肺癌治療進(jìn)展實(shí)習(xí)

肺癌的治療及進(jìn)展一、肺癌的常規(guī)治療肺癌治療的思維決策是先進(jìn)行肺癌的生物學(xué)分類，比如通過病理學(xué)證實(shí)是小細(xì)胞肺癌，還是非小細(xì)胞肺癌，再根據(jù)臨床資料作肺癌的分期，然后根據(jù)指南指導(dǎo)對(duì)肺癌制定治療方案。治療結(jié)束后，要安排隨訪計(jì)劃。（一）非小細(xì)胞肺癌的治療.治療概況（1）腫瘤局限：這種主要是相對(duì)早期的肺癌，要爭(zhēng)取做手術(shù)治療。（2）腫瘤范圍較大：手術(shù)比較困難，可以采取化療和放療，甚至于放化療聯(lián)合治療。（3）晚期腫瘤：主要進(jìn)行化療，一些特殊類型的腺癌可以考慮分子靶向治療。.I期和II期I期和II期主要是肺葉切除或全肺切除術(shù)。如果有手術(shù)禁忌證或有其他基礎(chǔ)病不能耐受手術(shù)，要考慮根治性化療，還有包括術(shù)后輔助化療，術(shù)后輔助放療，術(shù)后新輔助化療。根據(jù)病人的個(gè)體差異，制定最優(yōu)化的治療。.III期III期的非小細(xì)胞肺癌一些文獻(xiàn)薈萃指出如果條件可以，考慮聯(lián)合放化療。上圖是總結(jié)了幾項(xiàng)研究的結(jié)果，多數(shù)專家認(rèn)為放療和化療聯(lián)合治療的效果優(yōu)于單純放療。.IV期IV期非小細(xì)胞肺癌要選擇含鋁的化療方案，或者考慮新一代的化療藥物，還要包括一些外放射治療。如果癌變?cè)诖髿獾?，可以考慮內(nèi)鏡下介入治療或近距離化療，解除氣道梗阻。也可做局部射頻消融治療，臨床上也取得明顯療效，關(guān)鍵是選擇好患者。.化療后復(fù)發(fā)非小細(xì)胞肺癌化療后又復(fù)發(fā)的患者，要爭(zhēng)取手術(shù)治療。其次是進(jìn)行后續(xù)的姑息放療和姑息化療。還有一些內(nèi)鏡下激光、介入治療或組織內(nèi)放療等，都是可以考慮的方法。.手術(shù)治療（1）手術(shù)治療適應(yīng)證

①I期、II期和部分IIIa期可完全性切除的非小細(xì)胞肺癌和部分小細(xì)胞癌。②經(jīng)新輔助治療比如化療或化療加放療治療以后，效果明顯有效的N2期非小細(xì)胞癌。③部分IIIb期非小細(xì)胞肺癌，分期是T4N0-1NM0，沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人，如果評(píng)估局部可以完全切除，可以手術(shù)治療，包括侵犯上腔靜脈，毗鄰大血管、心房和隆突等的情況。④部分IV期非小細(xì)胞肺癌有單發(fā)腦或腎上腺轉(zhuǎn)移的患者，如果全身狀況還好，可以評(píng)估能夠切除的也可以爭(zhēng)取手術(shù)治療。⑤每一個(gè)肺內(nèi)的單獨(dú)結(jié)節(jié)，經(jīng)過各種檢查不能定性均應(yīng)考慮手術(shù)切除，或轉(zhuǎn)上級(jí)醫(yī)院診治，除非其已經(jīng)被證實(shí)是良性或者患者有手術(shù)禁忌證不適宜手術(shù)?？傊伟┗颊呷绻苁中g(shù)治療，還是要爭(zhēng)取早期手術(shù)治療。（2）手術(shù)治療禁忌證①絕大部分診斷明確的IV期，大部分IIIb和部分IIIa期非小細(xì)胞肺癌。②分期晚于T1-2N0-1M0期的小細(xì)胞癌，已經(jīng)有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。③特殊情況：包括惡性胸膜滲出，喉神經(jīng)受累出現(xiàn)聲音嘶啞，對(duì)側(cè)縱隔淋巴結(jié)侵犯，有遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移，膈神經(jīng)麻痹，高位氣管旁淋巴結(jié)受累等。④心肺功能差或合并其他系統(tǒng)重要疾病，不能夠耐受手術(shù)治療的患者。外科手術(shù)治療已被公認(rèn)為是治療肺癌的首選方法。