第二十一章-中藥制劑的穩(wěn)定性1幻燈片

第二十一章中藥制劑的穩(wěn)定性第一節(jié)概述第二節(jié)影響中藥制劑穩(wěn)定性的因素第三節(jié)中藥制劑穩(wěn)定化方法第四節(jié)中藥制劑穩(wěn)定性考核方法一、研究藥物穩(wěn)定性的意義（一）穩(wěn)定性的含義：藥物制劑穩(wěn)定性（stabilityofpreparation）是指藥物制劑從制備到使用保持穩(wěn)定以及療效和體內(nèi)安全性的能力。（二）穩(wěn)定性研究意義：是藥品安全、有效的前提。二、研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù)（一）物理方面：片劑崩解遲緩、乳劑分層、混懸液微粒粗化等等。（二）化學(xué)方面：水解、氧化、聚合、變旋等等。（三）生物學(xué)方面：微生物污染、長霉、發(fā)酵等等。第二十一章中藥制劑的穩(wěn)定性第一節(jié)概述第二節(jié)藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動力學(xué)基礎(chǔ)一、反應(yīng)級數(shù)根據(jù)質(zhì)量作用定律：第二十一章中藥制劑的穩(wěn)定性（一）n=0零級反應(yīng)C=-k0t+C0t0.9=0.1C0/kk的單位：濃度·時間-1（二）n=1一級反應(yīng)logC=-kt/2.303+logC0t0.9=0.1054/kt0.5=0.693/kk的單位：時間-1（三）n=2二級反應(yīng)1/C=kt+1/C0t0.9=1/9C0kk的單位：濃度-1·時間-1第二十一章中藥制劑的穩(wěn)定性二、溫度對反應(yīng)速率的影響與藥物穩(wěn)定性預(yù)測（一）阿累尼烏斯指數(shù)定律（Arrhenius)式中k反應(yīng)速度常數(shù)，E為活化能，R氣體常數(shù)，T絕對溫度，A頻率因子。第二十一章中藥制劑的穩(wěn)定性(二）藥物穩(wěn)定性預(yù)測(求k、E、K25、t0.9、t1/2)tlogC斜率=-k/2.303logk1/T斜率-E/2.303R第二十一章中藥制劑的穩(wěn)定性(一)酯類藥物的水解

1、水解動力學(xué)模型：含有酯鍵藥物的水溶液，在H+或OH-或廣義酸堿的催化下，水解反應(yīng)加速。特別在堿催化下，酯的水解動力學(xué)方程式：-d[E]/dt=k2[E][H+]

-d[E]/dt=k2[E][OH-]式中[E]為酯的濃度,[H+]與[OH-]分別為H+和OH-的濃度。上式看來為二級反應(yīng)，k2為二級反應(yīng)速度常數(shù)。但如[H+]或[OH-]＞＞[E]，或采用緩沖溶液保持系統(tǒng)[H+]或[OH-]不變，則k=k2[H+]或k=k2[OH-]，上述表達式可寫為：-d[E]/dt=k[E]故為偽一級反應(yīng)。酯類藥物的水解?？捎靡患壔騻我患壏磻?yīng)處理。第二十一章中藥制劑的穩(wěn)定性2、典型藥物：鹽酸普魯卡因，水解產(chǎn)物無明顯的麻醉作用。乙酰水揚酸在潮濕的空氣即可水解，按偽一級反應(yīng)處理。這類藥物還有鹽酸丁卡因、鹽酸可卡因、普魯本辛、硫酸阿托品、氫溴酸后馬托品、羥苯甲酯類等等。內(nèi)酯與酯一樣，堿性下易水解開環(huán)。硝酸毛果云香堿、華法林鈉均有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，可以產(chǎn)生水解。第二十一章中藥制劑的穩(wěn)定性

