4細(xì)胞因子佐劑課件

細(xì)胞因子佐劑細(xì)胞因子佐劑1一、佐劑（adjuvant）概念傳統(tǒng)概念：當(dāng)一種物質(zhì)先于抗原或與抗原混合或同時(shí)注射于動物體內(nèi)，能非特異性的改變或增強(qiáng)機(jī)體對該抗原的特異性免疫應(yīng)答，發(fā)揮其輔佐作用者最新概念：凡是可以增強(qiáng)抗原特異性免疫應(yīng)答的物質(zhì)一、佐劑（adjuvant）概念傳統(tǒng)概念：當(dāng)一種物質(zhì)先于抗原2二、佐劑的作用及其特點(diǎn)作用：改變正常免疫機(jī)能，吸引大量巨噬細(xì)胞以吞噬抗原改變抗原的構(gòu)型，使抗原物質(zhì)降解并加強(qiáng)其免疫原性延長抗原在組織內(nèi)的貯存時(shí)間，使抗原緩慢降解和緩釋，并發(fā)揮免疫系統(tǒng)的細(xì)胞間協(xié)同作用二、佐劑的作用及其特點(diǎn)作用：3作用特點(diǎn)：能明顯增強(qiáng)多糖或多肽等抗原性微弱的物質(zhì)誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答用最少量的抗原和最少的接種次數(shù)刺激機(jī)體產(chǎn)生足夠的免疫應(yīng)答和高滴度的抗體，在血流或黏膜表面能維持較長時(shí)間，發(fā)揮持久的效果作用特點(diǎn)：4三、佐劑的作用機(jī)理抗原遞呈(antigenpresentation)：抗原遞呈給T細(xì)胞的方法三、佐劑的作用機(jī)理抗原遞呈(antigenpresenta54細(xì)胞因子佐劑課件6抗原尋的(antigentargeting)：抗原傳遞給免疫系統(tǒng)中適當(dāng)效應(yīng)細(xì)胞的效率

吸引巨噬細(xì)胞到達(dá)組織部位、活化吞噬細(xì)胞、促進(jìn)抗原與細(xì)胞受體的結(jié)合免疫調(diào)節(jié)(immunemodulation)：指任何可以修飾的免疫效應(yīng)細(xì)胞對抗原或表位進(jìn)行加工的機(jī)制

可以改變特異性免疫應(yīng)答的本質(zhì)或強(qiáng)度抗原尋的(antigentargeting)：抗原傳遞給免7四、細(xì)胞因子(cytokine)的概念細(xì)胞因子(cellfactor)又叫細(xì)胞素(cytokine，CK)，是活體宿主細(xì)胞分泌的通過擴(kuò)散、細(xì)胞間接觸或血液循環(huán)到達(dá)宿主其他細(xì)胞，在體液中以極低濃度(pmol／L)發(fā)揮作用的一類非免疫球蛋白、局部天然蛋白或糖蛋白，也是一類由機(jī)體活化的免疫細(xì)胞和某些非免疫細(xì)胞產(chǎn)生、分泌，能調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化，與造血、炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答反應(yīng)和創(chuàng)傷愈合等密切相關(guān)的高活性多功能小分子蛋白的統(tǒng)稱四、細(xì)胞因子(cytokine)的概念細(xì)胞因子(cellf8細(xì)胞因子的生理功能可以刺激或抑制免疫功能，在免疫應(yīng)答中促進(jìn)細(xì)胞發(fā)育分化、調(diào)節(jié)細(xì)胞生理功能和細(xì)胞間信息傳遞，在免疫系統(tǒng)中起著非常重要的調(diào)控作用促進(jìn)造血前體細(xì)胞增殖、分化和生成成熟血細(xì)胞、調(diào)節(jié)血細(xì)胞功能在機(jī)體免疫應(yīng)答與炎癥反應(yīng)的各個(gè)階段，均有細(xì)胞因子產(chǎn)生和作用促進(jìn)創(chuàng)傷愈合與再生等，具有重要調(diào)節(jié)作用細(xì)胞因子的生理功能可以刺激或抑制免疫功能，在免疫應(yīng)答中促進(jìn)細(xì)9細(xì)胞因子的作用特點(diǎn)多樣性（Pleiotropism）：一種細(xì)胞因子作用的靶細(xì)胞多種多樣，具有多種調(diào)節(jié)作用