根治性切除到目前為止是唯一有可能使患者病人獲得治愈，從而恢復(fù)正常生活的治療手段。傳統(tǒng)非手術(shù)治療正日益受到?jīng)_擊。目前美國(guó)提出肺癌的手術(shù)適應(yīng)證不在于肺癌本身的病理類型，而在于對(duì)開胸危險(xiǎn)性的評(píng)估。如果患者能夠勝任手術(shù)，要盡量爭(zhēng)取手術(shù)切除。心臟和肺部疾病的嚴(yán)重程度是確定手術(shù)適應(yīng)證的重要因素。術(shù)式的選擇要盡量做到根治性切除，同時(shí)還要最大限度保護(hù)健康肺組織。手術(shù)的種類包括肺段切除術(shù)、肺楔形切除術(shù)、肺葉切除術(shù)，甚至于全肺切除術(shù)，還有通過胸腔鏡的微創(chuàng)手術(shù)等。非小細(xì)胞肺癌的外科治療原則是對(duì)于I期II期的患者，手術(shù)切除是標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。一部分III期患者經(jīng)過手術(shù)治療可以明顯改善預(yù)后。外科切除肺癌的標(biāo)準(zhǔn)模式包括全肺、肺葉、肺段、肺楔形切除，最通常的手術(shù)是肺葉切除術(shù)。非小細(xì)胞肺癌的外科治療相對(duì)要積極，可以擴(kuò)大切除，包括切除部分胸壁、膈肌或心包。擴(kuò)大切除術(shù)的致病率和致死率比標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)要高，手術(shù)難度相對(duì)大。7.輔助治療

雖然手術(shù)切除對(duì)治療肺癌有重要意義，但是有效的輔助治療對(duì)那些腫瘤完整切除有困難的患者有很大效果。對(duì)于晚期腫瘤患者，可以應(yīng)用放療、化療或放療化療聯(lián)合治療的方法，進(jìn)一步延長(zhǎng)患者的生命。(1)化學(xué)治療化學(xué)治療在肺癌治療中比較常用，大約有60%的非小細(xì)胞肺癌患者在明確診斷時(shí)已經(jīng)存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，已經(jīng)沒有手術(shù)機(jī)會(huì)。這種情況下，有效的化療可以顯著提高非小細(xì)胞肺癌患者的生存率。肺癌的化療通常分為根治性化療，姑息性化療。如果身體狀態(tài)比較好，考慮根治性化療；如果年紀(jì)比較大或難耐受，考慮姑息性化療。還有新輔助化療，即術(shù)前的化療。術(shù)后也可進(jìn)行化療，即輔助化療。另外有局部化療和增敏化療等。①臨床適應(yīng)證A.KPS評(píng)分＞60或ECOG評(píng)分＞2的肺癌患者不宜進(jìn)行化療，這種患者生活質(zhì)量或一般情況都比較差。B.白細(xì)胞＜3.0X109/L,中性粒細(xì)胞＜1.5X10/L,血小板＜6.0X10/L,紅細(xì)胞＜2.0X10/L,血色素＜8.0g/L的患者原則上不宜化療，可以通過藥物治療或者營(yíng)養(yǎng)支持，如果能夠改善狀況再爭(zhēng)取化療。C.肝腎功能異常，超過正常值2倍以上，或有嚴(yán)重并發(fā)癥，感染發(fā)熱，出血傾向者不宜化療。②化療過程中出現(xiàn)以下情況考慮停藥或換方案：A.治療2個(gè)周期后，病變進(jìn)展，說明方案不敏感，效果不好。B.化療周期的休息期中再度惡化。C.化療不良反應(yīng)達(dá)3-4級(jí)，對(duì)患者有生命威脅時(shí)應(yīng)停藥。D.出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。強(qiáng)調(diào)化療方案規(guī)范化，同時(shí)要個(gè)體化分析，對(duì)每一個(gè)病人根據(jù)個(gè)體化情況做全面評(píng)估，選擇合適的化療方案和劑量。(2)放射治療放射治療是利用核素所發(fā)出的核射線，作用于病變組織，使病變部位的生物分子產(chǎn)生電離和激發(fā)，引起化學(xué)維的斷裂，并使分子重新排列組合造成細(xì)胞代謝及功能結(jié)構(gòu)發(fā)生一系列的改變，達(dá)到治療目的。