（二）酰胺類藥物的水解1、氯霉素2、青霉素和頭孢菌素這類藥物的分子中存在著不穩(wěn)定的β-內(nèi)酰胺四元環(huán)，在H+或OH-影響下，很易裂環(huán)失效。（例：氨卞青霉素、青霉素）。3、巴比妥類（三）其他藥物的水解如阿糖胞苷、維生素B、安定、碘苷等等。第二十一章中藥制劑的穩(wěn)定性二、氧化（一）藥物氧化分解特點：自氧化反應(yīng)（大氣中O2存在下即可發(fā)生）。一個藥物氧化、光化、水解、分解、聚合往往同時存在。（二）類型

1、酚類藥物如腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、去水嗎啡、水揚酸鈉。且，腎上腺素、左旋多巴先氧化后聚合。

2、烯醇類如維生素C先氧化后水解再氧化。維生素A、維生素D的氧化是典型的游離基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。

3、其他類藥物的氧化（1）芳胺類磺胺嘧啶鈉（2）吡唑酮類氨基比林、安乃近。（3）吩噻嗪類鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪等等。（三）影響因素：光線、氧、金屬離子。第二十一章中藥制劑的穩(wěn)定性三、其他反應(yīng)（一）異構(gòu)化

1、幾何異構(gòu)化有些有機藥物，反式異構(gòu)體與順式幾何異構(gòu)體的生理活性有差別，維生素A的活性形式是全反式，在多種維生素制劑中，維生索A除了氧化外，還可幾何異構(gòu)化，在2，6位形成順式異構(gòu)化，此種幾何異構(gòu)體的活性比全反式低。一級反應(yīng)

2、光學(xué)異構(gòu)化（1）外消旋化第二十一章中藥制劑的穩(wěn)定性左旋一級反應(yīng)右旋（無效）如：左旋腎上腺素外消旋化變旋生成右旋腎上腺素，僅50%的活性；納洛酮變旋生成嗎啡，藥效相反；左旋莨菪堿外消旋化變旋生成阿托品，僅50%的活性；《藥典》規(guī)定，顛茄流浸膏濃縮溫度不超過60℃，目的是為了防止變旋。第二十一章中藥制劑的穩(wěn)定性（2）差向異構(gòu)化：指具有多個不對稱碳原子上的基團發(fā)生異構(gòu)化的現(xiàn)象。如：四環(huán)素在酸性條件下差向異構(gòu)化生成4差向四環(huán)素。毛果蕓香堿在堿性條件下差向異構(gòu)化生成異毛果蕓香堿（偽一級反應(yīng)）。麥角新堿差向異構(gòu)化生成麥角袂春寧。第二十一章中藥制劑的穩(wěn)定性

（二）聚合

1、聚合(polymerization)含義：聚合是兩個或多個分子結(jié)合在一起形成的復(fù)雜分子。2、舉例：已經(jīng)證明氨芐青霉素濃的水溶液在貯存過程中能發(fā)生聚合反應(yīng)。據(jù)報告這類聚合物能誘發(fā)氨芐青霉素產(chǎn)生過敏反應(yīng)。甲醛低溫下聚合生成三聚甲醛，這是大家熟知的現(xiàn)象。塞替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙二醇400為溶劑制成注射液，可避免聚合，使本品在一定時間內(nèi)穩(wěn)定。魚腥草素聚合失效，所以制成魚腥草素的亞硫酸鈉加成物使之穩(wěn)定。第二十一章中藥制劑的穩(wěn)定性

（三）脫羧對氨基水揚酸鈉在光、熱、水分存在的條件下很易脫羧，生成間氨基酚，后者還可進一步氧化變色。普魯卡因水解產(chǎn)物對氨基苯甲酸，也可慢慢脫羧生成苯胺，苯胺在光線影響下氧化生成有色物質(zhì)，這就是鹽酸普魯卡因注射液變黃的原因。碳酸氫鈉注射液熱壓滅菌時產(chǎn)生二氧化碳，故溶液及安瓿空間均應(yīng)通以二氧化碳。第二十一章中藥制劑的穩(wěn)定性（四）晶型的轉(zhuǎn)變1、同質(zhì)多晶型的概念2、同質(zhì)多晶型理化性質(zhì)上的差異3、阻止晶型轉(zhuǎn)變的方法（五）變性1、變性概念2、變性因素3、變性結(jié)果第二十一章中藥制劑的穩(wěn)定性

