心血管藥理學(xué)醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第73頁!適應(yīng)癥高甘油三酯血癥高膽固醇血癥混合型高脂血癥醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第74頁!2.臨床作用特點全面調(diào)脂(有效降低甘油三酯,上調(diào)高密度脂蛋白)延緩動脈粥樣斑塊的形成降低胰島素抵抗副作用低,耐受性好醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂共92頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第75頁!關(guān)于阿貝他膽道不良反應(yīng)1．膽道不良反應(yīng)屬于貝特類這一類藥物的不良反應(yīng)，氯貝特發(fā)生最多。2．消化道癥狀：少數(shù)患者用藥后出現(xiàn)惡心、嘔吐、納差、腹脹、燒心等，罕見引起膽石癥。消化道癥狀與用藥劑量有關(guān)，減少劑量后癥狀可以減輕或消失，必要時停藥。3．機制：不清，可能是藥物可增加膽固醇向膽汁的排泌，引起膽汁的成分的改變，從而引起膽結(jié)石。4．發(fā)生率：不清。據(jù)稱國外曾有病例，但是國內(nèi)文獻未有相關(guān)報告5．注意事項：正如同類作用藥物一樣，都不能確定長期服用苯扎貝特能造成或增大膽石。但由于存在造成膽石病之可能，服用者如出現(xiàn)類似膽石病等病狀，請接受有關(guān)檢測。醫(yī)學(xué)資料9月9日混合血脂修訂