齊魯醫(yī)學(xué)前列腺癌-劉新帆

前列腺癌中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院劉新帆前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第1頁!前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第2頁!一、流行病學(xué)1.前列腺癌的發(fā)生·

前列腺癌成為老年男性的主要醫(yī)療問題，相當(dāng)于女性的乳腺癌?！?0歲以上男性80%為BPH所困擾，其中25%需外科解除尿路梗阻;所有50歲以上男性10%~30%已隱匿發(fā)生了前列腺癌，多表現(xiàn)為蟄伏狀態(tài)，某種分子事件可活化其惡性進(jìn)程，致臨床發(fā)病?！喼奕丝赡苡型瑯佣嗟碾[匿癌，但發(fā)病非常少，移居美國后，則臨床發(fā)病顯著上升。前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第3頁!2.發(fā)病及死亡資料

世界惡性腫瘤新病例數(shù)（萬）及發(fā)病構(gòu)成（%）

男性女性

1肺癌66.7(17.6)乳腺癌71.9(19.1)2胃癌47.2(12.3)子宮頸癌43.7(11.6)3結(jié)直腸癌33.1(8.6)結(jié)直腸癌34.6(9.2)4前列腺癌

29.1(7.6)胃癌28.2(7.5)5口咽癌27.0(7.0)肺癌21.9(5.8)6肝癌21.4(5.6)卵巢癌16.2(4.3)7食道癌19.6(5.1)口咽癌14.3(3.8)8膀胱癌18.2(4.7)子宮體癌14.0(3.7)9淋巴瘤18.1(4.7)淋巴瘤13.5(3.6)10白血病12.1(3.1)食道癌10.8(2.9)前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第4頁!前列腺疾患占據(jù)美國第二大醫(yī)療消費（NKUDAR1990）

就醫(yī)住院死亡費用（億）BPH

1,709,053482,3492,33918.2前列腺癌

887,341246,20136,2049.7前列腺炎

1,850,593108,0246722.9

總計

4,446,987836,57339,21530.8前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第5頁!不同國家年齡調(diào)整死亡率（1/10萬）（美國癌癥協(xié)會1992）

前列腺癌乳腺癌

瑞士22.03.0挪威21.23.2冰島19.82.9瑞典19.03.2丹麥17.728.3荷蘭17.726.8法國17.319.6德國16.723.2加拿大16.724.2澳大利亞16.620.6美國15.722.4英國15.629.4意大利11.820.6前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第6頁!美國不同種族人群前列腺癌的發(fā)病率(GreenleeRT,2001)

黑人

225.0/10萬

白人145.8/10萬

西班牙裔人101.6/10萬

亞太地區(qū)裔人

80.4/10萬

印地安人45.8/10萬

前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第7頁!二、病因?qū)W1.遺傳因素，地域環(huán)境與社會生活方式相關(guān)于CaP的發(fā)生·386例丹麥，258例日本BPH/CaP患者比較，日本人血清睪酮、雌二醇、性甾類物質(zhì)結(jié)合球蛋白和二氫睪酮水平均低于丹麥人。·CarterHB報告，尸檢所發(fā)現(xiàn)隱匿型CaP的年齡發(fā)病專率在美國和日本是相同的，但進(jìn)展為臨床癌，美國是日本的4倍。前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第8頁!2.家族性前列腺癌·

9%

CaP與家族遺傳相關(guān)；·遺傳承遞符合孟德爾規(guī)律，常染色體顯性遺傳模式；·風(fēng)險因素：先證者(Proband)發(fā)病年齡較早和多個家系成員患??；·43%者在55歲前發(fā)病，85歲前已有88%者患病。前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第9頁!4.影響雄激素生成、活性和代謝的基因均密切相關(guān)于

CaP的發(fā)生·種族差異的遺傳基礎(chǔ)在于基因單核苷酸多態(tài)性的差異·

SNP(singlenuclearpolymorphism)合成酶CYP17和SRD5A2基因雄激素受體（AR）基因維生素D受體（VDR）基因前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第10頁!·