交叉性（Redundancy）：不同細(xì)胞因子可作用于同一靶細(xì)胞，具有相同生物學(xué)活性

協(xié)同性（Synergy）：不同細(xì)胞因子具有相互促進(jìn)彼此生物學(xué)活性的特性

對抗性（Antagonism）：不同細(xì)胞因子的生物學(xué)活性相互拮抗細(xì)胞因子的作用特點(diǎn)多樣性（Pleiotropism）：一種細(xì)10將細(xì)胞因子基因克隆到細(xì)菌的質(zhì)粒中，在真核細(xì)胞中表達(dá)。將此質(zhì)粒與疫苗混合在一起給動物注射，能表達(dá)與免疫相關(guān)的細(xì)胞因子，起到佐劑的作用，有可能在注射局部產(chǎn)生比較有利的產(chǎn)生細(xì)胞免疫反應(yīng)的微環(huán)境，來達(dá)到增強(qiáng)免疫反應(yīng)的目的。這在DNA疫苗的研究中已經(jīng)獲得普遍使用。用于疫苗佐劑，有用細(xì)胞因子本身的，也有與其他佐劑聯(lián)合使用的細(xì)胞因子作為佐劑的應(yīng)用將細(xì)胞因子基因克隆到細(xì)菌的質(zhì)粒中，在真核細(xì)胞中表達(dá)。將此質(zhì)粒11五、幾種重要的細(xì)胞因子佐劑IFN-γ：由致敏T細(xì)胞在活的或滅活的病毒等干擾素誘生劑和某些細(xì)胞因子作用下產(chǎn)生的高活性多功能的糖蛋白IFN-γ直接或間接地影響著免疫細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(NK)、細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞(CTL)、巨噬細(xì)胞、B和T淋巴細(xì)胞的狀態(tài)和功能（一）干擾素五、幾種重要的細(xì)胞因子佐劑IFN-γ：由致敏T細(xì)胞在活的或滅124細(xì)胞因子佐劑課件13IFN-γ與抗原在同一位置同時(shí)使用，佐劑效果最好IFN-γ的佐劑作用主要是誘導(dǎo)MHC-II的表達(dá)IFN-γ對淋巴細(xì)胞趨化具有重要作用能否成為有效的佐劑，要看它是否能夠以功能型二聚體形式表達(dá)，使用方式是否恰當(dāng)應(yīng)用：豬白細(xì)胞干擾素IFN-γ與抗原在同一位置同時(shí)使用，佐劑效果最好14IL-1：淋巴細(xì)胞活化因子，由刺激物誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞和其他多種組織細(xì)胞活化后分泌產(chǎn)生的一類激素樣多肽作用于多種免疫活性細(xì)胞，并擴(kuò)大其功能，在抗感染免疫、免疫腫瘤細(xì)胞生長及維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的平衡中起著重要作用。（二）炎癥細(xì)胞因子IL-1：淋巴細(xì)胞活化因子，由刺激物誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞和15IL-1的佐劑活性與使用時(shí)間和劑量密切相關(guān)，表現(xiàn)為時(shí)間和劑量依賴性，一般認(rèn)為在免疫后注射IL-1，能獲得較好的活性IL-1具有促進(jìn)T輔助細(xì)胞活性，但并非直接作用于B淋巴細(xì)胞上疫苗和細(xì)胞因子注射部位嚴(yán)重影響著免疫應(yīng)答反應(yīng)的類型

毒副作用最強(qiáng)的劑量，也是疫苗效果最好的劑量(抗強(qiáng)毒能力)IL-1的佐劑活性與使用時(shí)間和劑量密切相關(guān)，表現(xiàn)為時(shí)間和劑量16IL-1的作用可能與炎癥反應(yīng)或急性應(yīng)答反應(yīng)引起的非特異性免疫應(yīng)答有關(guān)