第三節(jié)影響中藥制劑穩(wěn)定性的因素及穩(wěn)定化方法一、處方因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決辦法1、PH值的影響（對水解和氧化均有較大的影響）

（1）PH與K的關(guān)系：①對水解反應(yīng)的影響：酯、酰胺類藥物水解速度由PH決定。PH-速度圖中曲線最低點所對應(yīng)的橫座標(biāo)，即為最穩(wěn)定的PH，以PHm表示。②對氧化的影響：因氧化-還原電位依賴于PH，所以氧化也受酸、堿催化。一般PH升高，氧化反應(yīng)速度增加。第二十一章中藥制劑的穩(wěn)定性第二十一章中藥制劑的穩(wěn)定性（2）確定最穩(wěn)定的PH方法①計算方法：

水解：k=k0+kH+[H+]+kOH-[OH-]②實驗方法:作PH-速度圖,找pHm,例ATPpH（3）調(diào)節(jié)PH至PHm的方法：用酸、堿調(diào)節(jié)PH至PHm，用緩沖液穩(wěn)定在此范圍內(nèi)。第二十一章中藥制劑的穩(wěn)定性（4）注意事項：兼顧藥物的溶解度、療效與刺激性。最好用對應(yīng)的酸或堿調(diào)節(jié)，（5）PH對氧化的影響：一般PH↑氧化↑PH↗，[H+]↘，E↘，電子易丟失，易氧化。第二十一章中藥制劑的穩(wěn)定性2、廣義酸堿催化的影響（1）廣義酸堿與特殊酸堿的區(qū)別（2）廣義酸堿的來源：緩沖液或緩沖劑，如無機酸鹽中硼酸鹽、磷酸鹽，有機酸鹽中醋酸鹽、枸緣酸鹽、酒石酸鹽等等。（3）判斷緩沖劑對藥物催化作用的方法：增加緩沖劑的濃度，但保持鹽與酸的比例不變，使PH恒定的方法。第二十一章中藥制劑的穩(wěn)定性3、溶劑的影響（1）一般規(guī)律在高極性溶媒中：產(chǎn)物的極性大于反應(yīng)物極性則促進水解；產(chǎn)物的極性小于反應(yīng)物極性則延緩水解；在低極性溶媒中：產(chǎn)物的極性大于反應(yīng)物極性則延緩水解；產(chǎn)物的極性小于反應(yīng)物極性則促進水解；如氯霉素水解，產(chǎn)物的極性大于反應(yīng)物的極性，則促進水解，所以應(yīng)選低極性溶媒。第二十一章中藥制劑的穩(wěn)定性（2）帶電荷的藥物：lgk=lgk∞-k’ZAZB/ε

logk～1/ε一直線若藥物離子與功擊的離子電荷相同，直線斜率為負值，ε愈小，K愈小，應(yīng)采用介電常數(shù)低的溶劑。如苯巴比妥鈉注射劑采用丙二醇為溶劑，將降低藥物分解速度。若藥物離子與功擊的離子電荷相反，直線斜率為正值，ε愈大，K愈小。

二、外界因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法第二十一章中藥制劑的穩(wěn)定性溫度

光線

空氣濕度與水分金屬離子包裝材料①可采取選用較高純度的原輔料②制備中不使用金屬器具③加入金屬螯合劑等附加劑①防止光、熱、水汽和空氣等因素的影響②避免包裝材料與藥物制劑間的相互作用原料藥物水分含量一般控制在1%左右第二十一章中藥制劑的穩(wěn)定性