StanfordJL（2002）報告攜帶A2等位基因的白人更多發(fā)生CaP；GsurA（2002）報告奧地利A2/A2基因型男性發(fā)生CaP的危險性明顯上升?！け本┐髮W(xué)泌尿外科研究所報告A1/A1、A1/A2、A2/A2三種基因型血清睪酮無顯著差異，與CaP的發(fā)生無相關(guān)，但在>68.8歲年齡組，A1/A1型與CaP的發(fā)生密切相關(guān)?！と毡緢蟾娴任换駻2與CaP的發(fā)生無相關(guān)，而A1/A1型CaP的危險性明顯高于其它型。前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第11頁!·中國人群，CaP和BPH組間A49T和V89L

表達(dá)頻度無顯著性差異；·日本人群，V89L基因型在CaP和對照組的表達(dá)頻度分別為29.3%和24.6%，

無統(tǒng)計學(xué)意義。前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第12頁!·

InglesSA（1997）報告CAG重復(fù)<20和<18者，CaP危險度相應(yīng)上升2倍和3倍；·

BalicI（2002）報告CAG重復(fù)<18者中，黑人占36%，白人為16%；·

EdwardA（1992）報告CAG平均重復(fù)長度排序為：亞洲人>墨西哥人>美國白人>美國黑人?！?/p>

中國漢族CAG平均重復(fù)長度為23；<20者僅占10%；

<22者，CaP危險度上升2.39倍。前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第13頁!9.其它CaP相關(guān)多態(tài)性基因

HSD17B3、A1B1/SRC-3、E-cadherin、hOGG1、ecNOS、HPC2/ELAC2、XRCC1、cyclinD1、CCND1等前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第14頁!·

PTTG基因是c-myc的轉(zhuǎn)錄激活因子；·

PTTG可使細(xì)胞VEGF、EGF2上調(diào)表達(dá)。促進(jìn)腫瘤的血管形成；·非雄激素依賴性CaP細(xì)胞系PC3、DU145的PTTG表達(dá)明顯高于依賴性細(xì)胞系LNCaP。

臨床治療中，CaP均會發(fā)生向非激素依賴性的轉(zhuǎn)化，可能與PTTG上調(diào)表達(dá)有關(guān)。前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第15頁!1.PSA的生理及分子生物學(xué)特性·

前列腺腺泡及導(dǎo)管上皮細(xì)胞合成PSA，儲存于胞漿小體，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和溶酶體，以胞吐作用分泌入前列腺導(dǎo)管腔內(nèi)；

·射精時，大部分PSA釋放入精液，構(gòu)成濃度達(dá)0.2~5g/L;·精液中含有的凝素Ⅰ、Ⅱ纖溶酶，形成精液凝塊，射精時發(fā)揮集聚精子的作用；PSA的蛋白水解作用則解聚精子使之運動。前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第16頁!·

PSA是一種絲氨酸蛋白酶，屬腺激肽釋放酶類，亦稱人類激肽釋放酶3（humanKallikrein3）·編碼基因位于19q，編碼237個氨基酸構(gòu)成的單鍵糖蛋白，具糜蛋白酶樣活性；·

PSA分子量34000Daltons，半衰期2.2~3.2天。前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第17頁!2.PSA的臨床檢測(1)PSA界值（nadir）

標(biāo)準(zhǔn)正常和異常的臨界值4ng/ml0~4.0ng/ml（Hybritech）0~2.5ng/ml（Yang）0~5.0ng/ml（DPC,diagnosticproductscorp）

·

PSA具有前列腺組織的特異性；·診斷CaP的敏感性為75%，而特異性僅40%；·4~10ng/ml值域為前列腺良、惡性病患的重疊區(qū)。前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第18頁!(2)PSA在血清中的分布·兩種形式：與血漿蛋白結(jié)合或游離存在。·

PSA形式百分構(gòu)成

與蛋白結(jié)合的PSA60~95%α1抗糜蛋白酶（ACT）60~90%

α2巨球蛋白（A2M）10~20%

α1蛋白酶抑制物（API）1~5%

游離PSA5~40%·臨床總PSA，不包括A2M-PSA，其分子的空間排列屏蔽了特征性抗原，無法為免疫化學(xué)法檢測。前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第19頁!（4）年齡標(biāo)準(zhǔn)化PSA1993年Oesterling根據(jù)隨年齡增加，由于前列腺亞臨床感染或微小非典型增生病灶，致PSA水平相應(yīng)提高，提出年齡標(biāo)準(zhǔn)化PSA概念。