目前用于放療的射線種類包括a射線、F射線、Y射線。肺癌放療包括根治性放療，同步放化療，姑息性放療和術(shù)前術(shù)后放療等。①放射治療原則A.對(duì)于pN2切緣陰性的患者，在化療后行放射治療；對(duì)于pN2切緣陽(yáng)性的患者，行同步放化療，這是一個(gè)相對(duì)原則，還要根據(jù)患者的個(gè)體情況再評(píng)估。B.對(duì)因心肺疾患等原因不能手術(shù)的患者，如果一般情況和預(yù)

期壽命允許，放療應(yīng)以治愈為目的。C.接受根治性放療或放化療的患者，應(yīng)盡量避免因?yàn)闀簳r(shí)和可處理的毒性反應(yīng)而中斷治療或減少劑量，這些毒副作用包括3度食管炎，血液學(xué)毒性等。D.對(duì)于可能治愈的患者，在休息期間細(xì)心監(jiān)測(cè)，積極支持治療，幫助患者能夠耐受或完成放射治療的療程。對(duì)非小細(xì)胞肺癌的放療時(shí)，應(yīng)用于與完整切除的II期和III期非小細(xì)胞肺癌患者的輔助性放療可以減少腫瘤的局部復(fù)發(fā)，特別是肺門和縱隔淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移的患者，放療會(huì)明顯提高術(shù)后療效。姑息性放療可以用于無(wú)法切除腫瘤而又有臨床癥狀的患者，幫助緩解癥狀，提高生活質(zhì)量。大多數(shù)患者經(jīng)過放療以后的咳嗽、胸痛、胸悶和上腔靜脈綜合征可以經(jīng)治療后緩解。通過放療完全治愈非小細(xì)胞肺癌的治愈率為5%-10%。（二）小細(xì)胞肺癌的治療與其他實(shí)體腫瘤不同，小細(xì)胞肺癌表現(xiàn)為全身性疾病。治療小細(xì)胞肺癌患者的首要目標(biāo)是延長(zhǎng)生存期，提高無(wú)病生存率，減輕癥狀，減少治療相關(guān)性副反應(yīng)和改善預(yù)后。對(duì)于大多數(shù)局限期的患者，可以先給予6個(gè)周期的聯(lián)合化療，胸部放療可以在化療進(jìn)行3周期后進(jìn)行并且要持續(xù)4周。.局限期治療臨床分期為T1N0M0的患者，選擇手術(shù)治療。手術(shù)治療之后，還可以根據(jù)病人的情況考慮后續(xù)的輔助化療。如術(shù)后為N0患者，行輔助化療。如術(shù)后為N1-2,行同步化療加縱隔放療。如縱隔分期為陽(yáng)性或臨床分期超過T1-2N0M0,根據(jù)患者情況選擇化療或放療。對(duì)于復(fù)合性小細(xì)胞肺癌化療后，如病灶緩解，臨床判斷可完全切除，可手術(shù)切除。.廣泛期治療廣泛期的小細(xì)胞肺癌以化療為主，根據(jù)特殊情況選擇放療。對(duì)于擴(kuò)展期的小細(xì)胞肺癌患者，可以進(jìn)行6個(gè)周期的化療，治療后完全緩解的患者要接受預(yù)防性顱腦照射療法提高總生存率。二、肺癌治療新進(jìn)展目前對(duì)于肺癌的治療療效并不滿意，面臨的挑戰(zhàn)很大。這種情況下預(yù)防疾病的發(fā)生的意義很大。其次早期診斷率提高更有意義，可使治愈率或生存率明顯提高。期待一些新的更有效的化療藥物產(chǎn)生，以期提高治療療效。（一）預(yù)防

從預(yù)防的角度要加強(qiáng)民眾教育，避免環(huán)境致癌物質(zhì)的污染或接觸，比如吸煙?；瘜W(xué)預(yù)防現(xiàn)在處于研究階段，沒有定論。維生素A有一些文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)對(duì)黏膜癌變可能有保護(hù)作用。維甲酸、異危維甲酸等都處于研究階段，未有定論。總之，提高全民意識(shí)，預(yù)防肺癌的發(fā)生最有效。（二）早期診斷1.慢性阻塞性肺疾?。悍伟┑陌l(fā)生率比較高，一是治療原發(fā)病，二是預(yù)防疾病發(fā)生。一旦診斷要定期復(fù)查，爭(zhēng)取早期發(fā)現(xiàn)是否合并早期肺癌。