1、溫度的影響水解、氧化Van’tHoff規(guī)律：溫度每升高10℃，反應(yīng)速度增加2-3倍。Kt+10/Kt=r=2-3（定性）Arrhenius阿累尼烏斯指數(shù)定律（定量）K=Ae-E/RT兩邊取對數(shù)，換底得logK=-E/2.303R·1/T+logAlogK～1/T直線，斜率-E/2.303RE大，則穩(wěn)定性好，E小，則穩(wěn)定性差（3）應(yīng)用：加熱溶解、滅菌、儲存。如抗生素應(yīng)冷凍干燥，無菌操作。第二十一章中藥制劑的穩(wěn)定性2、光線的影響

（1）原理：光線-光能（光量子）提供E活化能，E=hC/λ=hυ，E與υ成正比，與λ成反比，λ↘，E↗藥物愈易發(fā)生光化分解。（2）舉例：硝普鈉注射液，吩噻嗪類藥物及制劑。（3）影響因素第二十一章中藥制劑的穩(wěn)定性①與藥物結(jié)構(gòu)有關(guān)②與藥物濃度有關(guān)③與光強度有關(guān)④與照射時間有關(guān)⑤與PH有關(guān)⑥與溶媒有關(guān)⑦與添加物有關(guān)（3）光作用類型①光化降解反應(yīng)（以光為主）如：硝普鈉②引發(fā)、加速、催化氧化反應(yīng)（以光為輔）如：揮發(fā)油、嗎啡、可待因、奎寧等等。第二十一章中藥制劑的穩(wěn)定性（4）避光措施①暗處存放，光敏感的藥物制劑在制備及貯存中應(yīng)避光。②在處方中加入抗氧劑③采用有色玻璃容器（可防＜470nm的紫外線﹚④加入紫外線吸收劑，在包衣材料中加入遮光劑。⑤生產(chǎn)用黑布遮蓋窗口，包裝用黑紙，使用棕色玻璃瓶或容器內(nèi)襯墊黑紙避光第二十一章中藥制劑的穩(wěn)定性（5）輻射化學(xué)反應(yīng)①含義：當(dāng)藥物受強射線或高能粒子的輻射而進行的反應(yīng)稱為輻射化學(xué)反應(yīng)。②輻射化學(xué)反應(yīng)與光化反應(yīng)的區(qū)別：