年齡標(biāo)準(zhǔn)化PSA參照值（ng/ml）及其特異性（%）

年齡域黑人白人亞洲人40~490~2.0(93)0~2.5(95)0~2.0(95)50~590~4.0(88)0~3.5(95)0~3.0(95)60~690~4.5(81)0~4.5(95)0~4.0(95)70~790~5.5(78)0~6.5(95)0~5.0(95)

前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第20頁!（5）PSA速度（PSAVelocity）·1992年Carter首先提出；·CaP前5~7年，PSA隨年齡增長緩慢線性上升，

PSAV正常值0-0.3ng/ml?年，CaP快于BPH；·

PSAV>0.75ng/ml?年診斷CaP的敏感性為72%，特異性為95%；·當(dāng)PSA>4ng/ml時PSAV正常值調(diào)整為0.4ng/ml?年；前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第21頁!·PSAV不適于CaP篩查，但可用于低風(fēng)險群體檢測；可用于>70歲，不適宜根治性治療的群體；對于次活檢（-）者，決定何時再次活檢。前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第22頁!·DRE或TRUS正常，PSAD≤0.15，可予臨床及PSA監(jiān)視；

DRE或TRUS正常，PSAD>0.15，應(yīng)予前列腺活檢；·經(jīng)直腸超聲測定前列腺體積難于精確；·前列腺移行帶PSAD可能更有應(yīng)用價值?！SA癌體積（PSACancerVolume）

計算每cm3癌組織所產(chǎn)生的癌特異性PSA值。前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第23頁!·CatalonaWJ1998年報告DRE（一）PSA4-10ng/ml773例

f/tPSA界定為0.25敏感性為95%免除20%活檢；

f/tPSA界定為0.22敏感性為90%免除29%活檢；·DjavanB2000年報告PSA4-10ng/ml首次前列腺活檢(-)820例f/tPSA界定為0.3時敏感性90%免除50%的第二次活檢。前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第24頁!·我院對CaP及對照群體298例PCR檢測，

CaP診斷敏感性為86.7%，特異性為96.5%；對高分期CaP和激素難治CaP更為敏感；·作為血液中微量癌細(xì)胞的基因標(biāo)志，可早期提示CaP血行轉(zhuǎn)移；·單抗mAbHuJ591可識辨PSMA的膜外部分，因而成為理想的單克隆抗體的治療靶。前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第25頁!1.D,AmicoAV1998年提出的CaP危險度評價系統(tǒng)及美國CaPSURE集合8685例臨床資料的相應(yīng)結(jié)果

危險度5年生化無復(fù)發(fā)生存率低危PSA≤10ng/ml,GS≤6,T1-2a85%

中危PSA10.01~20ng/ml,GS7,T2b50%

高危PSA

>20ng/ml,GS≥8,T3-4（T2c）33%

JAMA280:969,1998

前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第26頁!分析認(rèn)為1989-19902001-2002T1-288.2%96.5%其中T116.7%48.5%（P<0.0001）

PSA≤1043.6%77.7%其中PSA<48.4%20.3%PSA4-1029.0%64.3%

PSA>2032.8%7.2%（P<0.0001）但GS≤677.1%66.4%其中GS2-433.3%1.6%

GS712.9%24.8%

GS8-107.2%13.8%（P=0.003）

J.Urol170:S21,2003前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第27頁!RPT后15年觀察期內(nèi)

生化失?。˙CF）15%（315/1997）BCF中發(fā)生轉(zhuǎn)移34%（103/304）5年無轉(zhuǎn)移生存率63%轉(zhuǎn)移生存率43%生化失敗到出現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)移中值時間8年轉(zhuǎn)移發(fā)生后到癌死亡中值時間5年

JAMA281:1591,1999前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第28頁!五根治性前列腺切除手術(shù)（RPT)的適應(yīng)證

