齊魯醫(yī)學(xué)前列腺癌化療

前列腺癌化療前列腺癌化療共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第1頁!全球發(fā)病率數(shù)據(jù)WesternEurope94.2Cen&EastEurope28.5Russia

26.1Japan

22.7China

4.3Australia

105.0NorthernAfrica8.1SouthernAfrica53.9SouthernAmerica50.2NorthernAmerica85.7前列腺癌化療共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第2頁!中國發(fā)病率數(shù)據(jù)（來源：文獻(xiàn)報道及預(yù)期）（/10萬人）57.7%41.1%*以40%的增長率進(jìn)行預(yù)期前列腺癌化療共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第3頁!前列腺癌的治療高分級

PIN轉(zhuǎn)移性PC雄激素非依賴性PCN1,

M1AIPC<T2N0M0T3-4N0M0局部晚期PC早期PC激素難治性PCHRPC觀察&等待

根治性手術(shù)

根治性放療觀察&等待

根治性手術(shù)

根治性放療放療+內(nèi)分泌

根治性手術(shù)預(yù)期壽命臨床條件患者意愿危險分層

(PSA,G,T)低中高放療+內(nèi)分泌

根治性手術(shù)

內(nèi)分泌化療

新療法內(nèi)分泌前列腺癌化療共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第4頁!AIPC、HRPC與CRPC雄激素非依賴性前列腺癌（AIPC）階段：激素非依賴發(fā)生的早期，有些患者對二線內(nèi)分泌治療仍有效定義：間隔2周連續(xù)2～3次血清PSA升高；血清睪酮保持去勢水平治療：二線內(nèi)分泌治療，化療等激素難治性前列腺癌（HRPC）階段：二線內(nèi)分泌治療無效或二線內(nèi)分泌治療后病變?nèi)岳^續(xù)發(fā)展定義：應(yīng)至少同時具備以下①～④①血清睪酮達(dá)去勢水平（＜50ng/dl）；②間隔2周連續(xù)3次血清PSA升高；③抗雄激素撤退治療4周以上；④二線內(nèi)分泌治療期間PSA進(jìn)展；⑤骨或軟組織轉(zhuǎn)移病變有進(jìn)展。治療：化療等去勢抵抗前列腺癌（CRPC）：一種更準(zhǔn)確的提法定義：睪酮維持在去勢水平，但疾病出現(xiàn)進(jìn)展（PSA升高，病灶增大，新病灶……）前列腺癌化療共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第5頁!前列腺癌化療共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第6頁!分層因素：

①基線疼痛水平：中位PPI評分≥2或平均鎮(zhèn)痛評分（AS）≥10vs.PPI<2或AS<10

②KPS評分:≤70vs.≥80TAX327：研究設(shè)計R多西他賽30mg/m2,d1,qw強(qiáng)的松10mg/d每周方案，給5周歇1周為1個周期，共5周期米托蒽醌12mg/m2,d1,q3w強(qiáng)的松10mg/d3周方案，共10個周期MP組n=337n=334多西他賽75mg/m2,d1,q3w強(qiáng)的松10mg/d3周方案，共10個周期n=335D1P組*D3P組mHRPC未化療過n=1006TannockIF,etal.NEnglJMed2004;351:1502–12主要終點(diǎn)：

OS次要終點(diǎn)：

疼痛緩解

QoL改善

PSA緩解腫瘤緩解*每周方案未獲批準(zhǔn)前列腺癌化療共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第7頁!D3P組（n=335）D1P組（n=334）MP組（n=337）疼痛*45%45%46%血清PSA

中位值（ng/ml）≥20ng/ml11487%10884%12389%疾病范圍骨轉(zhuǎn)移內(nèi)臟疾病可測量病變90%22%40%91%24%39%92%22%40%入組時進(jìn)展證據(jù)#

