2021原發(fā)性膽汁性膽管炎診療規(guī)范(全文)

2021原發(fā)性膽汁性膽管炎診療規(guī)范（全文）原發(fā)性膽汁性膽管炎（primarybiliarycholangitis，PBC）曾被稱為原發(fā)性膽汁性肝硬化（primarybiliarycirrhosis，PBC），是一種以肝臟為主要靶器官的慢性進(jìn)展性自身免疫性膽汁淤積性疾病，主要病理改變?yōu)楦蝺?nèi)小膽管非化膿性炎癥，最終導(dǎo)致肝纖維化及肝硬化。主要發(fā)病人群為中老年女性，臨床特點(diǎn)包括血清中高滴度抗線粒體抗體（AMA）環(huán)境等因素所致，發(fā)病機(jī)制不明，臨床表現(xiàn)隱匿，部分患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已出現(xiàn)肝硬化。近年來(lái)隨著對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的提高，越來(lái)越多早期患者被診斷這些患者的肝臟病理尚處于小膽管炎癥狀態(tài)， 治療反應(yīng)相對(duì)較好2015年，歐洲及美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)將原名中的“肝硬化”更改為“膽管炎”。PBC是一種全球性疾病，女性患病數(shù)約為男性10倍。PBC在我國(guó)并非罕見(jiàn)，2010年我國(guó)PBC流行病學(xué)研究報(bào)道，其患病率為49.2/10萬(wàn)，其中，40歲以上女性的患病率為155.8/10萬(wàn)。隨著對(duì)PBC的認(rèn)識(shí)及臨床診斷水平的提高，我國(guó)PBC患病率呈上升趨勢(shì)。目前，的臨床藥物治療仍以熊去氧膽酸（UDCA）為主，對(duì)UDCA治療反應(yīng)欠佳者，二線治療可選擇的有效藥物較少，預(yù)后較差。PBCPBC的診斷與治療，中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)組織國(guó)內(nèi)有關(guān)專(zhuān)家在借鑒國(guó)內(nèi)外診治經(jīng)驗(yàn)及指南的基礎(chǔ)上，撰寫(xiě)了本規(guī)范，旨在提高醫(yī)生認(rèn)識(shí)PBC的臨床特點(diǎn)、治療選擇及預(yù)后判斷的水平，以期對(duì)其及時(shí)做出準(zhǔn)確診斷、正確治療和系統(tǒng)隨訪管理，改善患者預(yù)后。一、臨床表現(xiàn)早期PBC著病程進(jìn)展，可出現(xiàn)皮膚和鞏膜黃染、納差、惡心等膽汁淤積及門(mén)靜脈高壓相關(guān)臨床表現(xiàn)，部分合并口干、眼干、骨質(zhì)疏松及其他自身免疫病相關(guān)表現(xiàn)。（一）自然病程PBC的自然史大致分為四個(gè)階段：第一階段為臨床前期，此階段可能僅 AMA等自身抗體陽(yáng)性，無(wú)血生物化學(xué)指標(biāo)異常，該階段通常在 10年以上。第二階段為無(wú)癥狀期，主要表現(xiàn)為生物化學(xué)指標(biāo)異常，無(wú)明顯臨床癥狀，該階段約5~10年。研究顯示，患者從無(wú)癥狀發(fā)展為有癥狀的平均時(shí)間為2~4.2年，有癥狀者平均生存期 7.5年，無(wú)癥狀者平均生期16年。第三階段為癥狀期，出現(xiàn)乏力、瘙癢等臨床表現(xiàn)，從癥狀出現(xiàn)至進(jìn)為肝硬化的時(shí)間約 5～8年。可能小于3年。（二）常見(jiàn)臨床表現(xiàn)乏力：見(jiàn)于50%~80PBC患者，是最常見(jiàn)的癥狀之一，可發(fā)生于任何階段，影響生活質(zhì)量。乏力癥狀的嚴(yán)重程度不一定與疾病分期相關(guān)，晚期患者通常癥狀較重。瘙癢：發(fā)生率約 20%~70%，隨著早期無(wú)癥狀患者診斷逐漸增加發(fā)生率有所下降?？