·

心肺功能的儲備能力較好，預(yù)期生命在10年以上；·前列腺穿刺活檢陽性或TURP病理證實為CaP；·臨床推斷分期為T1b,T2a,b或低分化的T1a病變；·無盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)位轉(zhuǎn)移局部進(jìn)展期CaP(T3-4NO-2MO)：擴(kuò)展達(dá)包膜外，侵犯區(qū)域淋巴結(jié)，浸潤周圍組織結(jié)構(gòu)，但無遠(yuǎn)位轉(zhuǎn)移。無手術(shù)（RPT+LND)治愈可能推薦EBRT+ADT前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第29頁!盆神經(jīng)叢·位于肛管齒狀線上方5~11cm直腸側(cè)面，中心與精囊尖部相對；·神經(jīng)分支支配膀胱、輸尿管、精囊及前列腺，其終末支穿出盆腔支配陰莖海綿體；·終末支與被膜血管共同構(gòu)成左右支血管神經(jīng)束，走行于前列腺背外側(cè)；·CaP突破被膜，侵犯血管神經(jīng)束或RPT損傷，導(dǎo)致陽痿。前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第30頁!20年來RPT的其他改進(jìn)·經(jīng)恥骨后入路較會陰切口，視野清楚，可整塊切除前列腺，兩側(cè)精束，輸精管壺腹部及膀胱頸部袖狀切除，同時可探查切除盆腔淋巴結(jié)?！で傲邢偌獠繙?zhǔn)確解剖，保留控制尿道橫紋肌/平滑肌的神經(jīng)叢分支，改善了術(shù)后的控尿能力?！で谐膬?nèi)與閉孔淋巴結(jié)，保留髂外動脈表淺淋巴管，緩解了術(shù)后的下肢水腫?！け踌o脈叢精確解剖，創(chuàng)造無血視野，手術(shù)輸血2%。·輸精管、精囊切除，避免切入前列腺尖部，降低

手術(shù)切緣陽性率。前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第31頁!局部/區(qū)域病況（Jewett）RPT10年生化控制概率局限于前列腺

85%被膜侵犯

82%GS2-6，被膜（+），切緣（-）（C1）

54%GS7-10，被膜（+），切緣（-）（C2）

42%精囊（+）（C3）

43%盆腔淋巴結(jié)（+）

0%

UrolClinNorthAm20:713,1993前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第32頁!RPT后性能力保持的概率血管神經(jīng)束年齡總率（%）保留雙側(cè)（%）切除一側(cè)（%）<50

91

90

9140~6075825860~70586947>7025220

Urology32:498,1988前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第33頁!六前列腺癌放射治療的歷史回顧1910Paschkin奧地利鐳源?膀胱鏡1911Pasteau法國鐳源?導(dǎo)尿管1915Young和Frontz美國鐳源置于尿道、膀胱或直腸1922Barringer美國鐳針植入1934Widmann美國高壓X射線1946Hultberg瑞典鐳γ射線1941Huggins和Hodges發(fā)現(xiàn)CaP的激素依賴性，開始睪丸切除術(shù)和內(nèi)分泌治療，放療被擱置。前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第34頁!前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第35頁!前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第36頁!1952Flocks美國膠體金-198?組織間1972Carlton美國金-198粒子1972Hilaris美國碘-125粒子1977Court法國銥-1921979Shipley美國質(zhì)子1979VonEssen美國負(fù)π介子1985Laramore美國中子前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第37頁!對于局限性CaP，根治性放療可取得與根治性前列腺切除術(shù)同樣的長期療放

生存率（%）5年10年15年RPT68~9544~8822~75EBRTT1b-251~9341~7031~33T338~7714~5020

HematolOncolClinNorthAm15:423,2001SeminUrolOncol15:230,1997前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第38頁!2.3D-CRT、IMRT高精度治療靶區(qū)的確定(ICRU50)·對于T1-T2，GTV規(guī)定為前列腺；CTV同于GTV;·對于T1c和T2c，CTV為前列腺周圍0.5cm范圍；·對于T2b-c或前列腺外侵病變，CTV為前列腺和精囊周圍0.7cm范圍；·PTV設(shè)計為CTV外延0.5~0.8cm范圍；·當(dāng)3D-CRT附加擋塊時，PTV邊緣向擋塊方向擴(kuò)大0.7cm以消除半影效應(yīng)。前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第39頁!前列腺位置的變異及移動幅度