骨掃描可測量病變增大不可測量病變增大

PSA升高71%28%13%72%69%30%16%66%69%28%15%68%TannockIF,etal.NEnglJMed2004;351:1502–12*疼痛定義為PPI評分≥2或AS≥10#患者可能存在一個以上的疾病進(jìn)展指征前列腺癌化療共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第8頁!TAX327：次要終點(diǎn)——疼痛和PSA緩解率TannockIF,etal.NEnglJMed2004;351:1502–12D3P組D1P組MP組疼痛*評估人數(shù)緩解情況緩解率

95%CIP值15335%27%－43%0.0115431%24%－39%0.0815722%16%－29%血清PSA下降≥50%評估人數(shù)緩解情況緩解率

95%CIP值29145%40%－51%<0.00128248%42%－54%<0.00130032%26%－37%*疼痛緩解定義為PPI評分下降2分且AS無升高，或者AS下降≥50%且PPI無評分升高，且都持續(xù)≥3周前列腺癌化療共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第9頁!TAX327：結(jié)論與米托蒽醌聯(lián)合強(qiáng)的松3周方案相比，多西他賽聯(lián)合強(qiáng)的松3周方案所致總生存期更長，并有助于提高疼痛緩解率和，提高血清PSA緩解率，以及改善患者的生活質(zhì)量OS延長（19.2vs.16.5個月，HR=0.79，P=0.004）提高PSA緩解率（45%vs.32%，P<0.001）提高疼痛緩解率（35%vs.22%，P=0.01）改善生活質(zhì)量（22%vs.13%，P=0.009）多西他賽3周方案的安全性和可耐受性與既往的報告一致BertholdDR,etal.JCO2008;26:242–5TannockIF,etal.NEnglJMed2004;351:1502–12前列腺癌化療共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第10頁!SWOG9916：患者基線特征DED組（n=386）MP組（n=384）年齡(歲)70（47-88）70（43-87）種族或族裔(%)

白人/黑人/西班牙/亞洲/未知86/12/7/1/182/15/6/1/1SWOGPS評分(%)0或1/2或390/1088/12進(jìn)展類型(%)

可測量或可評估/僅PSA升高81/1982/18PSA(ng/ml)

中位/范圍84/0.1-1082090/0.1-8378疾病位置(%)

骨/軟組織(淋巴結(jié)/肝/肺)84(24/8/10)88(26/9/10)骨痛(%)<2級/≧2級64/3664/36PetrylakDP,etal.NEJM2004;351:1513-1520.前列腺癌化療共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第11頁!SWOG9916：次要終點(diǎn)——PFS100806040200012243648時間(月)PFS率(%)多西他賽+雌二醇氮芥(311例事件；中位6.3個月)米托蒽醌+強(qiáng)的松(312例事件；中位3.2個月)P<0.001PetrylakDP,etal.NEJM2004;351:1513-1520.前列腺癌化療共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第12頁!SWOG9916：研究結(jié)論與米托蒽醌聯(lián)合強(qiáng)的松方案相比，多西他賽聯(lián)合雌二醇氮芥使中位總生存期延長了近2個月，這就支持該方案在mAIPC患者中的使用OS延長（17.5vs.15.6個月，HR=0.80，P=0.02）提高PSA緩解率（50%vs.27%，P<0.001）多西他賽的安全性和可耐受性與既往的報告一致PetrylakDP,etal.NEJM2004;351:1513-1520.前列腺癌化療共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第13頁!何時開始化療？只有下列未來進(jìn)展危險較高的無癥狀患者才考慮給予化療：二線內(nèi)分泌治療失敗后出現(xiàn)疼痛和PSA迅速升高PSA動力學(xué)參數(shù)：高PSA-DT和/或高基線PSA預(yù)測nomograms:TAX327nomogram影像學(xué)表現(xiàn):骨掃描進(jìn)展和/或內(nèi)臟轉(zhuǎn)移進(jìn)展下列進(jìn)展速度較慢者需等待有癥狀出現(xiàn)時才考慮給予化療:低基線PSA和高PSA-DT者僅出現(xiàn)PSA進(jìn)展堿性磷酸酶正常或僅有輕度升高血紅蛋白正?；騼H有輕度升高HambergP,etal.EuroJofcancer2008;44:1193-97

