胃癌化療的優(yōu)化和個體化選擇

關于胃癌化療的優(yōu)化和個體化選擇第1頁，共64頁，2022年，5月20日，22點45分，星期五胃癌：流行病學在全球范圍內，胃癌的發(fā)病率占所有惡性腫瘤的第二位，死亡率位列癌癥死亡第四位我國發(fā)病率、死亡率居首位發(fā)達國家及國內大城市的發(fā)病率持平或逐漸降低胃食管結合部腺癌(賁門癌)的發(fā)病率正呈現(xiàn)上升的趨勢第2頁，共64頁，2022年，5月20日，22點45分，星期五胃癌患者預后—5年生存率AJCC分期美國日本中國ⅠAⅠB78％95％86％93.7％80.2％58％ⅡⅢA34％20％71％59％65.7％44.8％ⅢB8％35％23.1％Ⅳ7％17％10.8％總計28％61.4％40％Cancer2000,88:921-32檢測>15個淋巴結進展期胃癌需全身治療第3頁，共64頁，2022年，5月20日，22點45分，星期五21世紀臨床醫(yī)學界公認的趨勢循證醫(yī)學診療規(guī)范化診療個體化第4頁，共64頁，2022年，5月20日，22點45分，星期五胃癌化療的目標新輔助化療降低腫瘤分期，提高R0切除率輔助化療降低復發(fā)率，提高生存率晚期姑息化療緩解癥狀，提高生存質量第5頁，共64頁，2022年，5月20日，22點45分，星期五胃癌化療面臨的困惑

如何來評價目標的實現(xiàn)？

如何來平衡化療的“利”和“弊”？

–療效vs毒性

如何來制定化療方案？–藥物的選擇

–單藥vs聯(lián)合（兩藥或三藥）-療程

是否有生物標志物可以預測療效？

第6頁，共64頁，2022年，5月20日，22點45分，星期五

新輔助化療/圍手術期化療

局部進展期胃癌治療新模式!第7頁，共64頁，2022年，5月20日，22點45分，星期五新輔助化療的適應征新輔助化療的目標：實現(xiàn)腫瘤降期；提高手術切除率減少術后復發(fā)轉移延長患者生存期盡量減少對患者身體狀況和臟器功能的影響以減少圍手術期并發(fā)癥新輔助化療適用于：無遠處轉移的局部進展期胃癌（2A）第8頁，共64頁，2022年，5月20日，22點45分，星期五新輔助化療藥物及方案的選擇來源于晚期胃癌化療：非單藥！高效、低毒：降期、安全手術根治性切除率高循證醫(yī)學證據(jù)個體化第9頁，共64頁，2022年，5月20日，22點45分，星期五MagicStudy:圍手術期ECF化療

RANDOMIZEECFX3N=250N=253可切除的遠端食道和胃腺癌ECFX3手術手術入組時間:1994·7-2002·4CunninghametalNEJM2006第10頁，共64頁，2022年，5月20日，22點45分，星期五MAGIC:術前ECF化療是否提高切除率?70%(166/240)16624014天單純手術N=2530.03P66%166/2530.6468%R0切除率-ITT169/250R0切除-ITT79%(169/219)R0切除率169R0切除219接受手術患者99天中位術前治療時間術前ECFN=250第11頁，共64頁，2022年，5月20日，22點45分，星期五MAGIC:無進展生存時間*Logrankp-value=0.0001HazardRatio=0.66

(95%CI0.53-0.81)PatientsatriskCSCS25015999684632232531245742281580.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Monthsfromrandomisation0122436486072163250190253EventsTotalCSCSProgression-freeSurvivalrate*包括疾病復發(fā)、進展、和任何原因導致的死亡第12頁，共64頁，2022年，5月20日，22點45分，星期五MAGIC:總體生存期PatientsatriskLogrankp-value=0.009HazardRatio=0.75