光化反應(yīng)輻射能量小不能引起輻射電離輻射化學(xué)反應(yīng)輻射能量大能引起輻射電離③對藥物的影響：輻射滅菌，如60CO產(chǎn)生的γ—射線（2.5～25兆拉德）照射于黃體酮、胰島素注射液使之失活變成深色。第二十一章中藥制劑的穩(wěn)定性3、空氣的影響—主要是氧（1）特點：自氧化反應(yīng)（空氣中1/5的氧，可使藥物發(fā)生氧化反應(yīng)，而室溫下與氧的濃度無關(guān)）。（2）易氧化的藥物類型：維生素、醛、酚、腎上腺素、芳胺、油脂等。（3）促進因素：光、熱、微量金屬離子、過氧化物。（4）氧進入制劑的途徑：水（隨著溫度的升高，水中含氧量降低）；容器（真空包裝）；其他（接觸氧的途徑）。第二十一章中藥制劑的穩(wěn)定性（5）除氧方法：①通入惰性氣體，如氮或二氧化碳，以置換其中的氧②加入抗氧劑（分類、作用原理、常用品種見272頁表12-2）③加入抗氧劑協(xié)同劑，如枸緣酸、酒石酸、磷酸等（增強抗氧劑的效果）。④固體藥物制劑可采用真空包裝（6）應(yīng)用抗氧劑注意事項：配伍禁忌，第二十一章中藥制劑的穩(wěn)定性4、金屬離子的影響（Mn+催化自氧化反應(yīng)）（1）常見的金屬離子：Cu2+.Fe2+.Co2+.Ni2+Pb2+.Zn2+（2）原理：縮短氧化作用的誘導(dǎo)期，增加游離基生成的速度。（3）防止辦法：加入金屬離子螯合劑如EDTA-Na2(依地酸二鈉鹽0.005%-0.05%)，枸緣酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸。第二十一章中藥制劑的穩(wěn)定性5、濕度與水分的影響（研究對象是固體制劑）水分是化學(xué)反應(yīng)的媒介，固體藥物吸附了水分以后，在表面形成一層液膜，分解反應(yīng)就在液膜中進行。如：ASA、青霉素G、氨芐西林、對氨基水揚酸鈉、硫酸亞鐵。（1）Tingstad模型d=k0Vd為一天降解量；k0表觀零級速度常數(shù)，V水的體積。上式說明在水中發(fā)生水解而水量又不足以溶解所有的藥物時，則每單位時間內(nèi)藥物降解量與含水量成正比，即與相對濕度成正比。第二十一章中藥制劑的穩(wěn)定性（2）吸濕性與藥物性質(zhì)和大氣中水蒸氣壓強的關(guān)系吸濕速度dW/dt=KA(PA–P)積分后得W=KA(PA–P)t+W0dW/dt吸濕速度，K吸濕速度常數(shù)，A藥物的表面積，(PA大氣中水蒸氣壓強，P藥物表面吸水所成之飽和溶液的蒸氣壓，W0藥物的原始重量。若PA＞P藥物吸濕，dW/dt與A(PA–P)成正比，W↗，若PA＜P藥物被干燥，W↘，PA=P，臨界吸濕條件。第二十一章中藥制劑的穩(wěn)定性（3）RH與CRH：RH：在相同條件下，空氣中實際水蒸氣壓強與飽和水蒸氣壓強之比。CRH：當(dāng)RH↗至某一值時，吸濕量猛增，該時RH稱CRH。（4）CRH與藥物穩(wěn)定性關(guān)系CRH↗，穩(wěn)定性好；CRH↘，穩(wěn)定性差；如氨卞青霉素CRH47%，在75%放24小時吸水20%。某些穩(wěn)定性差的固體藥物如ASA、青霉素G鉀（鈉）、氯化乙酰膽堿、PAS-Na、氨卞青霉素鈉、硫酸亞鐵等的分解，亦是由于顆粒表面吸附了水分以后，雖然仍是疏散的粉末，但在固體表面形成了肉眼不易覺察的液膜，分解反映就在液膜中進行。如：PAS-Na，70℃加速實驗結(jié)果證明，水蒸氣壓力愈高，分解速度愈快。第二十一章中藥制劑的穩(wěn)定性

6、包裝材料（1）玻璃：普通玻璃性質(zhì)穩(wěn)定，不與藥物作用，不透氣。棕色玻璃能阻擋波長＜470nm光線。但玻璃釋放堿性物質(zhì)，脫落不溶性碎片。（2）塑料：透氣、透濕、有吸著性。與大氣中氣體交換，使藥液變色、變味，乳劑破裂、藥物揮發(fā)。塑料中的物質(zhì)可遷移進入溶液，溶液中的物質(zhì)（如防腐劑）也可被塑料吸附。（3）橡膠：吸附溶液中的主藥和抑菌劑，使抑菌劑效能降低。橡膠中的附加劑如：硫化劑、填充劑、防老劑能被藥液浸出，因而污染藥液。（4）鋁塑復(fù)合膜第二十一章中藥制劑的穩(wěn)定性三、藥劑穩(wěn)定化方法----見本章word文檔第二十一章中藥制劑的穩(wěn)定性四、中藥制劑的穩(wěn)定性考察方法（一）中藥制劑穩(wěn)定性試驗的目的考察原料或藥物制劑在溫度，濕度，光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)，包裝，運輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時通過試驗建立藥品的有效期。(二）中藥制劑穩(wěn)定性考察方法1、留樣觀察法（長期試驗法）初步穩(wěn)定性試驗0、1、2、3穩(wěn)定性試驗0、1、2、3、6、12、18、24第二十一章中藥制劑的穩(wěn)定性

