中樞神經(jīng)之鎮(zhèn)痛藥課件

第四章

中樞神經(jīng)之鎮(zhèn)痛藥Pharmacology

藥理學(xué)江西醫(yī)學(xué)院上饒分院藥理教研室1第四章中樞神經(jīng)之鎮(zhèn)痛藥Pharmacology

藥理學(xué)江西疼痛與止痛疼痛：是許多疾病的癥狀，是機(jī)體受到傷害性刺激時的一種保護(hù)性反應(yīng)。與潛在的組織損傷相關(guān)的一種不愉快的感覺和情感經(jīng)歷。

2疼痛與止痛疼痛：是許多疾病的癥狀，是機(jī)體受到傷害性刺激時的一疼痛與痛覺傳導(dǎo)通路疼痛：快痛（劇痛）

慢痛（鈍痛）

K+、H+

傷害性刺激痛覺感受器脊髓

BK、PG

邊緣系統(tǒng)大腦皮質(zhì)情緒反應(yīng)

疼痛

疼痛3疼痛與痛覺傳導(dǎo)通路疼痛：快痛（劇痛）疼痛3止痛方法：心理、物理、藥物以及各種輔助療法。4止痛方法：心理、物理、藥物以及各種輔助4分類：1.

阿片生物堿類阿片肽

嗎啡、可待因2.

人工合成鎮(zhèn)痛藥哌替啶、曲馬朵、芬太尼3.其他羅通定、奈福泮鎮(zhèn)痛藥（analgesics）是一類作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)特定部位、能消除或減輕疼痛的藥物。可用于各種原因引起的急、慢性疼痛。5分類：鎮(zhèn)痛藥（analgesics）是一類作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)本章介紹的鎮(zhèn)痛藥多屬于麻醉性鎮(zhèn)痛藥特點(diǎn)：↓情緒反應(yīng)（焦慮、煩躁、恐懼）意識、視、聽、觸等感覺存在多數(shù)有依賴性。麻醉藥品：（HabitformingDrug）指連續(xù)使用后易產(chǎn)生身體依賴性、能成癮癖的藥品，使用和貯存應(yīng)嚴(yán)格管理。如:阿片類、可卡因、大麻類等。麻醉藥：全麻藥、局麻藥6本章介紹的鎮(zhèn)痛藥多屬于麻醉性鎮(zhèn)痛藥特點(diǎn)：↓情緒反應(yīng)鎮(zhèn)痛藥的研究和發(fā)展

公元前4000年:古巴比倫人使用阿片治療腹瀉1806年：德國的藥師從阿片中提取出嗎啡1817年：從阿片中純化出那可丁1832年：從阿片中純化出可待因1848年：從阿片中純化出罌粟堿1940年：發(fā)現(xiàn)烯丙嗎啡有拮抗嗎啡的作用1951年：報(bào)道烯丙嗎啡可作為嗎啡中毒的解毒藥1953年：證實(shí)烯丙嗎啡可誘發(fā)阿片成癮者的戒斷癥狀1962年：證明腦內(nèi)有嗎啡的特異性作用位點(diǎn)1973年：四位科學(xué)家同時證明有嗎啡的受體1975年：發(fā)現(xiàn)甲硫氨酸腦啡肽，L-腦啡肽內(nèi)啡肽7鎮(zhèn)痛藥的研究和發(fā)展7第一節(jié)阿片類生物堿最早使用的鎮(zhèn)痛藥是來自于罌粟蒴果漿汁的干燥物阿片（opium）。1806年德國藥師Serturnes從阿片中提取純化得到嗎啡（morphine）。這類鎮(zhèn)痛藥又被稱為麻醉性鎮(zhèn)痛藥，因主要涉及阿片類鎮(zhèn)痛系統(tǒng)，故也稱為阿片類鎮(zhèn)痛藥。8第一節(jié)阿片類生物堿最早使用的鎮(zhèn)痛藥是來自于罌粟蒴果漿汁的干阿片受體及阿片肽（一）阿片受體阿片受體可分為幾種亞型，如：μ、κ、σ、δ、ξ等受體，其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)有:μ（μ1和μ2）δ（δ1和δ2）κ(κ1、κ2和κ3)9阿片受體及阿片肽（一）阿片受體910101962年我國學(xué)者鄒岡和張昌紹首次證明嗎啡的鎮(zhèn)痛作用部位在中樞第三腦室周圍灰質(zhì)?，F(xiàn)已證明嗎啡的鎮(zhèn)痛作用是通過激動脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)等部位的阿片受體，主要是μ受體，模擬內(nèi)源性阿片類對痛覺的調(diào)制功能而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。111962年我國學(xué)者鄒岡和張昌紹首次證明嗎啡的鎮(zhèn)痛作用部位在中阿片受體主要密集于下丘腦、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、藍(lán)斑核和脊髓背角區(qū)，共同參與對痛覺感受的調(diào)節(jié)?，F(xiàn)在認(rèn)為，阿片受體和阿片肽（opioidpeptides）共同組成了機(jī)體的抗痛系統(tǒng)。