前列腺癌化療共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第14頁!PSA及其預(yù)后價值在TAX327（SWOG9916）研究中，在化療開始后3個月之內(nèi)PSA下降30%是總生存的最佳替代指標(biāo)ArmstrongAJ,etal.JClinOncol2007；25:3965-70

前列腺癌化療共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第15頁!PSA“flare”現(xiàn)象的臨床意義44例接受含多西他賽治療者根據(jù)化療后PSA變化分為3組PeterJochenOlberta,etal.Anti-CancerDrugs2006;17(8):993-6.緩解組（n=24）進(jìn)展組（n=12）Flare組（n=8）PSA變化PSA較基線降低50％或以上PSA持續(xù)不可逆升高或出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移化療開始后PSA先較基線升高，后回落*mOS（月）18P=0.0005719P=0.006化療后早期的PSA反彈不代表治療失敗，在沒有疾病進(jìn)展的臨床證據(jù)下不應(yīng)過早停藥*化療第1～7周PSA升高至基線水平的107～180%，第7～14周回落至基線水平的21～67%前列腺癌化療共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第16頁!新的前列腺癌臨床試驗(yàn)工作組2（PCWG2）指南建議，在判斷治療效果之前，患者應(yīng)持續(xù)治療至少

12周（4周期）以確保充分的藥物暴露ScherHI,etal.JClinOncol2008;26:1148-59PCWG2指南：如何評估治療反應(yīng)前列腺癌化療共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第17頁!接受間歇性多西他賽為主化療的

mCRPC患者的PSA變化時間（天）PSA(ng/ml)211422631442851357668820468101214化療暫?；熇^續(xù)BeerTM,etal.Cancer2008;112(2):326-30前列腺癌化療共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第18頁!TAX327試驗(yàn)顯示D1P與MP相比無生存優(yōu)勢，一線治療僅用于骨髓功能差的患者，可作為MP方案化療進(jìn)展后的二線治療。一系列II期臨床試驗(yàn)探討DOC周療的可能性。多西他賽的周療方案前列腺癌化療共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第19頁!TROPIC：研究設(shè)計R米托蒽醌12mg/m2iv,q3w×10

強(qiáng)的松或強(qiáng)的松龍10mg/dn=377Cabazitaxel25mg/m2iv,q3w×10

強(qiáng)的松或強(qiáng)的松龍10mg/dn=378分層因素：

ECOGPS(0,1vs.2);可測量vs.不可測量病變CBZP組MP組在入組59例患者后，該方案更改為入組病人此前多西他賽治療總劑量必須>225mg/m2多西他賽為主方案治療期間或治療后進(jìn)展的mCRPCn=755deBonoJSetal.ASCO2010.Abstract4508主要終點(diǎn):OS次要終點(diǎn):PFSRR

毒性前列腺癌化療共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第20頁!TROPIC：研究結(jié)論對于多西他賽為主方案治療期間或治療后進(jìn)展的mCRPC患者，cabazitaxel組的OS顯著優(yōu)于米托蒽醌組15.1個月vs.12.7個月死亡危險降低28%(HR=0.72,P<0.0001)OS獲益在各亞組是一致的次要終點(diǎn)PFS、RR和TTP也有顯著獲益安全性可控推薦積極處理不良反應(yīng)（中性粒細(xì)胞減少和腹瀉）對于多西他賽為主方案治療失敗后的mCRPC患者，cabazitaxel是個顯示有生存獲益的治療方法deBonoJSetal.ASCO2010.Abstract4508前列腺癌化療共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第21頁!前列腺癌化療共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第22頁!前列腺癌治療新模式抗血管生成：貝伐珠單抗Aflibercept來那度胺舒尼替尼ZD4054達(dá)沙替尼內(nèi)分泌治療：