(95%CI0.60-0.93)CSCS250168111795238272531558050311890.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Monthsfromrandomisation0122436486072149250170253EventsTotalCSCSSurvivalrate第13頁，共64頁，2022年，5月20日，22點45分，星期五可切除的胃和低位食道癌的圍手術期化療:明顯提高無進展生存時間明顯延長總體生存期MAGIC:結論CunninghametalNEJM2006第14頁，共64頁，2022年，5月20日，22點45分，星期五可切除胃癌圍手術期化療

patientdata-basedmetaanalysis:CT+SvsS從12隨機試驗，2284患者中篩選出2102患者，涉及9個試驗，中位隨訪時間5.3年CT+SvsSHR0.87P=0.003轉化為5年絕對生存率提高4%R0切除率67%vs62%P=0.03P.G.Thirionetal,ASCO2007abstr4512第15頁，共64頁，2022年，5月20日，22點45分，星期五新輔助化療評價及手術時機首方案無效的患者不在手術前再選擇二線化療新輔助化療盡量及時評價，最好不超過6周新輔助化療有效患者應根據(jù)分期和患者對治療的反應程度，決定手術時機。如達到目的，盡早手術，如患者一般狀況允許，化療停止三周左右手術為佳.第16頁，共64頁，2022年，5月20日，22點45分，星期五新輔助化療推薦方案及療程應遵循高效低毒的原則，選擇聯(lián)合化療方案，盡量避免選擇單藥；可考慮的化療方案有：ECF（推薦分級為1）或其衍生方案ECX、EOX、EOF（2A）氟尿嘧啶類藥物包括卡培他濱聯(lián)合順鉑或奧沙利鉑（推薦分級為2），聯(lián)合紫杉烷類（2?）如FOLFOX/XELOX/XELOPTX等術前化療周期數(shù)為2-3周期（2B）新輔助化療多結合術后輔助化療同時進行第17頁，共64頁，2022年，5月20日，22點45分，星期五術后輔助化療第18頁，共64頁，2022年，5月20日，22點45分，星期五輔助化療循證醫(yī)學胃癌術后輔助化療的爭議已久從歐美到亞洲國家進行了許多相關研究（隨機對照研究和薈萃分析）早年研究對輔助化療多趨向于否定，近年來的研究中，療效漸趨向于肯定第19頁，共64頁，2022年，5月20日，22點45分，星期五病例:23trials，4919pts方法:

術后輔助化療組:2441

術后觀察組(單純手術):2478分析結果:3年總生存率:化療組60.6%,單純手術組53.4%(RR:0.85,95%CI:0.80–0.90)DFS:化療組更優(yōu)(RR:0.88,95%CI:0.77–0.99)

復發(fā)率:化療組復發(fā)率更低(RR:0.78,95%CI:0.71-0.86)3~4級毒副反應(骨髓抑制、胃腸道反應):化療組更多

其中有10個試驗出現(xiàn)化療相關性死亡，共15人，發(fā)生率1.58%

結論:

胃癌根治術后進行輔助化療能提高生存率和無病生存期，減少復發(fā)率08年最新輔助化療Meta分析EuropeanJournalofSurgicalOncology(EJSO)2008.02.

--EuropeanJournalOfSurgicalOncology200802002第20頁，共64頁，2022年，5月20日，22點45分，星期五S-1在Ⅱ/Ⅲ期胃癌的輔助治療（ACTS-GC）隨機化S-180mg/m2qdx4weeksfollowedby2weekrestx1yearobservation1,059名II/III期患者胃癌術后Sakuvamotoetal,NEJM2007第21頁，共64頁，2022年，5月20日，22點45分，星期五S-1在胃癌的輔助治療

3-yearRelapse-freeSurvival3-yearOverallSurvivalS-172%80%觀察組60%70%P-value<0.0010.003HazardRatio(95%CI)0.62(0.50-0.77)0.68(0.52-0.87)Sakuvamotoetal,NEJM2007第22頁，共64頁，2022年，5月20日，22點45分，星期五入選標準:

ResectedStageIB-IVM0GastricorgastroesophagealadenocarcinomaMacdonaldJSetal,ASCOGICancersSymposium2004,Abstract6.術后輔助放化療

INT-0116研究設計5FU/LV5FU/LVRADIATION5FU/LV4,500cGy/28d5FU/LVx2281例OBSERVATION275例大部分腫瘤位于胃遠端:20%為賁門癌;69%為T3~4期;85%有淋巴結轉移；D0和D1占90%隨機第23頁，共64頁，2022年，5月20日，22點45分，星期五總生存率：INT0116MacdonaldNEJM345:725-730;2001化放療僅手術(P<0.001)41%50%第24頁，共64頁，2022年，5月20日，22點45分，星期五無復發(fā)生存率：INT0116MacdonaldNEJM345:725-730;200148%31%(P<0.001)第25頁，共64頁，2022年，5月20日，22點45分，星期五INT0116復發(fā)情況觀察組治療組

局部51（19%）21（7%）區(qū)域126（46%）76（27%）遠處32（12%）36（13%）復發(fā)部位第26頁，共64頁，2022年，5月20日，22點45分，星期五INT0116與ACTS-GC試驗結果對比試驗隨機分組病例數(shù)3年OS%3年RFS%局部復發(fā)率%

遠處轉移率%INT0116放化療組2815048713手術組27141311912ACTS-GC化療組53980.172.21.310.2手術組53070.159.62.811.3第27頁，共64頁，2022年，5月20日，22點45分，星期五韓國III期試驗(ARTIST):可切除胃癌術后輔助XP與XP+放療的III期試驗:安全性分析Lee,etal.ASCOGI2009XP:

希羅達2000mg/m2/dayd1-14

順鉑60mg/m2d1q3w

最多6療程

D2根治胃癌主要終點:3年無病生存率次要終點:總生存,毒性,生物標記分析458例患者隨機化隨

機化XP:

2療程希羅達

1625mg/m2/day+放療45Gy

5周XP:

2療程第28頁，共64頁，2022年，5月20日，22點45分，星期五韓國III期試驗(ARTIST):

3/4度血液學不良事件Lee,etal.ASCOGI2009

不良事件XP

(n=228)XP+放療(n=230)貧血,%0.40.2中性粒細胞減少,%2.01.1中性粒細胞減少性發(fā)熱,%0.40.3血小板減少,%0.30.2第29頁，共64頁，2022年，5月20日，22點45分，星期五韓國III期試驗(ARTIST):

3/4度臨床不良事件Lee,etal.ASCOGI2009

不良事件XP

(n=228)XP+放療(n=230)惡心,%2.52.5腹瀉,%0.50.2便秘,%0.30.2胃炎,%0.30.4手足綜合癥(2/3度),%4.53.1第30頁，共64頁，2022年，5月20日，22點45分，星期五韓國III期試驗(ARTIST):結論胃癌術后XP化療可以耐受；在XP方案輔助化療基礎上加放療并不明顯增加毒性；大部分患者完成了計劃的術后治療；無病生存結果將在2011年公布；Lee,etal.ASCOGI2009第31頁，共64頁，2022年，5月20日，22點45分，星期五術后輔助化療目前術后輔助化療尚未達成共識適用人群：有淋巴結轉移者或T3/T4患者，高危I期患者（分化程度差；淋巴管、血管、神經(jīng)受侵）國內推薦方案：ECF（ECX/EOX/EOF？)氟尿嘧啶類藥物包括卡培他濱、S1聯(lián)合順鉑或奧沙利鉑:FOLFOX/XELOX/5-FU/CAPE/S1氟尿嘧啶類藥物包括卡培他濱、S1聯(lián)合紫杉烷類（?）卡培他濱、S1單藥第32頁，共64頁，2022年，5月20日，22點45分，星期五術后輔助化療基本原則術后輔助化療開始時間：術后各臟器功能基本恢復正常，應盡早進行，最好在術后4周左右開始，不宜超過8-12周如超過3月再進行輔助化療可能難以帶來生存益處手術分期越晚、淋巴結清掃越不徹底、高危因素越多，術后輔助化療的力度就應該越強。還需結合患者術后體力恢復情況、年齡和伴隨基礎疾病來進行選擇。如分期較早、高齡、體質差、營養(yǎng)攝入不足而又具有輔助化療適應征者，推薦采用口服氟尿嘧啶類單藥如卡培他濱化療。第33頁，共64頁，2022年，5月20日，22點45分，星期五胃癌術后輔助化療的療程尚無一致結論，歐美傾向于數(shù)月，日本多施行1年由于沒有進一步的循證醫(yī)學依據(jù)，部分專家建議沿用結腸癌的經(jīng)驗