（三）腦內(nèi)抗痛系統(tǒng)與阿片受體12阿片受體主要密集于下丘腦、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、藍(lán)斑核和脊髓背痛覺傳入神經(jīng)末梢通過釋放谷氨酸(glutamic)、P物質(zhì)、生長抑素、血管活性腸肽等神經(jīng)肽(neuropeptide)類遞質(zhì)而將痛覺沖動傳向中樞。13痛覺傳入神經(jīng)末梢通過釋放谷氨酸(glutamic)、P物質(zhì)、內(nèi)源性阿片肽由特定的神經(jīng)元釋放后可激動感覺神經(jīng)突觸前、后膜上的阿片受體通過G-蛋白耦聯(lián)機(jī)制，抑制腺苷酸環(huán)化酶、促進(jìn)K+外流、減少Ca2+內(nèi)流使突觸前膜遞質(zhì)釋放減少、突觸后膜超級化最終減弱或阻滯痛覺信號的傳遞，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。14內(nèi)源性阿片肽由特定的神經(jīng)元釋放后可激動感覺神經(jīng)突觸前、后膜上機(jī)制：現(xiàn)已證明嗎啡對疼痛所引起的不愉快、焦慮等情緒的緩解作用和致欣快的藥理作用，與其通過激活中腦邊緣系統(tǒng)和藍(lán)斑的阿片受體進(jìn)而影響多巴胺能神經(jīng)功能有關(guān)。15機(jī)制：現(xiàn)已證明嗎啡對疼痛所引起的不愉快、焦慮等情緒的緩解作用一阿片受體激動劑

阿片生物堿按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類：

（1）菲類：嗎啡、可待因等—鎮(zhèn)痛作用。（2）異喹啉類：罌粟堿等—平滑肌松馳作用。1803年德國藥師從阿片中提取純化得到一種具有阿片樣高度活性的菲類生物堿，并以希臘夢幻之神孟菲斯（morphus）的名字命名為嗎啡（morphine）。16一阿片受體激動劑阿片生物堿按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類：口服后易自胃腸道吸收，但首關(guān)效應(yīng)顯著，生物利用度低，故常皮下注射給藥。主要代謝產(chǎn)物嗎啡-6-葡萄糖苷酸的鎮(zhèn)痛活性明顯強(qiáng)于嗎啡。新生兒血腦屏障發(fā)育不完全，嗎啡易透入中樞，抑制呼吸，此外，也可通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，故臨產(chǎn)前及哺乳期婦女禁用嗎啡。藥動學(xué)17口服后易自胃腸道吸收，但首關(guān)效應(yīng)顯著，生物利用度低，故常皮下1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理作用(1)

鎮(zhèn)痛：嗎啡對各種疼痛均有良效其中對慢性疼痛優(yōu)于急性銳痛。

5～10mg嗎啡皮下注射后，在不影響其它感覺及意識時，即可明顯減輕或消除各種疼痛，作用持續(xù)4～5小時。

鎮(zhèn)痛作用部位：脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦、中腦導(dǎo)水管。藥理作用181.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理作用藥理作用18

(2)鎮(zhèn)靜：鎮(zhèn)靜作用部位在邊緣系統(tǒng)、藍(lán)斑核?？上弁匆鸬慕箲]、緊張等情緒反應(yīng)。有欣快舒適感。對有毒癮者則產(chǎn)生一種強(qiáng)烈愉悅的飄浮感，并能消除焦慮和煩惱，稱作欣快感。對動物則相反，引起興奮，如貓、豬和牛。在外界環(huán)境安靜時較易入睡，睡眠較淺19(2)鎮(zhèn)靜：19(3)抑制呼吸：

治療量的嗎啡即可抑制呼吸，降低呼吸中樞對二氧化碳的敏感性，并抑制呼吸調(diào)節(jié)中樞。使呼吸頻率變慢、潮氣量降低，劑量增大則作用增強(qiáng)。至中毒劑量時，呼吸頻率可減至3～4次/分鐘。