AbirateroneMDV3100免疫治療：Sipuleucel-TPROSTVACIpilimumab細(xì)胞毒藥物Cabazitaxel沙鉑EpothilonesRANKL抑制劑Denosumab前列腺癌化療共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第23頁!中、美前列腺癌現(xiàn)狀差異對京、滬、穗三個中心525例前列腺癌患者的分析顯示1：68.0%的患者確診時已屬于晚期前列腺癌，80.2%的患者以內(nèi)分泌治療為主要治療手段晚期前列腺癌患者從一線內(nèi)分泌治療發(fā)展到激素抵抗性前列腺癌（HRPC）的中位時間為20個月（6～73個月）美國和歐洲2無癥狀前列腺癌占60.0%95.0%的患者在確診時腫瘤局限馬春光等，中華外科雜志2008,46(12):921-5MurphyAMetal.JUrol2004,25:95-9前列腺癌化療共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第24頁!HRPC患者的生存期單純PSA升高 52周PSA升高，有小轉(zhuǎn)移灶，無癥狀 41-52周PSA升高，較大轉(zhuǎn)移灶，無癥狀 10-28周PSA升高，有小轉(zhuǎn)移灶，有癥狀 32-41周PSA升高，較大轉(zhuǎn)移灶，有癥狀 10-28周

EurUrol2001;39:121-130前列腺癌化療共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第25頁!mCRPC化療的指南推薦指南機(jī)構(gòu)推薦NCCN2011.1美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)mCRPC的化療原則：一線化療首選多西他賽聯(lián)合強(qiáng)的松3周方案，其他可選方案包括多西他賽聯(lián)合雌二醇氮芥3周方案和米托蒽醌聯(lián)合強(qiáng)的松3周方案，但僅多西他賽3周方案被證實(shí)有生存益處cabazitaxel聯(lián)合強(qiáng)的松為多西他賽失敗后的二線化療

（推薦級別：均為1類#）EAU2010歐洲泌尿外科學(xué)會mCRPC的化療：多西他賽75mg/m2q3w有生存益處，cabazitaxel是多西他賽失敗后的有效二線治療（推薦級別：A級*）CUA2009中國泌尿外科學(xué)會HRPC的化療：Docetaxel75mg/m2q3w+強(qiáng)的松10mg/d，共10個周期前列腺癌化療共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第26頁!TAX327：患者基線特征（1）D3P組（n=335）D1P組（n=334）MP組（n=337）中位年齡（歲）686968Gleason評分≤78－10

未明42%31%26%40%31%29%42%28%30%既往治療前列腺根治術(shù)放療雌二醇氮芥19%52%19%24%44%18%21%51%20%既往內(nèi)分泌治療

1種

2種

>2種9%68%23%8%72%21%6%69%25%KPS評分≤7013%12%14%TannockIF,etal.NEnglJMed2004;351:1502–12前列腺癌化療共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第27頁!TAX327：主要終點(diǎn)——OS（2008年）D3P組

(n=335)D1P組(n=334)MP組(n=337)OS(月)19.217.816.3HR0.790.871.00P0.0040.0861.00.201234567時間（年）OS（%）D3P組D1P組MP組BertholdDR,etal.JCO2008;26:242–5前列腺癌化療共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第28頁!TAX327：次要終點(diǎn)——腫瘤緩解和QoL改善TannockIF,etal.NEnglJMed2004;351:1502–12D3P組D1P組MP組腫瘤緩解評估人數(shù)緩解情況緩解率

95%CIP值14112%7%－19%0.111348%4%－14%0.591377%3%－12%QoL評估人數(shù)緩解情況*緩解率

95%CIP值27822%17%－27%0.00927023%18%－28%0.00526713%9%－18%*QoL改善定義為至少相隔3周的2次評估顯示FACT-P評分比基線時改善16點(diǎn)前列腺癌化療共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第29頁!分層因素：

①進(jìn)展類型：可測量或評估的轉(zhuǎn)移性疾病

vs.