杀憩F(xiàn)為局部或全身彌漫性皮膚瘙癢，常在接觸衣物、炎熱刺激或妊娠時(shí)加重，呈周期性，夜間較重；偏晚期患者反而減輕。腹痛、腹脹等：右上腹痛見(jiàn)于約 17%的PBC患者，主要表現(xiàn)為右腹輕度脹滿、不適感，部分患者有口干、眼干、食欲下降、納差、惡心、嘔吐、腹瀉、消化不良、體重下降等。膽汁淤積：可表現(xiàn)為皮膚、鞏膜、黏膜等部位黃染，伴糞色變淺。重，預(yù)后不佳。門(mén)靜脈高壓：隨著疾病發(fā)展，可出現(xiàn)肝硬化和門(mén)靜脈高壓的一系列性增生有關(guān)。（三）常見(jiàn)并發(fā)癥膽汁淤積相關(guān)脂溶性維生素缺乏和脂肪瀉：患者膽酸分泌減少可能導(dǎo)致脂類(lèi)吸收不良，引起脂肪瀉，并導(dǎo)致脂溶性維生素 A、D、E和K缺乏，重時(shí)可引發(fā)夜盲、骨量減少、神經(jīng)系統(tǒng)損害和凝血酶原活力降低等。20%~35脂溶性維生素D子（OPG）產(chǎn)生減少、對(duì)破骨細(xì)胞抑制減弱等因素有關(guān)。高脂血癥和皮膚黃色瘤：患者常有高脂血癥，膽固醇和甘油三酯均可升高，典型表現(xiàn)為高密度脂蛋白膽固醇（ HDL）升高。血清膽固醇持續(xù)升高可導(dǎo)致皮膚黃色瘤。目前尚無(wú)證據(jù)表明 PBC的高脂血癥加動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)性。象等非特異性表現(xiàn)，以及肺間質(zhì)病變、肺動(dòng)脈高壓、心肌損傷、心律失常等心肺受累情況，甚至部分患者可以這些表現(xiàn)為首發(fā)表現(xiàn)。還有患者出現(xiàn)腎臟受累，腎穿刺活檢病理可見(jiàn)到膜性腎病、膜增殖性腎小球腎炎、腎間質(zhì)炎癥等改變。（四）常見(jiàn)合并疾病PBC常與其他自身免疫病伴發(fā)，如干燥綜合征（SSc（SLE（IIM、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）等，其中以SS最常見(jiàn)，此外，還包括自身免疫性甲狀腺疾病、自身免疫性血小板減少癥、溶血性貧血和Crohn病、潰瘍性結(jié)腸炎等炎癥性腸病，以及自身免疫性肝炎（AIH）等。肝臟惡性腫瘤：PBC患者發(fā)生肝細(xì)胞肉瘤的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于健康人群，尤其出現(xiàn)肝硬化的 PBC患者患肝細(xì)胞肉瘤的風(fēng)險(xiǎn)升高了 18倍男性、對(duì)UDCA治療反應(yīng)欠佳、肝功能失代償可能是高危因素。二、實(shí)驗(yàn)室檢查、生化檢查：典型的生化改變?yōu)槟懝苊讣磯A性磷酸酶（ALP）酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT/GGT）升高。其中ALP特異性更高，多高于正常高限2倍以上，見(jiàn)于95％以上的PBC患者；血清γ-GT亦可升高，但易受酒精、藥物、肥胖等因素影響。伴或不伴丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）輕至中度升高，如果顯著升高，需排查有無(wú)合并AIH等其他病因。中至重度或晚期PBC患者可有膽紅素水平升高，以直接膽紅素升高為主。部分患者可有總膽汁酸升高。免疫學(xué)檢查免疫球蛋白檢測(cè)：多數(shù)患者血IgM升高，可升高2~10倍，甚至出現(xiàn)少量寡克隆蛋白，但缺乏診斷特異性。IgM顯著升高者建議行蛋白電泳或免疫蛋白固定電泳檢查，除外血液系統(tǒng)疾病。部分患者也有IgG輕度升高。自身抗體檢測(cè)：血清 AMA尤其AMA-M2亞型是診斷PBC的特異性抗體，在 PBC患者中陽(yáng)性率超過(guò) 90％，但抗體滴度與疾病嚴(yán)重程度及藥物應(yīng)答情況可能不相關(guān)。AMA陽(yáng)性還可見(jiàn)于其他結(jié)締組織病、肺結(jié)核、淋巴瘤等疾病。