嗎啡急性中毒時，呼吸抑制是死亡的主要原因。

(4)鎮(zhèn)咳：

抑制延髓咳嗽中樞，使咳嗽反射消失。鎮(zhèn)咳作用較其他鎮(zhèn)痛藥強(qiáng)。作用機(jī)制可能與嗎啡激動延髓孤束核阿片受體有關(guān)。20(3)抑制呼吸：20

(5)催吐：

興奮延腦催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ）引起惡心和嘔吐。連續(xù)用藥可消失。(6)縮瞳：

作用于中腦蓋前核阿片受體。

嗎啡中毒特征—針尖樣瞳孔(7)其他：

促進(jìn)抗利尿激素、催乳素和促生長激素釋放；抑制黃體生成素的釋放。

21(5)催吐：212.興奮平滑肌胃腸道：興奮胃腸道平滑肌和括約肌，引起痙攣，使胃排空和推進(jìn)性腸蠕動減弱；抑制消化液分泌；抑制中樞，使患者便意遲鈍。引起便秘。膽道：治療量可引起膽道平滑肌和括約肌收縮，膽道和膽囊內(nèi)壓升高，引起上腹不適甚至膽絞痛。其他平滑?。褐委熈吭鰪?qiáng)子宮平滑肌張力，延長產(chǎn)程，影響分娩；增強(qiáng)膀胱括約肌張力，導(dǎo)致尿潴留；治療量可誘發(fā)哮喘，大劑量時可收縮支氣管平滑肌，加重呼吸困難。

222.興奮平滑肌胃腸道：興奮胃腸道平滑肌和括約肌，引起痙攣，3.心血管系統(tǒng)擴(kuò)血管，引起體位性低血壓，其降壓作用與嗎啡的促組胺釋放，擴(kuò)張血管有關(guān)；也與嗎啡作用于孤束核阿片受體，使中樞交感神經(jīng)張力下降有關(guān)。抑制呼吸，使體內(nèi)CO2升高，使腦血管擴(kuò)張，顱內(nèi)壓升高。233.心血管系統(tǒng)擴(kuò)血管，引起體位性低血壓，其降壓作用與嗎啡的4.免疫系統(tǒng)阿片類藥對細(xì)胞免疫和體液免疫均有抑制作用。作用于m受體，抑制巨噬細(xì)胞的吞噬功能和釋放NO，抑制T細(xì)胞增殖。有證據(jù)表明長期藥物濫用者機(jī)體免疫功能低下，易患感染性疾病。244.免疫系統(tǒng)阿片類藥對細(xì)胞免疫和體液免疫均有抑制作用。24【臨床應(yīng)用】鎮(zhèn)痛：可用于各種疼痛，特別是其他鎮(zhèn)痛藥無效的疼痛，如骨折、晚期癌癥及心肌梗死（止痛、減輕患者焦慮的情緒、減輕心臟負(fù)擔(dān)）引起的劇痛等，對內(nèi)臟絞痛與解痙藥阿托品合用。25【臨床應(yīng)用】鎮(zhèn)痛：25心源性哮喘：

①降低呼吸中樞對CO2敏感性而緩解呼吸困難；②擴(kuò)張外周血管，降低外周阻力；③消除焦慮情緒（鎮(zhèn)靜），減輕心負(fù)荷。(禁用于支氣管哮喘患者)止瀉：用阿片酊/復(fù)方樟腦酊，用于急、慢性消耗性腹瀉，若為細(xì)菌感染應(yīng)同時服用抗菌藥。26心源性哮喘：①降低呼吸中樞對CO2敏感性而緩解呼吸困難；②治療量

可引起惡心、嘔吐、便秘、排尿困難、體位性低血壓、鼻周圍搔癢、蕁麻疹、呼吸抑制等。耐受性和依賴性

（連續(xù)多次用藥）

一般連續(xù)用藥不得超過1周。連續(xù)反復(fù)用藥，形成耐受性。表現(xiàn)為對嗎啡的需求量加大，用藥間隔時間縮短?；颊邥l(fā)生精神依賴性和軀體依賴性。一旦停藥出現(xiàn)戒斷癥狀?！静涣挤磻?yīng)】27治療量可引起惡心、嘔吐、便秘、排尿困難、體位性低血壓、停用后6～10小時開始出現(xiàn)戒斷癥狀，停藥后36～48小時癥狀最嚴(yán)重，到第5天大部分癥狀消失，但某些癥狀可持續(xù)數(shù)日。表現(xiàn)為：煩躁不安、哈欠、流涕、流淚、出汗、失眠。打噴嚏、雞皮疙瘩、瞳孔放大，肌肉關(guān)節(jié)疼痛；寒戰(zhàn)，高熱，焦慮，恐慌自殺等；震顫、嘔吐、腹瀉、虛脫甚至可危及生命。成癮性與停用嗎啡后腦內(nèi)藍(lán)斑核放電增加有關(guān)。a2受體激動劑可樂定，可抑制藍(lán)斑核放電，使戒斷癥狀緩解或消失。28停用后6～10小時開始出現(xiàn)戒斷癥狀，停藥后36～48小時癥狀中毒量嗎啡