僅有PSA升高②疼痛分級：1級vs.2級vs.3級vs.4級③SWOGPS評分：0-1vs.2vs.3SWOG9916：研究設(shè)計PetrylakDP,etal.NEJM2004;351:1513-1520.R米托蒽醌12mg/m2,d1,q3w強(qiáng)的松10mg/d3周方案MP組n=384多西他賽60mg/m2,d1,q3w雌二醇氮芥280mg/d,d1-5,q3w地塞米松20mg×3,多西他賽前使用3周方案n=386DED組*mAIPCn=770主要終點(diǎn):OS

次要終點(diǎn):PFSORRPSA緩解率前列腺癌化療共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第30頁!SWOG9916：主要終點(diǎn)——OS100806040200012243648時間(月)OS率(%)米托蒽醌+強(qiáng)的松(235例死亡；中位15.6個月)多西他賽+雌二醇氮芥

(217例死亡；中位17.5個月)P=0.02PetrylakDP,etal.NEJM2004;351:1513-1520.前列腺癌化療共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第31頁!SWOG9916：次要終點(diǎn)——PSA緩解率*PSA緩解率

(%)P<0.001*血清PSA降低≥50%的患者比例PetrylakDP,etal.NEJM2004;351:1513-1520.前列腺癌化療共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第32頁!更多臨床問題HRPC患者開始化療的時機(jī)、停藥指征多西他賽在無癥狀HRPC患者中的應(yīng)用間歇性化療（停藥后再次使用）多西他賽的更多用法二線化療的選擇前列腺癌化療共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第33頁!TAX327接受10周期化療，除非不可接受的毒副作用或疾病進(jìn)展OS的替代指標(biāo)：PSA、疼痛、PFS、QoL、ECST治療周期前列腺癌化療共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第34頁!TAX327：PSA正?；c總生存的關(guān)系A(chǔ)rmstrongAJ,etal.JClinOncol2007；25:3965-70

前列腺癌化療共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第35頁!ArmstrongAJ,etal.JCO2007；25（18S）:5009TAX327：

短暫性PSA“flare”之后的PSA下降前列腺癌化療共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第36頁!ASCENT研究：

轉(zhuǎn)移性AIPC患者的間歇性化療較大規(guī)模II期安慰劑對照RCT的亞研究在ASCENT研究中，某些經(jīng)過選擇的患者接受了間歇性多西他賽為主化療18%的患者（n=45）接受了間歇性化療次化療后的中位“holiday”為18周在化療繼續(xù)后，45.5%的患者PSA下降≥50%，且PSA穩(wěn)定至少12周，9.1%的患者發(fā)生了疾病進(jìn)展*

備注：ASCENT研究因?yàn)榘踩詥栴}已于2007年年中中止BeerTM,etal.Cancer2008;112(2):326-30前列腺癌化療共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第37頁!結(jié)論研究因骨化三醇/多西他賽組與多西他賽組相比，死亡率增加而提前中止

該研究顯示，間歇性化療用于HRPC是可行的，但其作用仍需進(jìn)一步確定間歇性化療對生存時間和生活質(zhì)量的整體影響還需要進(jìn)一步確定（通過對連續(xù)性化療和間歇性化療的直接對比）需要更多的研究來確定最合適接受間歇性化療的患者以及最佳方案ASCENT研究：

轉(zhuǎn)移性AIPC患者的間歇性化療BeerTM,etal.Cancer2008;112(2):326-30前列腺癌化療共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第38頁!未來方向：多西他賽新輔助/輔助化療研究名稱入選人群主要終點(diǎn)試驗(yàn)設(shè)計1.TAX3503NCT00514917n=412臨床無癥狀僅PSA進(jìn)展局部PCbPFS術(shù)前新輔助ADT±多西他賽2.GALCB90203NCT00430183n=750高危局部PC3Y-bPFS術(shù)前新輔助ET+多西他賽

vs單純手術(shù)3.RTOG0521NCT00288080n=600高危局部PC4Y-OS術(shù)后輔助HT/RT±(多西他賽+強(qiáng)的松)4.TAX3501n=1696非mPC其PSA-DT<9mbPFS術(shù)后輔助ET+多西他賽vs單純手術(shù)ADT:抗雄治療;ET:內(nèi)分泌治療;HT:激素治療;RT:放射治療;bPFS:生物學(xué)無進(jìn)展生存1./show/NCT005149172./ct2/show/NCT004301