·前列腺底部寬大，橫徑4cm，矢徑2cm，達(dá)尖部縱徑2.5~3.0cm;·前列腺頂部95%在坐骨粗隆以上1.5cm或稍高范圍以內(nèi)；·前界位于恥骨聯(lián)合前部骨皮質(zhì)投影后方1.5cm處；·平均位移，顱尾向10mm；腹背向5~10mm;側(cè)向1~2mm;中值幅度1~5mm?！な馨螂字蹦c影響，精囊位置變化明顯，于腹背向可達(dá)10~20mm。前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第40頁!放射治療劑量的設(shè)置推薦采用10~18MV高能X射線T1a.不低于64~65GyT1b-T2.68~70GyT370~75GyT460~65Gy盆腔、腹主動脈旁淋巴結(jié)45~55Gy前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第41頁!約束條件CTV前列腺和精囊PTVCTV+10mm邊緣區(qū)（在直腸邊界僅6mm）CTV應(yīng)在PTV95%劑量線面范圍內(nèi)前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第42頁!相對于計劃CT一個SD位置的移動左右（mm）前后（mm）上下（mm）病灶中心-0.6±0.8-1.2±2.9-0.5±3.3精囊中心-0.8±3.1-1.4±4.91.3±5.5負(fù)值提示移動方向為向左、向右、向下當(dāng)PTV設(shè)計有均勻的劑量分布時，CTV都接受了處方劑量的照射。前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第43頁!

治療TCP的相應(yīng)提高值方案2VS方案19.0%（P<0.001）方案3VS方案18.1%（P<0.001）提示，提高劑量的照射，完全彌補(bǔ)了誤差的影響，獲得更優(yōu)的局部控制。

前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第44頁!膀胱計劃V75

治療V75

平均差異度方案127%21%-6.6%方案231%24%-6.6%方案38%9%+1.1%提示IMRT在正常組織的防護(hù)方面明顯優(yōu)于3D-CRT。前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第45頁!前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第46頁!

層析局部-區(qū)域淋巴結(jié)陽性率分期T1a,T1b,T2a<6%

T2b

25%

T360%GS2~415%

5~740%

8~1060%前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第47頁!pN(+)CaP不同治療方式的PFS5年10年延遲激素治療20~30%5%即時激素治療55%20~25%外科(RPT+LND)20~40%10~30%

放療(EBRT)50~60%30~50%?pN(+)CaP的自然病程顯示高度侵襲性，預(yù)后不良;?推薦外科手術(shù)/放射治療聯(lián)合以即時內(nèi)分泌治療

IJROBP39:671,1997前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第48頁!臨床低分期但為中,高度惡性CaP的比例在上升

1989–19922000–2002

中危T1-T2a57.1%58.5%

高危T1-T2a44.4%49.7%

中危PSA<1038.4%64.7%

高危PSA<1014.6%32.5%

中危高危

PSA<49.7%3.3%

CaPSUREJUrol170:S21,2003前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第49頁!PartinAW基于4133例局限性CaP資料制作了LN受侵概率系列Partin表網(wǎng)址：.例如：

LN受侵可能性T1cGS6PSA5＜1%T2bGS7PSA917.8%前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第50頁!

什么是臨床可以接受的盆腔LN假（－）率

認(rèn)為，如果2~5%實際LN（＋）的CaP被遺漏，而50~70%的患者因此而免除了盆腔淋巴結(jié)的預(yù)防照射，那么就是可接受的，有價值的。前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第51頁!中值隨診59.3個月4年P(guān)FSW-RT（n.648）56%

P-RT（n.648）40%P=0.014W-RT+N-HT（n.325）61%P-RT+N-HT（n.325）45%P=0.008W-RT+A-HT（n.323）49%

P-RT+A-HT（n.323）47%P＞0.05

·高危CaP，全盆照射獲益；·先期/同期雄素阻斷治療獲益。前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第52頁!

前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第53頁!