2.遺傳危險(xiǎn)因素：家族中有高聚集性發(fā)病的情況，要注意監(jiān)測(cè)家族里的人群。3.痰月脫落細(xì)胞學(xué)：要定期對(duì)肺部有陰影的患者做痰月脫落細(xì)胞學(xué)檢查。4.分子腫瘤標(biāo)記物:臨床常用分子腫瘤標(biāo)記物的篩查用于體檢中。5.CT掃描：定期做CT掃描進(jìn)行高危人群篩查，也可以明顯提高早期診斷率。6.PET/CT：不好定性的結(jié)節(jié)避免長(zhǎng)期觀察，可以做PET/CT,盡早明確診斷。（三）治療.基因治療基因治療是采用已知的基因片段的導(dǎo)入、轉(zhuǎn)染和重組等技術(shù)來(lái)消除激活了的癌基因和增強(qiáng)抑癌基因的功能。針對(duì)癌基因的基因治療策略，目前采用的是“反義基因治療”；針對(duì)抑癌基因的基因治療策略，目前采用的是“抑癌基因的替代治療”。.免疫治療免疫治療現(xiàn)在開展得不多，包括免疫調(diào)節(jié)劑干擾素和白介素，疫苗接種被動(dòng)免疫和主動(dòng)免疫，這些都還不是很成熟。一些基因治療也都在研究中。.新的生物學(xué)治療方法一一分子靶向治療新的生物學(xué)治療方法即分子靶向治療，確實(shí)有一些很好的藥物。比如表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑，臨床常用易瑞沙等，明顯延長(zhǎng)了患者的生存率，改善了生活質(zhì)量。還有抗血管生成藥物，金屬蛋白酶抑制劑等，確實(shí)帶來(lái)了希望。（1）易瑞沙和厄洛替尼吉非替尼（易瑞沙）是第一個(gè)用于治療非小細(xì)胞肺癌的靶向藥物，為表面生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑。吉非替尼上市后已在全球治療了210萬(wàn)例患者。充分的安全性數(shù)據(jù)證實(shí)，它是一種毒性低和耐受性良好的肺癌治療藥物，對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌的療效明確，尤其是有基因突變的確實(shí)可以看到明顯療效。被定位為是二、三線用藥的良好選擇。對(duì)于一些特殊病人，可以作為一線治療，比如不吸煙的老年女性，

腺癌患者，不愿意接受或不能接受化療的患者，年紀(jì)80歲以上的患者等等，尤其對(duì)于明確有基因突變的患者可以作為一線治療。厄洛替尼（特羅凱）是表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）小分子抑制劑。FDA于2004年批準(zhǔn)厄洛替尼用于至少一次化療失敗后的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的治療。但對(duì)于明確有EGFR活化突變或擴(kuò)增且無(wú)吸煙史的患者也可考慮厄洛替尼作為一線治療。在非小細(xì)胞肺癌中EGFR基因的突變45%是位于外顯子19的框內(nèi)缺失，另一種常見的突變是外顯子21的替代突變，占EGFR突變總數(shù)的40%-45%。同時(shí)研究也顯示，外顯子18的替代突變和外顯子20的框內(nèi)插入分別占5%。值得注意的是，外顯子20的替代突變已被證實(shí)是導(dǎo)致吉非替尼和厄洛替尼獲得性耐藥的繼發(fā)突變之一。近來(lái)在外顯子19也發(fā)現(xiàn)了類似于T790M的繼發(fā)突變，可以導(dǎo)致含有L858R突變的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的繼發(fā)耐藥。參照NCCN指南的推薦，EGFR基因突變與EGFR擴(kuò)增，以及KRAS基因突變可以用于EGFR抑制劑如吉非替尼/易瑞沙、厄羅替尼/特羅凱等治療非小細(xì)胞肺癌的用藥指導(dǎo)。上圖表是易瑞沙-靶向EGFR小分子抑制劑在治療非小細(xì)胞肺癌的生存曲線。最上面綠顏色的實(shí)線是吉非替尼治療EGFR突變陽(yáng)性的患者，可以看到生存期明顯延長(zhǎng)。