出現(xiàn)昏迷、呼吸抑制、針尖樣瞳孔、血壓下降甚至休克。呼吸麻痹是致死的主要原因。搶救措施主要為人工呼吸、吸氧、補(bǔ)液等，并可使用納洛酮（0.4～0.8mg

注射）拮抗嗎啡所致的呼吸抑制作用，亦可用烯丙嗎啡、尼可剎米等。29中毒量嗎啡29【禁忌癥】嗎啡可通過胎盤或乳汁抑制新生兒和嬰兒的呼吸，同時還能對抗催產(chǎn)素對子宮的興奮作用，延長產(chǎn)程，故禁用分娩止痛和哺乳期婦女止痛。此外，兒童呼吸中樞對嗎啡較敏感，一般也禁用。對支氣管哮喘、肺源性心臟病、顱腦外傷及肝功嚴(yán)重減退者也禁用。30【禁忌癥】30可待因

codeine（甲基嗎啡）鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/5或更低鎮(zhèn)咳作用為1/4鎮(zhèn)靜作用弱抑制呼吸作用輕用于無痰干咳，及劇烈頻繁的咳嗽可致依賴性，不宜持續(xù)應(yīng)用。

31可待因codeine（甲基嗎啡）鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/5或更阿片受體部分激動藥丁丙諾啡buprenorphine(布諾啡)本藥是蒂巴因的半合成衍生物，屬μ受體部分激動藥。有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用，有效鎮(zhèn)痛時間約6-8h，主要在肝臟代謝。臨床用于癌癥、手術(shù)后、燒傷后和心肌梗死后疼痛等。32阿片受體部分激動藥丁丙諾啡buprenorphine(布諾

烯丙嗎啡nalorphine（納洛芬）目前認(rèn)為它是阿片受體的部分激動藥；阻斷μ受體但部分激動δ、κ受體。由于激動κ受體，在鎮(zhèn)痛時出現(xiàn)煩躁不安，無法作為鎮(zhèn)痛藥使用。除本身可產(chǎn)生軀體依賴性外，還可催促嗎啡成癮者的戒斷癥狀。因大劑量導(dǎo)致呼吸抑制，現(xiàn)已被阿片受體阻斷藥納洛酮取代。33烯丙嗎啡nalorphine（納洛芬阿片受體拮抗藥納洛酮（naloxone,narcan）化學(xué)結(jié)構(gòu)與嗎啡相似。納洛酮與阿片受體的親和力比嗎啡和腦啡肽都強(qiáng)，但無內(nèi)在活性。靜脈注射或肌肉注射0.4～0.8mg后。能迅速解除嗎啡的作用，可以解除呼吸抑制并使血壓上升。對阿片類已成癮者，應(yīng)用納洛酮后能立即出現(xiàn)戒斷癥狀。本品也是阿片受體藥理學(xué)研究中的重要工具藥。34阿片受體拮抗藥納洛酮（naloxone,narcan）化學(xué)第二節(jié)人工合成鎮(zhèn)痛藥一阿片受體激動藥哌替啶（度冷?。ㄒ唬┧巹訉W(xué)口服易吸收，生物利用度為52%，故臨床常采用注射給藥。血漿結(jié)合率約60%，t1/2約3h。主要在肝臟代謝為哌替啶酸及去甲哌替啶，去甲哌替啶的t1/2可長達(dá)15-20h。35第二節(jié)人工合成鎮(zhèn)痛藥一阿片受體激動藥35（二）藥理作用主要興奮受體，作用性質(zhì)與嗎啡相似，效價強(qiáng)度約為嗎啡的1/10-1/7。有顯著的M受體阻斷作用；其代謝產(chǎn)物去甲哌替啶具有中樞興奮作用，產(chǎn)生幻覺甚至驚厥。36（二）藥理作用主要興奮受體，作用性質(zhì)與嗎啡相似，效價強(qiáng)度約為

1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療劑量具有鎮(zhèn)靜和抑制呼吸作用；興奮CTZ，催吐；無鎮(zhèn)咳作用；可成癮；可增加前庭器官的敏感性，產(chǎn)生眩暈。