其他對(duì) PBC有診斷意義的抗體包括抗sp100抗體抗gp210抗體等在AMA陰性的PBC患者中約30%可檢測(cè)到上述抗體存在，這些抗體陽(yáng)性的患者可能病情進(jìn)展較快，預(yù)后較差?？怪z點(diǎn)抗體（ACA）也可見(jiàn)于PBC患者，與早發(fā)門(mén)靜脈高壓有一定相關(guān)性。一半以上PBC患者有抗核抗體（ANA）核包膜型、胞質(zhì)型或核點(diǎn)型。影像學(xué)檢查：肝臟超聲常提示彌漫性改變、回聲增強(qiáng)等，合并門(mén)靜脈高壓的PBC者需除外肝內(nèi)外膽道梗阻的其他病因。磁共振胰膽管成像（ MRCP或內(nèi)窺鏡逆行膽管胰管造影（ERCP可協(xié)助除外原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）或其他大膽管病變。肝臟病理學(xué)：具有典型臨床表現(xiàn)、生化異常和 AMA、抗sp100體、抗gp210抗體等特異性抗體陽(yáng)性的 PBC患者，肝穿刺活組織檢查對(duì)診斷并非必須。對(duì)上述抗體陰性、轉(zhuǎn)氨酶異常升高或治療反應(yīng)欠佳的PBC患者，可行肝穿刺活組織病理學(xué)檢查明確診斷，除外 AIH非酒精性脂肪性肝炎等疾病，或明確疾病分期、特點(diǎn)和預(yù)后。PBC膿性膽管炎。在膽管細(xì)胞基底膜的緊密連接處，有漿細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞等多形核細(xì)胞的炎性浸潤(rùn)及壞死，部分患者會(huì)出現(xiàn)上皮樣肉芽腫。隨著疾病進(jìn)展，可逐漸出現(xiàn)小膽管缺失、膽汁淤積、肝纖維化和肝硬化。肝穿刺標(biāo)本取材非常重要，由于病變可能分布不一致，如能穿刺獲得10~15個(gè)匯管區(qū)結(jié)構(gòu)，可更充分的評(píng)判膽管炎和膽管缺失的嚴(yán)重程度。經(jīng)典的PBC病理分為4期：I期：膽管炎期。匯管區(qū)淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)，導(dǎo)致直徑 100以下的小葉間膽管和 100~300 的間隔膽管的炎癥和破壞。部分在膽管周?chē)纬扇庋磕[，稱為旺熾性膽管病變（florid bileductlesions），是PBC特征性病變。兩種形式的界板炎，一種是淋巴細(xì)胞碎裂性壞死，與 AIH類(lèi)似；另一種是膽汁性碎裂性壞死，匯管區(qū)周?chē)?xì)膽管反應(yīng)性增生、 周?chē)[中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)伴間質(zhì)細(xì)胞增生，導(dǎo)管周?chē)w維化，常伸入臨近肝實(shí)質(zhì)，破壞肝細(xì)胞，這些改變使匯管區(qū)不斷擴(kuò)大。肝細(xì)胞扭曲伴大量纖維間隔形成并不斷增寬，此階段肝實(shí)質(zhì)慢性淤膽加重，匯管區(qū)及間隔周?chē)渭?xì)胞可見(jiàn)顯著的膽鹽淤積改變。膽栓。近年來(lái)推出了新的病理組織學(xué)評(píng)分系統(tǒng)，通過(guò)評(píng)估膽管消失、纖維化和膽汁淤積形成等程度進(jìn)行評(píng)分，將C分為3（表AB。表1APBC病理評(píng)分系統(tǒng)表1BPBC病理評(píng)分系統(tǒng)三、診斷與鑒別診斷診斷標(biāo)準(zhǔn)：下述 3條滿足2條，可診斷為PBC。ALP升高等反映膽汁淤積的血清生物化學(xué)證據(jù)。血清AMA/AMA-M2或抗sp100抗體、抗gp210抗體陽(yáng)性。肝臟組織病理學(xué)提示非化膿性破壞性膽管炎和小葉間膽管破壞AIHPSC等疾病鑒別，同時(shí)篩查有無(wú)合并其他系統(tǒng)性結(jié)締組織病或器官特異性自身免疫病，如 SS、SSc、炎癥性腸病等。