?以6月為合適??最長不超過12月？第34頁，共64頁，2022年，5月20日，22點45分，星期五術后放化療術后放化療目的：減少局部復發(fā)D0或D1切除術后患者，放化療有助于改善生存期。D2根治術后局部復發(fā)并非是主要的遠期生存影響因素，術后放化療是否會改善D2根治術后患者的遠期生存有待探討第35頁，共64頁，2022年，5月20日，22點45分，星期五晚期胃癌的姑息化療第36頁，共64頁，2022年，5月20日，22點45分，星期五晚期胃癌的姑息化療治療的目的：緩解癥狀，改善QOL，延長OS適應證：可能從全身化療中受益者基本條件：

?KPS評分≥60?預期壽命≥2個月

?重要臟器功能、血液生化學檢查基本正常禁忌證：

?伴有任何不可控制的內科疾病或嚴重感染需要治療者；

?伴有完全或不全腸梗阻、消化道活動性出血、穿孔等；

?生化、血液學檢查存在禁忌癥者第37頁，共64頁，2022年，5月20日，22點45分，星期五進展期胃癌三聯(lián)方案總生存研究治療方案n中位(months)1year(%)pWilsetal.JCO1991FAM1037.3220.004FAMTX10510.541Vanhoeferetal.

JCO2000FAMTX96NR280.73(FAMTXvsELF)ELF906.725FUP917.2270.77(FAMTXvsFUP)Webbetal.JCO1997FAMTX1306.1220.0005Watersetal.BJC1999ECF1268.737Rossetal.JCO2002MCF2858.732.70.315ECF2899.440.2之前，ECF是治療進展期胃癌的標準三聯(lián)治療方案第38頁，共64頁，2022年，5月20日，22點45分，星期五REAL-2:試驗設計未經(jīng)治療的,胃癌-食管癌或胃癌(n=1002)Epirubicin+cisplatin+5-FU(ECF)Epirubicin+cisplatin+capecitabine(ECX)Epirubicin+oxaliplatin+5-FU(EOF)Epirubicin+oxaliplatin+capecitabine(EOX)隨機化Cunninghametal.NEJM2008第39頁，共64頁，2022年，5月20日，22點45分，星期五REAL-2:療效（Efficacy）EfficacyECF

N=263ECX

N=250EOF

N=245EOX

N=244P:ECFvsEOXRR(%)41464248

1yearOS(%)37.740.840.446.8OS(mo)9.99.99.311.20.025Cunninghametal.ASCO2006LBA4017第40頁，共64頁，2022年，5月20日，22點45分，星期五REAL-2:總生存*卡培他濱非劣效于靜脈5-FU奧沙利鉑非劣效于順鉑Capecitabine (n=480)5-FU (n=484)10.99.612Estimatedprobability24360.80.60.40.20.01.0HR=0.86(95%CI:0.80–0.99)*PerprotocolpopulationMonths244872123610.410.0HR=0.92(95%CI:0.8–1.1)601.00.80.60.40.20.0