2.平滑肌類似嗎啡，但較弱。對胃腸道平滑肌可提高張力，不致便秘，也無止瀉作用。引起膽道平滑肌痙攣，提高膽內(nèi)壓，比嗎啡弱。對支氣管平滑肌影響小，大劑量可致收縮。不對抗催產(chǎn)素對子宮的作用，不縮短產(chǎn)程。

371.中樞神經(jīng)系統(tǒng)37

3.心血管系統(tǒng)促組胺釋放，抑制心肌和血管運(yùn)動中樞，引起血管擴(kuò)張，但血壓無明顯降低，可能與反射性興奮交感神經(jīng)有關(guān)。對心臟具有負(fù)性肌力作用；偶可引起直立性低血壓。383.心血管系統(tǒng)38（三）臨床應(yīng)用1、鎮(zhèn)痛

對各種疼痛均有效，如創(chuàng)傷性疼痛、手術(shù)后疼痛、內(nèi)臟絞痛、晚期癌痛。新生兒對哌替啶的呼吸抑制非常敏感，故產(chǎn)前2～4h禁用。2、麻醉前給藥及人工冬眠

其鎮(zhèn)靜作用可消除或緩解病人對手術(shù)的緊張、恐懼情緒，減少麻醉藥用量。與氯丙嗪、異丙嗪等組成冬眠合劑。

3、心源性哮喘和肺水腫機(jī)制同嗎啡。但療效不如嗎啡。39（三）臨床應(yīng)用1、鎮(zhèn)痛39（四）不良反應(yīng)頭暈、出汗、惡心、嘔吐、心悸及體位性低血壓等?？梢种坪粑?，升高顱內(nèi)壓和產(chǎn)生成癮性。反射亢進(jìn)甚至驚厥等中樞興奮癥狀；對出現(xiàn)中樞興奮癥狀的中毒患者，除應(yīng)用納洛酮外，還應(yīng)配合使用巴比妥類藥物。支氣管哮喘、肺心病、顱腦損傷者禁用。40（四）不良反應(yīng)頭暈、出汗、惡心、嘔吐、心悸及體位性低血壓等。嗎啡哌替啶中樞作用鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜呼吸抑制鎮(zhèn)咳縮瞳鎮(zhèn)痛作用弱、鎮(zhèn)靜呼吸抑制無鎮(zhèn)咳作用不引起縮瞳平滑肌引起便秘不引起便秘臨床應(yīng)用鎮(zhèn)痛心源性哮喘止瀉鎮(zhèn)痛心源性哮喘和肺水腫麻醉前給藥及人工冬眠41嗎啡哌替啶中樞作用鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用弱、鎮(zhèn)靜平滑肌引起便秘不芬太尼為強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)痛效力是嗎啡的80倍。起效快，持續(xù)時間短，t1/2約1~2h。鎮(zhèn)痛劑量時對呼吸抑制作用輕，成癮性小。與氟哌利多合用產(chǎn)生“神經(jīng)松弛鎮(zhèn)痛”效果，適用于某些小手術(shù)或醫(yī)療檢查。氟哌利多：1、用于精神分裂癥和躁狂癥興奮狀態(tài)。2、本品有神經(jīng)安定作用及增強(qiáng)鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛作用，與芬太尼合用靜脈注射時，可使病人產(chǎn)生特殊麻醉狀態(tài)，稱為神經(jīng)安定鎮(zhèn)痛術(shù)。

42芬太尼為強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)痛效力是嗎啡的80倍。42美沙酮

methadone藥理作用性質(zhì)同嗎啡，但作用持續(xù)時間明顯長于嗎啡。鎮(zhèn)痛效價強(qiáng)度與嗎啡相同，但耐受性和成癮性發(fā)生緩慢，停藥后戒斷癥狀輕。廣泛用于嗎啡或海洛因成癮者的脫毒治療。適用于創(chuàng)傷、術(shù)后、晚期癌痛及多種原因引起的劇烈疼痛。43美沙酮methadone藥理作用性質(zhì)同嗎啡，但作用持續(xù)時間曲馬朵

tramadol為中樞性鎮(zhèn)痛藥。廣泛用于手術(shù)后、創(chuàng)傷、晚期腫瘤引起的疼痛，也用于劇烈的關(guān)節(jié)疼、神經(jīng)痛、外科及產(chǎn)科引起的疼痛。治療量無呼吸抑制、便秘、欣快感或心血管反應(yīng)發(fā)生。對嗎啡的戒斷癥狀無效，不能作為阿