IL-1對某些病毒感染沒有治療效果。在這種情況下，使用低劑量IL-1只能引起短暫的臨床癥狀緩解，而對強(qiáng)毒攻擊則無濟(jì)于事由于天然的IL-1具有抗原作用，而IL-1的163～171氨基酸多肽片段無抗原性且保留了佐劑作用，此多肽已用于乙肝表面抗原的佐劑IL-1的作用可能與炎癥反應(yīng)或急性應(yīng)答反應(yīng)引起的非特異性免疫17IL-6稱為B細(xì)胞刺激因子，后來又被稱為T細(xì)胞生長促進(jìn)因子，對細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞的形成具有重要作用。在體內(nèi)能夠誘導(dǎo)急性反應(yīng)TNF-α具有潛在的佐劑活性,其合成肽與IL-l合成肽共用時(shí)，消除了TNF的致死效應(yīng)，卻保留了它增強(qiáng)免疫或殺傷腫瘤的作用

IL-6稱為B細(xì)胞刺激因子，后來又被稱為T細(xì)胞生長促進(jìn)因子，18炎癥細(xì)胞因子降低毒性的方法利用標(biāo)準(zhǔn)的生物化學(xué)和分子技術(shù)，有可能去除原炎癥性細(xì)胞因子的有害作用在活載體或其它佐劑系統(tǒng)中使用這些細(xì)胞因子時(shí)，其毒性明顯減弱，而單獨(dú)使用其中某一個(gè)都可能引起輕度的炎癥反應(yīng)炎癥細(xì)胞因子降低毒性的方法利用標(biāo)準(zhǔn)的生物化學(xué)和分子技術(shù)，有可19IL-2：T細(xì)胞在抗原或促有絲分裂原刺激下所分泌的一種淋巴因子。是人和獸藥研究最多的細(xì)胞因子（三）淋巴細(xì)胞刺激因子IL-2：T細(xì)胞在抗原或促有絲分裂原刺激下所分泌的一種淋巴因20IL-2所表現(xiàn)出來的活性，與抗原自身的反應(yīng)有著某種關(guān)聯(lián)適當(dāng)劑量的IL-2具有相似水平的佐劑效應(yīng)使用IL-2佐劑不需要與抗原注射部位一致IL-2所表現(xiàn)出來的活性，與抗原自身的反應(yīng)有著某種關(guān)聯(lián)21IL-2影響免疫反應(yīng)的兩種途徑：對于某抗原應(yīng)答能力差的動物，IL-2可使其克服遺傳性免疫缺陷或?qū)Φ鞍踪|(zhì)抗原產(chǎn)生低水平應(yīng)答對于那些能夠發(fā)生免疫應(yīng)答的動物，IL-2能夠增強(qiáng)應(yīng)答反應(yīng)，同時(shí)也能降低雜種動物的應(yīng)答不穩(wěn)定性IL-2影響免疫反應(yīng)的兩種途徑：22用于克服遺傳性免疫缺陷的IL-2劑量較高免疫方式對細(xì)胞因子的活性具有極為重要的作用IL-2只有在一段較長的時(shí)間內(nèi)釋放，才能表現(xiàn)出良好的免疫效果，佐劑活性只有在每個(gè)時(shí)間段，注射到一定劑量才會表現(xiàn)出來IL-2使用中的注意事項(xiàng)：用于克服遺傳性免疫缺陷的IL-2劑量較高IL-2使用中的注意23分階段重復(fù)使用IL-2才更加有效。而持續(xù)釋放的IL-2，只能起到相當(dāng)于一次注射IL-2的免疫效果應(yīng)用：IL-2和干擾素-γ曾成功地用于給血液透析(haemodialysis)病人接種抗乙型肝炎疫苗分階段重復(fù)使用IL-2才更加有效。而持續(xù)釋放的IL-2，只能24IL-4：B細(xì)胞刺激因子（BSF-1)，由Th細(xì)胞經(jīng)抗原或絲裂原刺激后產(chǎn)生的重要的淋巴因子?？稍鰪?qiáng)或抑制免疫球蛋白的合成，可能成為強(qiáng)有力的佐劑。IL-4：B細(xì)胞刺激因子（BSF-1)，由Th細(xì)胞經(jīng)抗原或絲25能夠激活T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞和它的受體IL-4R還能夠增強(qiáng)或抑制免疫球蛋白的合成可用作抗癌和抗炎癥反應(yīng)藥物能夠激活T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞和它的受體IL-4R26（四）IL-12：B細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子。誘導(dǎo)產(chǎn)生的Th1應(yīng)答反應(yīng)尤為重要，可望用于主要誘導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答的疫苗佐劑。（四）IL-12：B細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子。誘導(dǎo)產(chǎn)生的Th1應(yīng)答27IL-12是Thl分化和增殖、IFN-γ的產(chǎn)生以及與Thl型相關(guān)的免疫球蛋白的產(chǎn)生所必不可少的IL-12對滅活細(xì)菌、腫瘤和寄生蟲抗原通過Thl型應(yīng)答反應(yīng)具有有效的佐劑活性，Th2型應(yīng)答反應(yīng)則可能毫無效果，甚至有害IL-12甚至可能對某些腸內(nèi)病源病具有治療作用IL-12具有誘導(dǎo)平衡的Thl／Th2應(yīng)答反應(yīng)能力IL-12是Thl分化和增殖、IFN-γ的產(chǎn)生以及與Thl型28①對破傷風(fēng)類毒素的佐劑作用。②對曼氏血吸蟲(Schsitosomamansoni)疫苗的佐劑效應(yīng)③對李斯特菌的佐劑作用④重組DNA的弓形體原蟲(Toxoplasmosisgondii)表面抗原的佐劑作用①對破傷風(fēng)類毒素的佐劑作用。29⑤重組DNA克氏銀蟲的副纖毛棒狀蛋白與IL-l2，鋁佐劑共同使用對小鼠產(chǎn)生了100％保護(hù)免疫效果⑥艾滋病毒HIV-1的gp20蛋白單獨(dú)皮下注射小鼠不產(chǎn)生抗體反應(yīng)；以氫氧化鋁作佐劑，產(chǎn)生低滴度的抗體；gp20和γIL-12與鋁佐劑同時(shí)使用能產(chǎn)生很好的Thl型免疫反應(yīng)⑤重組DNA克氏銀蟲的副纖毛棒狀蛋白與IL-l2，鋁佐劑共同30細(xì)胞因子佐劑活性與劑量的關(guān)系細(xì)胞因子有一個(gè)合適的佐劑活性劑量。這種劑量變化只影響特異的免疫反應(yīng)，而不影響非特異免疫反應(yīng)低劑量時(shí)，沒有作用；隨著劑量的提高，佐劑活性開始出現(xiàn)，并逐漸以對數(shù)曲線形式提高，使用劑量超出一定范圍，則產(chǎn)生副作用和毒性細(xì)胞因子佐劑活性與劑量的關(guān)系細(xì)胞因子有一個(gè)合適的佐劑活性劑量31五、細(xì)胞因子的毒副作用