最后面綠顏色的虛線是EGFR基因突變陰性沒有突變的患者，用靶向治療，生存期或療效非常差。即有突變建議用分子靶向治療，不突變建議用化療。（2）分子檢測(cè)在腫瘤療效評(píng)價(jià)中的應(yīng)用惡性腫瘤在治療后，腫瘤標(biāo)志物濃度變化與療效之間有一定相關(guān)性，主要表現(xiàn)在一些腫瘤標(biāo)志物濃度降至正常參考水平以下，提示治療有效，預(yù)后良好。濃度下降但未到正常參考水平，提示腫瘤殘留或腫瘤轉(zhuǎn)移。濃度下降至正常參考水平，但一段時(shí)間后又重新升高，提示腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，預(yù)后差。腫瘤標(biāo)志物可用于監(jiān)測(cè)療效和腫瘤復(fù)發(fā)。手術(shù)、放療或藥物治療后，腫瘤標(biāo)志物濃度隨之降低提示治療有效。初始治療有效時(shí)，腫瘤標(biāo)志物可大幅降低，甚至消失，提示預(yù)后好，治療有效。腫瘤標(biāo)志物的基礎(chǔ)水平正?；騼H輕微升高，預(yù)示著極有可能腫瘤不再?gòu)?fù)發(fā)、復(fù)發(fā)時(shí)間延長(zhǎng)或存活時(shí)間長(zhǎng)。而腫瘤標(biāo)志物的重新升高，可十分靈敏地疾病復(fù)發(fā)或發(fā)生耐藥。上圖是是常用靶向治療藥物和作用靶點(diǎn)的模式圖。腫瘤分子靶向治療是針對(duì)可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變的環(huán)節(jié)，如細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路、原癌基因和抑癌基因、細(xì)胞因子及受體、抗腫瘤血管形成、自殺基因等，從分

子水平來(lái)逆轉(zhuǎn)這種惡性生物學(xué)行為，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，甚至使其完全消退的一種全新的生物治療模式，是腫瘤藥物治療中特異性最高的方法。腫瘤分子靶向治療特異性高只針對(duì)腫瘤細(xì)胞來(lái)進(jìn)行破壞，對(duì)正常細(xì)胞破壞性比較小，毒副作用也比較小，是目前的研究熱點(diǎn)和發(fā)展方向。（3）腫瘤分子靶向治療的用藥指導(dǎo)靶向治療的靶向性作用非常明顯，而不同腫瘤之間本身又存在著高度異質(zhì)性，使將靶向藥物應(yīng)用于推薦的適應(yīng)證，但是如果特定患者的腫瘤組織中并沒有相應(yīng)的作用靶點(diǎn)存在，則患者不會(huì)從中獲益。所以應(yīng)用靶向治療這種高度專一的治療策略之前，必須檢測(cè)靶向藥物的特定靶點(diǎn)或信號(hào)通路中相關(guān)基因的實(shí)際狀態(tài)。分子檢測(cè)在靶向治療的應(yīng)用指導(dǎo)方面的作用至關(guān)重要靶向用藥之前，必須進(jìn)行相應(yīng)靶點(diǎn)的分子檢測(cè)，以指導(dǎo)靶向治療藥物的正確選擇，才能以給腫瘤患者帶來(lái)最大的臨床獲益。目前采用的檢測(cè)技術(shù)一般都是針對(duì)腫瘤組織的體細(xì)胞突變進(jìn)行的。I非小細(xì)胞腌初診患者【腫羸維我拓］不適合靶向治療不適合靶向治療nil」閭」..融；1因1-舊」構(gòu)砌i ?儂舞瑞窗%劇?上圖是非小細(xì)胞肺癌靶向治療一一EGFR信號(hào)通道靶向藥物治療的流程圖。非小細(xì)胞肺癌初診患者，先進(jìn)行K-ras突變檢測(cè)。陽(yáng)性要選用索拉菲尼藥物進(jìn)行靶向治療。陰性要繼續(xù)做EGFR突變檢測(cè)。檢測(cè)是陽(yáng)性，如果檢測(cè)到20位有突變基因，通常提示易瑞沙和特羅凱耐藥要檢測(cè)19位和21外顯子，陽(yáng)性還要繼續(xù)進(jìn)行EML4和ALK融合基因FISH檢測(cè)。陽(yáng)性可以建議用ALK口服抑制劑。如果有19和21的