5年（%）95%CI全組生存率85.082.5-87.6腫瘤生存專率95.194.0-96.2bNED控制率65.862.8-68.0

分指標(biāo)層析5年bNED（%）T1b-T1c75PSA＜1081GS2-475T26510≤PSA＜20685-67320≤PSA＜30517-105330≤PSA31P=0.002P＜0.001P＜0.001

JAMA281:1598,1999前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第54頁!

7.根治性前列腺切除術(shù)后的放射治療

·

病理證實腫瘤浸透包膜（T3a）或精囊微小受侵病灶（T3b）

·

病理切緣未凈，尤其是膀胱頸和尿道受侵，或廣泛的手術(shù)切緣發(fā)現(xiàn)有微小病灶；

·

淋巴結(jié)切除或清掃，病理證實微小病灶侵犯；

·

組織分化程度差，GS8~10；

·RPT后PSA未正?；騊SA復(fù)發(fā)。前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第55頁!JohnsHopkins醫(yī)院T1-2955例RPT10年

病理bNEDPSA正常70%局限于前列腺85%生化失敗，被膜侵犯82%臨床（－）23%被膜外侵犯局部復(fù)發(fā)4%GS2-654%遠(yuǎn)位轉(zhuǎn)移7%GS7-1042%

精囊侵犯43%

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移0%UrolClinWorthAm20:713,1993

前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第56頁!8.RPT或EBRT后的生化失?。˙CF）

·RPT或EBRT后10年內(nèi)，35（27—53）%的CaP遭遇BCF；·BCF提示系統(tǒng)病況的失控；·BCF到臨床出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險預(yù)測指標(biāo)有：GS8~10PSA復(fù)發(fā)時間＜2年P(guān)SADT＜10個月；·BCF至轉(zhuǎn)移發(fā)生的中值時間為8年，5年無轉(zhuǎn)移生存率為63%；臨床轉(zhuǎn)移至CaP死亡的中值時間為5-年，轉(zhuǎn)移5年生存率為43%；·許多患者在BCF后尚可多年保持無轉(zhuǎn)移狀態(tài)，提示CaP的異質(zhì)性，存在一個亞群。前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第57頁!

RPT后的醫(yī)療策略·何時（BCF前，BCF后，轉(zhuǎn)移出現(xiàn)）為宜，存在爭議;·何種治療可有效推遲BCF時間，BCF至轉(zhuǎn)移時間及轉(zhuǎn)移至死亡時間，未達(dá)共識。

10年15年P(guān)oundCRPCSS94%91%MFS87%82%ZinckeHMFS82%76%SgrigroliARRPTpLN（+）未接受其他治療

5年無進(jìn)展生存率60~75%

JAMA281:1591,1999JUrol152:1850,1994JUrol152:1077,1994前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第58頁!七.前列腺癌內(nèi)分泌治療的生理學(xué)依據(jù)1.下丘腦弓狀核細(xì)胞分泌黃體激素釋放激素（LHRH）,進(jìn)入垂體循環(huán)，激動垂體前葉性腺受體，釋放黃體激素（LH）和卵泡刺激素（FSH）。2.LH激動睪丸間質(zhì)細(xì)胞和腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀細(xì)胞，以膽固醇為前體合成雄激素。血漿睪酮的90~95%來源于睪丸，5~10%來源于腎上腺。LH/FSH作用于Leydig細(xì)胞和Sertoli細(xì)胞，致精子的發(fā)生。3.于前列腺，睪酮在5α-還原酶作用下轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮（DHT）；腎上腺產(chǎn)生的雄激素為雄烯二酮及脫氫表雄酮，通過3β-和17β-羥固醇脫氫酶轉(zhuǎn)化為睪酮,再經(jīng)5α-還原酶轉(zhuǎn)化為DHT。

前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第59頁!