Oxaliplatin (n=474)Cisplatin (n=490)EstimatedprobabilityMonths00Cunninghametal.NEJM2008第41頁，共64頁，2022年，5月20日，22點45分，星期五REAL-2:生存獲益*–ECFvsEOX*ITTpopulation12Months24360.80.60.40.20.01.00HR=0.80(95%CI:0.66–0.97)

Log-rankp=0.0211.29.9Estimatedprobability1-yr生存(95%CI)EOX(n=244)46.8

(40.4–52.9)ECF(n=263)37.7

(31.8–43.6)Cunninghametal.NEJM2008第42頁，共64頁，2022年，5月20日，22點45分，星期五ECFEOFECXEOXGrade3/4non-haematologicaltoxicity,%36423345Grade3/4neutropenia,%42305128p-value

0.0080.00430.001REAL2:安全性綜合各項安全指標，EOX相對最好Cunninghametal.ASCO2006LBA4017第43頁，共64頁，2022年，5月20日，22點45分，星期五REAL-2結論奧沙利鉑可以替代順鉑卡培他濱可替代5-FUEOX較ECF提高生存EOX是治療進展期胃癌的新標準Cunninghametal.NEJM2008第44頁，共64頁，2022年，5月20日，22點45分，星期五三藥和兩藥方案的直接比較

V-325III期試驗:DCFvsFP首要目的:DCF的疾病進展時間（TTP）優(yōu)于FP結果(DCFvsFP)TTP:5.6vs3.7months;HR=1.47;p<0.001總生存:9.2vs8.6month;HR=1.29;p=0.02但是…?級不良事件全部:69%vs59%中性粒細胞減少:82%vs57%復雜的中性粒細胞減少:29%vs12%多西紫杉醇l+順鉑+

infused5-FU(DCF)順鉑+infused5-FU(FP)VanCutsemetal.JCO2006R未經(jīng)治療的進展期胃癌(n=445)R未經(jīng)治療的進展期胃癌(n=445)R未經(jīng)治療的進展期胃癌(n=445)第45頁，共64頁，2022年，5月20日，22點45分，星期五多西紫杉醇每周方案:ATTAX

一項II期隨機試驗Tebbuttetal.ASCO2007DCF(n=50)DX(n=56)有效率47%26%中位PFS5.84.6中位OS11.410.5粒細胞減少相關性發(fā)熱4%2%Weeklydocetaxel30mg/m2d1,d8+cisplatin60mg/m2d1+infused5-FU200mg/m2/day(DCF)Weeklydocetaxel30mg/m2d1,d8+capecitabine1600mg/m2d1–14q3w(DX)DCF每周應用多西紫杉醇是一種可選擇的低毒性方案R未經(jīng)治療的進展期胃癌第46頁，共64頁，2022年，5月20日，22點45分，星期五arandomizedphase??trialofthe

SwissGroupforClinicalCancerResearch.

ECFvsDCvsDCFn=119ECFDCDCFORR25.0%18.5%36.6%MedianOS8.311.010.4neutropeniaG3/434%49%57%QOLsimilarRothAD,FazioN,etal,JClinOncol.2007Aug1;25(22):3217-23.第47頁，共64頁，2022年，5月20日，22點45分，星期五ArandomizedphasestudyinGermany研究對象：初治的晚期胃腺癌n=90ECFDFORR35.6%37.8%MedianOS9.7m9.5mTTP5.3m5.5mThuss-PatiencePC,KretzschmarA,etal;JClinOncol.2005Jan20;23(3):494-501