在細(xì)胞因子分泌過程中，存在著許多中間物質(zhì)，多余的中間物質(zhì)，可能對反應(yīng)中存在的其它效應(yīng)細(xì)胞起促進(jìn)作用，當(dāng)細(xì)胞因子過量合成時(shí)，這些中間物質(zhì)會破壞輔助細(xì)胞和效應(yīng)細(xì)胞間的平衡低劑量的細(xì)胞因子，對自然產(chǎn)生的細(xì)胞因子的作用和因抗原識別和細(xì)胞增殖而引起的免疫反應(yīng)均有促進(jìn)作用，高劑量細(xì)胞因子則將激活過多的效應(yīng)因子，造成多余的中間物質(zhì)泄漏。五、細(xì)胞因子的毒副作用在細(xì)胞因子分泌過程中，存在著許多中間32六、細(xì)胞因子的給藥方式

腸道或非腸道免疫(包括活病毒、細(xì)菌載體和基因疫苗)，均能產(chǎn)生活性細(xì)胞因子持續(xù)不間斷地釋放細(xì)胞因子并不能獲得最好的效果，而間斷釋放的形式可能是達(dá)到預(yù)期生物學(xué)效應(yīng)的唯一途徑在確定釋放形式之前必須做一部分探索實(shí)驗(yàn)。這些實(shí)驗(yàn)必須考慮劑量、給藥時(shí)間、局部反應(yīng)、系統(tǒng)變化和毒副作用，從而確定細(xì)胞因子有效的使用條件