前列腺癌內(nèi)分泌治療的病理生理學(xué)依據(jù)1.CaP從開始就是由激素依賴性CaP細(xì)胞和非依賴性細(xì)胞組成的異質(zhì)混合體，雄激素完全阻斷（TAB）將誘導(dǎo)依賴型細(xì)胞發(fā)生調(diào)亡，而非依賴型CaP細(xì)胞依然增殖，并克隆源性擴(kuò)展，CaP逐步過渡向內(nèi)分泌治療抗拒，終至死亡。2.CaP治療中，PSA的下降只表示PSA的產(chǎn)量減少或由雄激素介導(dǎo)配子依賴的、PSA表達(dá)的信號傳導(dǎo)系統(tǒng)的關(guān)閉，并不表示CaP的治愈程度。前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第60頁!內(nèi)分泌治療可選擇的方式1.1941年HugginsC和HodgesCV描述了CaP的激素依賴性2.雙側(cè)睪丸切除術(shù)（ORT）或睪丸鞘膜內(nèi)實質(zhì)剝脫術(shù)

·循環(huán)中的睪酮水平迅速減少95%并可維持;

·24~48小時緩解疼痛等癥狀；

·1~3周前列腺收縮40%；

·由于老年男性雄激素60~70%源于睪丸,30~40%源于前列腺等其他組織，因此ORT療效難于持久；

·可能誘導(dǎo)心功能不全（RobinsonMRG，1988）水腫13%心絞痛5%缺血性心臟病4%腦血管意外2%深靜脈血栓1%·去勢可能導(dǎo)致：性欲下降性功能喪失乳腺增殖乏力潮熱骨質(zhì)疏松等前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第61頁!

·

孕激素

醋酸甲羥孕酮（Proveral）醋酸甲地孕酮（Megace）醋酸氯羥甲烯孕酮（Androcur，CPA）

一項ORT+CPAVS.DES的隨機(jī)實驗，心血管毒性分別為0.3%VS.18%·常用藥物

甲地孕酮40mg2~4次/日或160mg/日一次

三個月后維持量40mg2次/日甲孕酮0.5g2~4次/日三個月后維持量0.5g/日一次

6~12個月后，血清睪酮可能回升，可予DES0.1mg/日對抗。前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第62頁!5.促性腺激素釋放激素擬似物（GnRH-A）

·為黃體生成素釋放激素（LHRH）的擬似物，與垂體的親和力更強(qiáng)，LH釋放量增加15~20倍，大劑量長期應(yīng)用GnRH-A

導(dǎo)致垂體GnRH受體調(diào)節(jié)功能遲鈍，垂體促性腺激素耗竭，血清睪酮達(dá)去勢水平前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第63頁!

5.抗雄激素類藥物

·與內(nèi)源性DHT競爭受體結(jié)合封閉受體；阻抑5α-還原酶降低DHT濃度；分為甾體類（孕激素）與非甾體類

·氟硝基丁酰按（Flutamide，F(xiàn)ugerel，Eulexin）封閉睪酮與DHT在細(xì)胞內(nèi)與雄激素受體的結(jié)合；阻斷5α-還原酶活性，抑DHT合成；阻抑睪酮對促性腺激素分泌的抑制，因而使血清LH和睪酮的濃度上升，保持生殖能力。250mg×3/日常見副作用：腹瀉乳房發(fā)育肝損傷·比卡魯胺（Bicalutamide，casodex）與AR親和力更強(qiáng)毒性低半衰期長50mg/日漸增達(dá)200~300mg/日前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第64頁!

·氨基導(dǎo)眠能安魯米特（Aminoglutethimide，Cytadren）抑制腎上腺皮質(zhì)雄激素，糖皮質(zhì)激素和醛固酮的合成，類似于腎上腺切除，可用于ORT無效或復(fù)發(fā)者。250mg3~4次/日同時氫可20~40mg以對抗垂體后葉分泌ACTH對AG的拮抗作用

·酮康唑（Ketoconazole）24小時可使血清睪酮下降達(dá)去勢水平可迅速緩解骨髓壓迫癥，但停藥后睪酮即上升，且肝臟毒性大可與氫可同用200mg×6/日前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第65頁!

推薦聯(lián)合完全激素阻斷（TBA）治療

LHRH-A抑制睪丸AG聯(lián)合

以

Eulexin抑制細(xì)胞內(nèi)DHT與AR的結(jié)合EORTC-30853Ⅲ期臨床實驗Zoladex+EulexinVS.ORTCaP進(jìn)展時間71wk.VS.41wk.P=0.002總生存時間34.4mth.VS.27.1mth.P=0.02腫瘤特異生存時間43.9mth.VS.28.8mth.P=0.001

Urology42:119.1993前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第66頁!