四、治療方案和原則基礎(chǔ)治療：13~15mg/kgUDCA是治療PBC的一線用藥，其作用機(jī)制包括利膽、細(xì)胞保護(hù)、抗炎、免疫調(diào)節(jié)等，具有改善患者生化指標(biāo)、緩解病理改變和延緩病程進(jìn)展的作用，因此在1998年被美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)，推薦用于生化異常的任何階段的患者，但肝臟組織病理學(xué)改變?cè)缙谡呖赡塬@益更大。UDCA劑量選擇非常重要，13~15mg/kg優(yōu)于5~7mg/kg小劑量，也優(yōu)于23~25mg/kg大劑量，如患者同時(shí)還服用消膽胺等膽汁酸螯合劑，需提前1h或延后4h服用，以免影響UDCA藥效。對(duì)肝功異常和腎功能不全的 PBC患者，無(wú)需調(diào)整 UDCA的劑量。主要不良反應(yīng)包括腹瀉、胃腸道反應(yīng)、皮膚瘙癢等，但發(fā)生率較低。 UDCA長(zhǎng)期服用，停藥可能導(dǎo)致生化指標(biāo)反彈甚至疾病進(jìn)展。二線治療：對(duì)UDCA治療反應(yīng)欠佳的PBC患者，目前FDA批準(zhǔn)的二線治療藥物僅有6-乙基鵝去氧膽酸——奧貝膽酸，這是一種法尼酯X另外，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)貝特類(lèi)降脂藥如非諾貝特、苯扎貝特等，有改善UDCA治療反應(yīng)不佳的PBC患者生化指標(biāo)的療效。2018年，新英格蘭雜志發(fā)表了苯扎貝特用于 UDCA治療反應(yīng)不佳的 PBC患者的隨對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果，顯示有一定療效，目前已經(jīng)在臨床中開(kāi)始嘗試使用，但需警惕轉(zhuǎn)氨酶升高和肌酐升高等可能的不良反應(yīng)。由于藥品說(shuō)明書(shū)尚未更新，目前未將PBC列入適應(yīng)證，正式使用還需等待藥品說(shuō)明書(shū)更新。其他藥物包括糖皮質(zhì)激素（布地奈德、潑尼松龍、甲潑尼龍等）、嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)孢素、他克莫司等免疫抑制劑，秋水仙堿，甚至利妥昔單抗（ CD20單抗）等生物制劑等，多項(xiàng)臨研究探索這些藥物在 UDCA治療反應(yīng)不佳的 PBC患者中的療效，均未經(jīng)過(guò)大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)。對(duì)癥及并發(fā)癥治療：瘙癢是 PBC最突出的癥狀，針對(duì)瘙癢的主要物是消膽胺和利福平。消膽胺抑制膽汁酸在腸道的重吸收，推薦劑量為4~16g/d，與UDCA等藥物服用時(shí)的時(shí)間間隔需至少 4h。消膽胺不耐受或療效不佳的 PBC患者，可使用利福平作為二線治療，推薦劑量為150mg每日2次，療效欠佳者可逐漸加量至 600mg/d，用過(guò)程中需密切監(jiān)測(cè)肝功能。針對(duì)乏力，目前尚無(wú)明確有效藥物。血脂顯著升高且具有心血管高危因素的PBC患者，可考慮加用降脂藥物，他汀類(lèi)藥物和貝特類(lèi)藥物相對(duì)安全，注意監(jiān)測(cè)肝功能。骨質(zhì)疏松治療與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松治療大致相同，主要以補(bǔ)充鈣劑和維生素 D為基礎(chǔ)，國(guó)外推薦劑量為元素鈣 500mg/d，維生素D800IU/d。另外，聯(lián)合雙膦酸鹽類(lèi)藥物可能有效，目前尚無(wú)針對(duì) PBC病因改善骨密度的治療方式。門(mén)靜脈高壓的處理與其他類(lèi)型肝硬化相似。