2、加速試驗（1）含義：加速試驗(acceleratedtesting)是在超常的條件下進行。（2）目的：是通過加速藥物的化學(xué)或物理學(xué)變化，預(yù)測藥物的穩(wěn)定性，為新藥申報臨床研究與申報生產(chǎn)提供必要的資料，原料藥物與藥物制劑均需進行此項試驗。（3）方法：供試品要求三批，按市售包裝，溫度（37～40）℃，相對濕度75%考察日期為0、1、2、3個月推測有效期為2年，最終根據(jù)留樣觀察結(jié)果確定。第二十一章中藥制劑的穩(wěn)定性3、影響因素試驗（1）高溫試驗60℃下放10天，于第5、10天取樣。若供試品有明顯變化（如含量下降５％）則在40℃下同法進行試驗。若60℃無明顯變化，不再進行40℃試驗。（2）高濕度試驗25℃、RH（90±5）％下放10天，于第5、10天取樣。若吸濕增重5%以上則在25℃、RH（75±5）％下同法進行試驗；若吸濕增重5%以下，且其他考察項目符合要求，則不再進行此項試驗。（3）強光照射試驗照度（4500±500）lx下放10天，于第5、10天取樣。

（三）中藥新藥穩(wěn)定性試驗要求第二十一章中藥制劑的穩(wěn)定性穩(wěn)定性試驗要求

第二十一章中藥制劑的穩(wěn)定性穩(wěn)定性試驗要求第二十一章中藥制劑的穩(wěn)定性

穩(wěn)定性試驗要求第二十一章中藥制劑的穩(wěn)定性第二十一章中藥制劑的穩(wěn)定性（四）有效期統(tǒng)計分析（一般步驟）第二十一章中藥制劑的穩(wěn)定性（五）經(jīng)典恒溫法（加速試驗法）1、目的：預(yù)測有效期2、適應(yīng)對象：水溶液的藥物制劑。3、理論依據(jù)：（1）質(zhì)量作用定律對一級反應(yīng)或偽一級反應(yīng)logC=-k/2.303·t+logC0（2）Arrhenius指數(shù)定律

k=e-E/RT

取對數(shù)得logk=-E/2.303R·1/T+logA經(jīng)典恒溫法第二十一章中藥制劑的穩(wěn)定性理論依據(jù)Arrhenius方程K=Ae－E/(RT)，其對數(shù)形式為：化學(xué)動力學(xué)有關(guān)公式經(jīng)典恒溫法第二十一章中藥制劑的穩(wěn)定性試驗方法試樣分別在各種不同溫度下加熱，通常不能少于4個，定時取樣測定含量或濃度，依據(jù)同溫度下含量與時間的關(guān)系確定反應(yīng)級數(shù)，求出各溫度時的反應(yīng)速度常數(shù)K。將lgK對1/T作圖為一直線，斜率為－E/2.303R，據(jù)此求出活化能E，進而可求K25℃，最后求出藥物降解10%所需要的時間（t0.9），即藥物制劑的有效期。第二十一章中藥制劑的穩(wěn)定性4、求有效期的一般步驟與方法：

有效期：（25±2）℃，RH（60±10）%，藥物分解10%（還剩90%）所需時間。（1）實驗設(shè)計及作實驗：①選含量測定或效價測定方法，并進行預(yù)試。②選定試驗條件，一般將樣品分成若干份，每份用不同的溫度加速試驗（一般將樣品放入各種不同溫度的恒溫水浴中，并每隔一定時間進行含量測定或效價測定。③準(zhǔn)備好實驗必用的儀器設(shè)備。④做實驗時注意反應(yīng)時間到達后，立即取出樣品，迅速冷卻，并立即測定反應(yīng)物或生成物的濃度。并記錄實驗數(shù)據(jù)。第二十一章中藥制劑的穩(wěn)定性