主張延遲內(nèi)分泌治療的依據(jù)

1.相當(dāng)部分的患者可相當(dāng)長的時間穩(wěn)定于局部治療的療效；局部晚期CaP，任何治療的最終結(jié)果均不理想；高齡者可能在播散病況前死于CaP無關(guān)原因；1987~2000適形放療未接受內(nèi)分泌治療危險度例PSA-BCF10年P(guān)CSSOS非CaP死亡率低9011%100%89%12%

中17331%94%79%17%高11858%55%39%27%p=0.005p=0.03p＞0.54

JUrol170:542,2003前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第67頁!

Risk-to-BenefitRatio分析

美國：近10年，每年10萬CaP接受局部治療；療效達(dá)到10年無生化失敗率50%；則至少50萬人進(jìn)入PSA上升；聯(lián)合雄激素阻斷治療平均費用$8000/人?年則僅內(nèi)分泌治療費用$40億/年

結(jié)論不能治愈但付費非常昂貴的疾病

JUROL166:508,2001前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第68頁!5.TAB聯(lián)合以EBRT,可促進(jìn)輻射誘導(dǎo)CaP細(xì)胞的凋亡;睪丸亦受到一定劑量的照射,有助于TAB后睪酮的持續(xù)抑制狀態(tài);6.延遲治療會使CaP逐步喪失對于內(nèi)分泌治療的敏感性;7.TAB使正常和CaP細(xì)胞產(chǎn)生的VEGF受到抑制,

使激素依賴細(xì)胞產(chǎn)生的PGF受到抑制,阻抑非激素依賴細(xì)胞群的克隆擴(kuò)展;8.前列腺癌模型(DunningR3327H)證明,早期TAB較延遲TAB,CaP動物有更長期的存活.前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第69頁!MRC臨床實驗首次證實早期內(nèi)分泌治療有益的報告

▲500例M0434例M1局部晚期CaP

隨機(jī)進(jìn)入即時或延遲內(nèi)分泌治療組

隨診10年

CaP死亡專率即時組延遲組

M165%69%2P>0.1M032%49%2P<0.001

總死亡率70%78%2P<0.01▲

睪丸切除術(shù)和LHRH-A,即使對于>70歲高齡者,亦未帶來更多CaP無關(guān)死亡;早期給予內(nèi)分泌治療,尤其對于診斷時M0者,有更為明顯的生存獲益.

Br.JUrol79:235,1997前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第70頁!EORTC30846

790例RPT盆腔LN(+)中值隨診6年

即時ADTvs.延遲ADT

OS和CaP生存專率組間無差異.NPCP方案900方案1000194例T3N(+)M0RPT/EBRT即時內(nèi)分泌治療組vs.延遲組生存率無差異.前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第71頁!

5年EBRT+ETEBRT差異尿失禁Ⅰ-Ⅲ29%16%P=0.002尿道狹窄Ⅰ-Ⅲ20%

13%P=0.09

臨床進(jìn)展(局部,遠(yuǎn)地)20例78例

全組死亡35例58例CaP死亡6例26例

NEnglJMed337:295,1997前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第72頁!

▲延遲治療組在中值9個月的時間內(nèi),50%均出現(xiàn)需要治療的臨床進(jìn)展,而在有生之年,幾乎均未能

(90%)逃避治療;▲尿路梗阻和脊髓壓迫,常無預(yù)示癥狀,出現(xiàn)成為治療指征,但常喪失了對激素治療的敏感性;▲獲得不長時間的無治療期,但承受著病況進(jìn)展(TURP)的心理壓力和災(zāi)難性并發(fā)癥的危險.前列腺癌-劉新帆共168頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第73頁!

局部晚期CaP:T3-4N0-2M0

病變擴(kuò)展達(dá)包膜外;浸潤周圍結(jié)構(gòu);

侵犯局部/區(qū)域淋巴結(jié);無遠(yuǎn)位轉(zhuǎn)移;

推薦放射治療聯(lián)合以即時內(nèi)分泌治療可改善局部控制;

推遲廣泛播散的發(fā)生;

降低嚴(yán)重并發(fā)癥的侵襲;