六、細(xì)胞因子的給藥方式腸道或非腸道免疫(包括活病毒、細(xì)菌載33引起應(yīng)答反應(yīng)的類型主要與所選擇的細(xì)胞因子有關(guān)，而與載體構(gòu)建、給藥部位或細(xì)胞因子劑量關(guān)系甚微基因疫苗是細(xì)胞因子應(yīng)用的另一個(gè)途徑，以這種方式產(chǎn)生的細(xì)胞因子能有效增強(qiáng)免疫反應(yīng)而無任何毒副作用引起應(yīng)答反應(yīng)的類型主要與所選擇的細(xì)胞因子有關(guān)，而與載體構(gòu)建、34七、平衡應(yīng)答

聯(lián)合使用細(xì)胞因子，可能是誘導(dǎo)協(xié)同佐劑作用的一個(gè)有效途徑協(xié)同使用細(xì)胞因子不一定產(chǎn)生好的佐劑效果，也可能反而加劇毒副作用同時(shí)使用兩種或更多的炎癥細(xì)胞因子能夠?qū)е聝?nèi)毒素中毒綜合癥的發(fā)生。七、平衡應(yīng)答聯(lián)合使用細(xì)胞因子，可能是誘導(dǎo)協(xié)同佐劑作用的一個(gè)35結(jié)語必須慎重使用細(xì)胞因子，過量使用破壞應(yīng)答平衡并導(dǎo)致非特異細(xì)胞活化的細(xì)胞因子，結(jié)果之一就是導(dǎo)致自身免疫病的發(fā)生目前，由于眾多未知的免疫反應(yīng)的影響，我們尚無法準(zhǔn)確預(yù)知多數(shù)細(xì)胞因子的應(yīng)用結(jié)果結(jié)語必須慎重使用細(xì)胞因子，過量使用破壞應(yīng)答平衡并導(dǎo)致非特36細(xì)胞因子佐劑細(xì)胞因子佐劑37一、佐劑（adjuvant）概念傳統(tǒng)概念：當(dāng)一種物質(zhì)先于抗原或與抗原混合或同時(shí)注射于動物體內(nèi)，能非特異性的改變或增強(qiáng)機(jī)體對該抗原的特異性免疫應(yīng)答，發(fā)揮其輔佐作用者最新概念：凡是可以增強(qiáng)抗原特異性免疫應(yīng)答的物質(zhì)一、佐劑（adjuvant）概念傳統(tǒng)概念：當(dāng)一種物質(zhì)先于抗原38二、佐劑的作用及其特點(diǎn)作用：改變正常免疫機(jī)能，吸引大量巨噬細(xì)胞以吞噬抗原改變抗原的構(gòu)型，使抗原物質(zhì)降解并加強(qiáng)其免疫原性延長抗原在組織內(nèi)的貯存時(shí)間，使抗原緩慢降解和緩釋，并發(fā)揮免疫系統(tǒng)的細(xì)胞間協(xié)同作用二、佐劑的作用及其特點(diǎn)作用：39作用特點(diǎn)：能明顯增強(qiáng)多糖或多肽等抗原性微弱的物質(zhì)誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答用最少量的抗原和最少的接種次數(shù)刺激機(jī)體產(chǎn)生足夠的免疫應(yīng)答和高滴度的抗體，在血流或黏膜表面能維持較長時(shí)間，發(fā)揮持久的效果作用特點(diǎn)：40三、佐劑的作用機(jī)理抗原遞呈(antigenpresentation)：抗原遞呈給T細(xì)胞的方法三、佐劑的作用機(jī)理抗原遞呈(antigenpresenta414細(xì)胞因子佐劑課件42抗原尋的(antigentargeting)：抗原傳遞給免疫系統(tǒng)中適當(dāng)效應(yīng)細(xì)胞的效率