（2）確定反應(yīng)級數(shù)：求出各溫度下不同時間藥物的濃度變化。以藥物的濃度或濃度的其他函數(shù)對時間作圖，以判斷反應(yīng)級數(shù)。若以logC對t作圖得一直線，則為一級反應(yīng)。（3）由直線斜率求出各溫度的速度常數(shù)K。（4）以logK對1/T作圖得一直線，此圖稱Arrhenius圖，直線斜率=-E/2.303R，由此可計算出活化能E。（5）將25℃的T值代入logK～1/T的直線方程，求出25℃的K值。（6）由K25可求t250.9

（有效期）或室溫貯藏若干時間以后殘余的藥物的濃度。第二十一章中藥制劑的穩(wěn)定性5、舉例：527頁、表21-2例題。6、關(guān)于加速實驗應(yīng)注意的問題（1）Arrhenius僅適用活化能在41.8～83.6KJ/mol(10～30Kcal/mol)的化學(xué)反應(yīng)，表面催化、光解、鏈反應(yīng)擴散反應(yīng)，活化能在2～3Kcal/mol（8.36～12.5KJ/mol）；多羥基熱解反應(yīng)，活化能在50～70Kcal/mol（209～292.6KJ/mol）；均不適用。（2）非均相體系不適用，物理狀態(tài)必須不變，增溶體系、變性者不適用，不可推廣到同一藥物的其他處方。第二十一章中藥制劑的穩(wěn)定性（3）反應(yīng)機理不變、級數(shù)不變，E與溫度無關(guān)，PH恒定。（4）藥物的分解與微生物無關(guān)。（5）有些情況會出現(xiàn)與Arrhenius不符合現(xiàn)象，例如：氨卞青霉素溶液在溫度達到冰點以下時，降解速度增加。（6）加速法測出的有效期為暫時有效期，應(yīng)與長期試驗結(jié)合才能定出實際有效期。第二十一章中藥制劑的穩(wěn)定性

（六）簡便法（活化能估算法）大多數(shù)藥物降解反應(yīng)的活化能在41.8～125.4KJ/mol(10～20Kcal/mol)將Arrhenius方程變換得：logk2/k1=E/2.303R·(T2–T1/T2T1)，一級：K1=0.1054/t1K2=0.1054/t2代入得logt1/t2=E/2.303R·(T2–T1/T2T1)，將41.8～83.6KJ/mol代入得活化能估算的t1或t。第二十一章中藥制劑的穩(wěn)定性（七）其他除上述外，還有線性變溫法、Q10法、初均速法等等。可根據(jù)實際情況選擇之。（八）中藥固體制劑的穩(wěn)定性1、濕度加速試驗（1）吸濕速度測定（2）CRH的測定2、光加速試驗第二十一章中藥制劑的穩(wěn)定性舉例：1、已知某藥物是一級反應(yīng)分解，其在25℃下的K值為0.00077天-1

，求該藥物在25℃時的t1/2是多少？t1/2=0.693/K=0.693/0.00077天-1=900天。

該藥物的半衰期為900天。2、已知某藥物為一級分解反應(yīng)，其K值為0.000144天-1，求算出該藥物的有效期。

t0.9=0.105/K=0.105/0.000144天-1=722.2天。可把該藥物的有效期定2年。第二十一章中藥制劑的穩(wěn)定性3、某藥劑屬一級分解反應(yīng)，制備主藥的原含量為40mg/mL，在25℃條件、貯存30天后，再次檢測所得的主藥實際含量為30mg/mL，試求其K值、t1/2值和t0.9值。C0=40mg/mL，C=30mg/mL，t=30天。

（1）求K值，用公式K=（2.303×logC0/C）/t

代入：K=（2.303×log40/30）/30=0.0096天-1

（2）求t1/2值，