第48頁，共64頁，2022年，5月20日，22點45分，星期五紫杉醇VS多西紫杉醇

phaseⅡtrialincombinationwithinfusional5-fluorouracil.Result:PFDFp-valueRR42%33%0.53OS9.9m9.3m0.42grade3/4toxicities68%85%0.09Globalqualityoflife;similarPain,dyspnea,constipationanddiarrheafavoredPFConclusion:BothPFandDFappeartohaveefficacyagainstmetastaticgastricancer,withdifferent,butacceptable,safetyprofiles.ParkSHetal,AnticancerDrugs.2006Feb;17(2):225-9多西紫杉醇+5-FU(DF)紫杉醇+5-FU(PF)R未經(jīng)治療的進展期胃癌(n=77)第49頁，共64頁，2022年，5月20日，22點45分，星期五S–1(n=150)S–1+cisplatin(n=148)2418061230364248544.06.0MonthsKoizumietal.LancetOncol2008HR=0.57(95%CI:0.44–0.73)

Log-rank,p<0.0001

Medianfollow-up:34.7monthsSPIRITS試驗:PFS1.00.80.60.40.20.0Estimatedprobability第50頁，共64頁，2022年，5月20日，22點45分，星期五S–1(n=150)S–1+cisplatin(n=148)1-yearsurvival(%)46.754.12-yearsurvival(%)15.323.624180612303642485411.013.0MonthsKoizumietal.LancetOncol2008HR=0.774(95%CI:0.608–0.985)

Log-rank,p=0.0366

Medianfollow-up:34.7monthsSPIRITS試驗:總生存1.00.80.60.20.0Estimatedprobability0.4第51頁，共64頁，2022年，5月20日，22點45分，星期五CPT-11forAGC——Ⅱ期多中心臨床研究

（2003ASCO）FFCD9803法國例數(shù)RRmTTPmOSLV5FU24513%3.2m6.8mLV5FU2-DDP4427%4.9m9.5mLV5FU2-CPT-114540%6.7m11.3mBoucheOetal.JClinOncol2004;22:4319–27第52頁，共64頁，2022年，5月20日，22點45分，星期五晚期姑息化療與最佳支持治療相比化療可改善生存聯(lián)合化療優(yōu)于單藥三藥療效優(yōu)于兩藥，但毒性明顯增加對于老年體弱患者可選擇單藥希羅達或S1腫瘤全身播散、惡液質，腫瘤出血并發(fā)貧血等并發(fā)癥，這些患者無法耐受常規(guī)的聯(lián)合化療，臨床上可給予個體化的單藥化療，如化療有效，一般情況改善后可獲得聯(lián)合化療的機會療程尚未達成共識

第53頁，共64頁，2022年，5月20日，22點45分，星期五胃癌常規(guī)方案的選擇所有的選擇:1.5FU/CAPE/S-12.DDP+5FU3.OXA+CAPE/5FU4.ECF（ECX/EOX/EOF？)5.DCF（PF/DF/wDCF/DC/DX）6.CPT-11+5FU/CAPE/S-1/DDP7.分子靶點藥物第54頁，共64頁，2022年，5月20日，22點45分，星期五生物標志物的療效預測第55頁，共64頁，2022年，5月20日，22點45分，星期五個體化化療

通過藥物基因組學對患者的基因進行檢測，如對一些疾病相關基因的單核苷酸多態(tài)性(SNP)檢測，進而發(fā)現(xiàn)對特定藥物具敏感性或抵抗性的患病人群的SNP差異，指導臨床開出適合每個個體治療的“基因處方”。不僅患者能獲得最佳治療效果，而且能避免藥物不良反應，真正達到“用藥個體化”的目的。第56頁，共64頁，2022年，5月20日，22點45分，星期五胃癌常用藥物氟尿嘧啶類（5-Fu、卡培他濱、S-1）鉑類（順鉑、草酸鉑）紫杉類（紫杉醇、多西他賽）蒽環(huán)類（阿霉素、表阿霉素）伊立替康靶向藥物第57頁，共64頁，2022年，5月20日，22點45分，星期五5-Fu①——TS胸苷酸合成酶(thymidylatesynthase,TS)DNA合成途徑中的一種限速酶。TS基因位于18號染色體p11.32，有7個外顯子、6個內含子，長16kb。5-FU通過尿苷激酶的作用生成磷酸氟尿嘧啶脫氧核苷

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