吸引巨噬細(xì)胞到達(dá)組織部位、活化吞噬細(xì)胞、促進(jìn)抗原與細(xì)胞受體的結(jié)合免疫調(diào)節(jié)(immunemodulation)：指任何可以修飾的免疫效應(yīng)細(xì)胞對抗原或表位進(jìn)行加工的機(jī)制

可以改變特異性免疫應(yīng)答的本質(zhì)或強(qiáng)度抗原尋的(antigentargeting)：抗原傳遞給免43四、細(xì)胞因子(cytokine)的概念細(xì)胞因子(cellfactor)又叫細(xì)胞素(cytokine，CK)，是活體宿主細(xì)胞分泌的通過擴(kuò)散、細(xì)胞間接觸或血液循環(huán)到達(dá)宿主其他細(xì)胞，在體液中以極低濃度(pmol／L)發(fā)揮作用的一類非免疫球蛋白、局部天然蛋白或糖蛋白，也是一類由機(jī)體活化的免疫細(xì)胞和某些非免疫細(xì)胞產(chǎn)生、分泌，能調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化，與造血、炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答反應(yīng)和創(chuàng)傷愈合等密切相關(guān)的高活性多功能小分子蛋白的統(tǒng)稱四、細(xì)胞因子(cytokine)的概念細(xì)胞因子(cellf44細(xì)胞因子的生理功能可以刺激或抑制免疫功能，在免疫應(yīng)答中促進(jìn)細(xì)胞發(fā)育分化、調(diào)節(jié)細(xì)胞生理功能和細(xì)胞間信息傳遞，在免疫系統(tǒng)中起著非常重要的調(diào)控作用促進(jìn)造血前體細(xì)胞增殖、分化和生成成熟血細(xì)胞、調(diào)節(jié)血細(xì)胞功能在機(jī)體免疫應(yīng)答與炎癥反應(yīng)的各個(gè)階段，均有細(xì)胞因子產(chǎn)生和作用促進(jìn)創(chuàng)傷愈合與再生等，具有重要調(diào)節(jié)作用細(xì)胞因子的生理功能可以刺激或抑制免疫功能，在免疫應(yīng)答中促進(jìn)細(xì)45細(xì)胞因子的作用特點(diǎn)多樣性（Pleiotropism）：一種細(xì)胞因子作用的靶細(xì)胞多種多樣，具有多種調(diào)節(jié)作用

交叉性（Redundancy）：不同細(xì)胞因子可作用于同一靶細(xì)胞，具有相同生物學(xué)活性

協(xié)同性（Synergy）：不同細(xì)胞因子具有相互促進(jìn)彼此生物學(xué)活性的特性

對抗性（Antagonism）：不同細(xì)胞因子的生物學(xué)活性相互拮抗細(xì)胞因子的作用特點(diǎn)多樣性（Pleiotropism）：一種細(xì)46將細(xì)胞因子基因克隆到細(xì)菌的質(zhì)粒中，在真核細(xì)胞中表達(dá)。將此質(zhì)粒與疫苗混合在一起給動物注射，能表達(dá)與免疫相關(guān)的細(xì)胞因子，起到佐劑的作用，有可能在注射局部產(chǎn)生比較有利的產(chǎn)生細(xì)胞免疫反應(yīng)的微環(huán)境，來達(dá)到增強(qiáng)免疫反應(yīng)的目的。這在DNA疫苗的研究中已經(jīng)獲得普遍使用。用于疫苗佐劑，有用細(xì)胞因子本身的，也有與其他佐劑聯(lián)合使用的細(xì)胞因子作為佐劑的應(yīng)用將細(xì)胞因子基因克隆到細(xì)菌的質(zhì)粒中，在真核細(xì)胞中表達(dá)。將此質(zhì)粒47五、幾種重要的細(xì)胞因子佐劑IFN-γ：由致敏T細(xì)胞在活的或滅活的病毒等干擾素誘生劑和某些細(xì)胞因子作用下產(chǎn)生的高活性多功能的糖蛋白IFN-γ直接或間接地影響著免疫細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(NK)、細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞(CTL)、巨噬細(xì)胞、B和T淋巴細(xì)胞的狀態(tài)和功能（一）干擾素五、幾種重要的細(xì)胞因子佐劑IFN-γ：由致敏T細(xì)胞在活的或滅484細(xì)胞因子佐劑課件49IFN-γ與抗原在同一位置同時(shí)使用，佐劑效果最好IFN-γ的佐劑作用主要是誘導(dǎo)MHC-II的表達(dá)IFN-γ對淋巴細(xì)胞趨化具有重要作用能否成為有效的佐劑，要看它是否能夠以功能型二聚體形式表達(dá)，使用方式是否恰當(dāng)應(yīng)用：豬白細(xì)胞干擾素IFN-γ與抗原在同一位置同時(shí)使用，佐劑效果最好50IL-1：淋巴細(xì)胞活化因子，由刺激物誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞和其他多種組織細(xì)胞活化后分泌產(chǎn)生的一類激素樣多肽作用于多種免疫活性細(xì)胞，并擴(kuò)大其功能，在抗感染免疫、免疫腫瘤細(xì)胞生長及維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的平衡中起著重要作用。（二）炎癥細(xì)胞因子IL-1：淋巴細(xì)胞活化因子，由刺激物誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞和51IL-1的佐劑活性與使用時(shí)間和劑量密切相關(guān)，表現(xiàn)為時(shí)間和劑量依賴性，一般認(rèn)為在免疫后注射IL-1，能獲得較好的活性IL-1具有促進(jìn)T輔助細(xì)胞活性，但并非直接作用于B淋巴細(xì)胞上疫苗和細(xì)胞因子注射部位嚴(yán)重影響著免疫應(yīng)答反應(yīng)的類型