如有食管胃底靜脈曲張，需采用非選擇性β受體阻滯劑，嚴(yán)重時(shí)需使用內(nèi)鏡下曲張靜脈結(jié)扎術(shù)等預(yù)防出血的措施；如出現(xiàn)腹水，可使用螺內(nèi)酯、呋塞米等利尿藥。部分PBC患者可在肝硬化發(fā)生前出現(xiàn)竇前性門(mén)靜脈高壓，這些患者肝臟合成功能尚可，不適合肝移植，必要時(shí)可采取門(mén)-體靜脈分流或斷流手術(shù)。肝移植：如患者出現(xiàn)頑固性腹水、自發(fā)性腹膜炎、反復(fù)食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、肝細(xì)胞癌等預(yù)計(jì)存活時(shí)間少于 1年的況可考慮肝移植。歐洲肝病學(xué)會(huì)建議，總膽紅素水平達(dá)到 60mg/L，Mayo評(píng)分達(dá)到7.8分，終末期肝病模型評(píng)分>14分時(shí)應(yīng)行肝移植評(píng)估。肝移植后，部分患者可能在平均 3~6年的時(shí)間復(fù)發(fā)，使用 UDCA能延緩肝移植后復(fù)發(fā)。特殊情況治療抗體陽(yáng)性，生化指標(biāo)正常：對(duì)體檢發(fā)現(xiàn) AMA/AMA-M2 或sp100抗體、抗gp210抗體陽(yáng)性，血生化指標(biāo)正常且暫無(wú)臨床癥狀的患者，目前不推薦開(kāi)始 UDCA治療，除非肝穿刺活檢病理已有膽管炎提示。這些患者需長(zhǎng)期隨診，每半年至 1年復(fù)查生化指標(biāo)，出現(xiàn)生化指標(biāo)異常后開(kāi)始用藥。穩(wěn)定期是否可停藥：對(duì)UDCA治療反應(yīng)良好的患者，停藥后多數(shù)患者病情反彈，目前不建議停用UDCA尚無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。合并系統(tǒng)性自身免疫病及AIHSSSLERAIIM等，或合并AIH等其他自身免疫性肝病，需根部分患者可能需要使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑。因患者同時(shí)存在PBC，免疫抑制劑盡量選擇嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤等肝損傷發(fā)生率較低的藥物，并密切監(jiān)測(cè)肝功能變化。妊娠：部分育齡期PBC患者面臨生育問(wèn)題，多數(shù)患者妊娠期病情穩(wěn)定，部分產(chǎn)后有生化指標(biāo)惡化。UDCA對(duì)較好的安全性，無(wú)證據(jù)顯示其有致畸性，可在此期間持續(xù)使用，但建議妊娠早期慎用，孕期密切監(jiān)測(cè)肝臟生化指標(biāo)變化，警惕病情進(jìn)展。五、隨診評(píng)估生化指標(biāo)應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)：目前國(guó)際上有多種評(píng)價(jià)UDCA治療后生化指標(biāo)應(yīng)答是否良好的標(biāo)準(zhǔn)。多數(shù)在1年左右評(píng)估ALP和膽紅素的改善情況，常用的有巴黎標(biāo)準(zhǔn)、巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)等，近年來(lái)也有研究認(rèn)為，評(píng)估UDCA療效的生化指標(biāo)應(yīng)答時(shí)間可提前至3~6個(gè)月，以早期、及時(shí)發(fā)現(xiàn)應(yīng)答欠佳的患者，并給予二線治療，改善其預(yù)后，如北京標(biāo)準(zhǔn)（表2）。表2PBC患者對(duì)UDCA治療反應(yīng)是否良好的標(biāo)準(zhǔn)隨診評(píng)估管理：PBC是一種慢性疾病，需長(zhǎng)期隨診，醫(yī)患配合。初次診斷后，給予UDCA治療，一般推薦1個(gè)月后復(fù)診，之后