毒副作用最強(qiáng)的劑量，也是疫苗效果最好的劑量(抗強(qiáng)毒能力)IL-1的佐劑活性與使用時(shí)間和劑量密切相關(guān)，表現(xiàn)為時(shí)間和劑量52IL-1的作用可能與炎癥反應(yīng)或急性應(yīng)答反應(yīng)引起的非特異性免疫應(yīng)答有關(guān)

IL-1對某些病毒感染沒有治療效果。在這種情況下，使用低劑量IL-1只能引起短暫的臨床癥狀緩解，而對強(qiáng)毒攻擊則無濟(jì)于事由于天然的IL-1具有抗原作用，而IL-1的163～171氨基酸多肽片段無抗原性且保留了佐劑作用，此多肽已用于乙肝表面抗原的佐劑IL-1的作用可能與炎癥反應(yīng)或急性應(yīng)答反應(yīng)引起的非特異性免疫53IL-6稱為B細(xì)胞刺激因子，后來又被稱為T細(xì)胞生長促進(jìn)因子，對細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞的形成具有重要作用。在體內(nèi)能夠誘導(dǎo)急性反應(yīng)TNF-α具有潛在的佐劑活性,其合成肽與IL-l合成肽共用時(shí)，消除了TNF的致死效應(yīng)，卻保留了它增強(qiáng)免疫或殺傷腫瘤的作用

IL-6稱為B細(xì)胞刺激因子，后來又被稱為T細(xì)胞生長促進(jìn)因子，54炎癥細(xì)胞因子降低毒性的方法利用標(biāo)準(zhǔn)的生物化學(xué)和分子技術(shù)，有可能去除原炎癥性細(xì)胞因子的有害作用在活載體或其它佐劑系統(tǒng)中使用這些細(xì)胞因子時(shí)，其毒性明顯減弱，而單獨(dú)使用其中某一個(gè)都可能引起輕度的炎癥反應(yīng)炎癥細(xì)胞因子降低毒性的方法利用標(biāo)準(zhǔn)的生物化學(xué)和分子技術(shù)，有可55IL-2：T細(xì)胞在抗原或促有絲分裂原刺激下所分泌的一種淋巴因子。是人和獸藥研究最多的細(xì)胞因子（三）淋巴細(xì)胞刺激因子IL-2：T細(xì)胞在抗原或促有絲分裂原刺激下所分泌的一種淋巴因56IL-2所表現(xiàn)出來的活性，與抗原自身的反應(yīng)有著某種關(guān)聯(lián)適當(dāng)劑量的IL-2具有相似水平的佐劑效應(yīng)使用IL-2佐劑不需要與抗原注射部位一致IL-2所表現(xiàn)出來的活性，與抗原自身的反應(yīng)有著某種關(guān)聯(lián)57IL-2影響免疫反應(yīng)的兩種途徑：對于某抗原應(yīng)答能力差的動物，IL-2可使其克服遺傳性免疫缺陷或?qū)Φ鞍踪|(zhì)抗原產(chǎn)生低水平應(yīng)答對于那些能夠發(fā)生免疫應(yīng)答的動物，IL-2能夠增強(qiáng)應(yīng)答反應(yīng)，同時(shí)也能降低雜種動物的應(yīng)答不穩(wěn)定性IL-2影響免疫反應(yīng)的兩種途徑：58用于克服遺傳性免疫缺陷的IL-2劑量較高免疫方式對細(xì)胞因子的活性具有極為重要的作用IL-2只有在一段較長的時(shí)間內(nèi)釋放，才能表現(xiàn)出良好的免疫效果，佐劑活性只有在每個(gè)時(shí)間段，注射到一定劑量才會表現(xiàn)出來IL-2使用中的注意事項(xiàng)：用于克服遺傳性免疫缺陷的IL-2劑量較高IL-2使用中的注意59分階段重復(fù)使用IL-2才更加有效。而持續(xù)釋放的IL-2，只能起到相當(dāng)于一次注射IL-2的免疫效果應(yīng)用：IL-2和干擾素-γ曾成功地用于給血液透析(haemodialysis)病人接種抗乙型肝炎疫苗分階段重復(fù)使用IL-2才更加有效。而持續(xù)釋放的IL-2，只能60IL-4：B細(xì)胞刺激因子（BSF-1)，由Th細(xì)胞經(jīng)抗原或絲裂原刺激后產(chǎn)生的重要的淋巴因子?？稍鰪?qiáng)或抑制免疫球蛋白的合成，可能成為強(qiáng)有力的佐劑。IL-4：B細(xì)胞刺激因子（BSF-1)，由Th細(xì)胞經(jīng)抗原或絲61能夠激活T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞和它的受體IL-4R還能夠增強(qiáng)或抑制免疫球蛋白的合成可用作抗癌和抗炎癥反應(yīng)藥物能夠激活T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞和它的受體IL-4R62（四）IL-12：B細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子。誘導(dǎo)產(chǎn)生的Th1應(yīng)答反應(yīng)尤為重要，可望用于主要誘導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答的疫苗佐劑。（四）IL-12：B細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子。誘導(dǎo)產(chǎn)生的Th1應(yīng)答63IL-12是Thl分化和增殖、IFN-γ的產(chǎn)生以及與Thl型相關(guān)的免疫球蛋白的產(chǎn)生所必不可少的IL-12對滅活細(xì)菌、腫瘤和寄生蟲抗原通過Thl型應(yīng)答反應(yīng)具有有效的佐劑活性，Th2型應(yīng)答反應(yīng)則可能毫無效果，甚至有害IL-12甚至可能對某些腸內(nèi)病源病具有治療作用IL-12具有誘導(dǎo)平衡的Thl／Th2應(yīng)答反應(yīng)能力IL-12是Thl分化和增殖、IFN-γ的產(chǎn)生以及與Thl型64①對破傷風(fēng)類毒素的佐劑作用。②對曼氏血吸蟲(Schsitosomamansoni)疫苗的佐劑效應(yīng)③對李斯特菌的佐劑作用④重組DNA的弓形體原蟲(Toxoplasmosisgondii)表面抗原的佐劑作用①對破傷風(fēng)類毒素的佐劑作用。65⑤重組DNA克氏銀蟲的副纖毛棒狀蛋白與IL-l2，鋁佐劑共同使用對小鼠產(chǎn)生了100％保護(hù)免疫效果⑥艾滋病毒HIV-1的gp20蛋白單獨(dú)皮下注射小鼠不產(chǎn)生抗體反應(yīng)；以氫氧化鋁作佐劑，產(chǎn)生低滴度的抗體；gp20和γIL-12與鋁佐劑同時(shí)使用能產(chǎn)生很好的Thl型免疫反應(yīng)