異基因造血干細胞移植治療MDS課件

異基因造血干細胞移植治療MDS異基因造血干細胞移植治療MDS骨髓增生異常綜合征（MDS）MDS本質(zhì)是起源于造血干細胞的惡性克隆性疾病

-血細胞減少

-無效造血

-高風(fēng)險向急性髓細胞白血?。ˋML）轉(zhuǎn)化MuftiGJ,Haematologica2008;93:1712-1717骨髓增生異常綜合征（MDS）MDS本質(zhì)是起源于造血干細胞的惡MDS治療總體原則根據(jù)不同危險分組采取與其相應(yīng)的治療策略（Arisk-adaptedtreatmentstrategy)危險因素分組以IPSS為基礎(chǔ)TheannualcongressoftheEuropeanHematologyAssociation2009;3:172-176MDS治療總體原則根據(jù)不同危險分組采取與其相應(yīng)的治療策略（ANCCN治療指南（低危組）4NCCN治療指南（低危組）4NCCN治療指南（高危組）5NCCN治療指南（高危組）5造血干細胞移植（HSCT）

唯一一種可以治愈MDS的醫(yī)療手段造血干細胞移植（HSCT）

唯一一種可以治愈MDS的醫(yī)療手段僅小部分MDS患者接受了異基因造血干細胞移植僅小部分MDS患者接受了異基因造血干細胞移植年齡<55歲、中低危MDS患者，如有HLA相合同胞供體，CR1期可行allo-HSCT，因其DFS好于無合適同胞供體者而自體HSCT的OS并不好于比強化療TheodeWitte,etal.Haemaatologica.2010年齡<55歲、中低危MDS患者，如有HLA相合同胞供體，CR權(quán)衡患者受益移植風(fēng)險權(quán)衡患者受益移植風(fēng)險MDS干細胞移植的適應(yīng)證IPSS評分為中危-1、中危-2、高危MDS骨髓原始細胞<5%，但伴高危細胞遺傳學(xué)或嚴重多系細胞減少輸血依賴者(即使IPSS積分較低）

DeegHJ,etal.IntJHematol,2002;76(Suppl2):29-34.MDS干細胞移植的適應(yīng)證IPSS評分為中危-1、中危-2、高MDS干細胞移植的時機及方案選擇IPSS中危-2或高危組，患者可從即刻移植治療中獲益IPSS低危或中危-1組，患者能從延遲移植治療中獲益首選同胞相合供者；如無可以考慮其他來源的供者，如HLA相合的非血緣供者，甚至是不合的血緣供者患者中位年齡40-50歲，一般條件好盡可能常規(guī)清髓HSCT，預(yù)處理BUCY年齡偏大的或一般狀態(tài)差的可以嘗試降低預(yù)處理強度（RIC）HSCT

CutlerCS,etal.Blood,2004;104:579–585MDS干細胞移植的時機及方案選擇IPSS中危-2或高危組，患MDS干細胞移植的療效薈萃分析研究（2000-2008年）：OS：52%(2-year)，25%(4-year)DFS：50%(2-year)，16%(4-year)Relpase：24%(1-year)，54.5%(4-year)TRM：19%（100-day），61%（5-year）12TKKeller,etal.Bonemarrowtransplantation,2009IPSS積分、危險度越高，非復(fù)發(fā)相關(guān)死亡的移植相關(guān)死亡率越高Sorror,etal.JCO，2007MDS干細胞移植的療效薈萃分析研究（2000-2008年）：HSCT療效影響因素年齡:1,333名Allo-HSCT的MDS，中位年齡為56y；50~60y：884例（66%）、>60歲:449例（34%）Sib:811例，URD:522例傳統(tǒng)清髓性預(yù)處理：500例，RIC：533例4年OS：31%50~60歲組為34%，>60歲組為27%。多因素分析顯示影響移植后4年OS的主要因素：患者移植前疾病進展?fàn)顟B(tài)（HR1.55；p<0.01)，而年齡不是獨立影響療效的因素。AllogeneicHematopoieticStem-CellTransplantationforPatients50YearsorOlderWithMyelodysplasticSyndromesorSecondaryAcuteMyeloidLeukemia.JClinOncol,2010,28:405-411.

HSCT療效影響因素年齡:AllogeneicHematoHSCT療效影響因素1990~2006年，Allo-HSCT5年OS分別為RA(80%)、RCMD(57%)、RAEB-1（51%）、RAEB-2（28%）、MDS轉(zhuǎn)白者（25%）WHOclassificationandWPSSpredictposttransplantationoutcomeinpatientswithmyelodysplasticsyndrome:astudyfromtheGruppoItalianoTrapiantodiMidolloOsseo(GITMO).Blood,2008,112:895-902.IPSS：5-year-OS32%57%28%80%63%40%16%WPSS：5-year-OSP<0.001HSCT療效影響因素1990~2006年，Allo-HSCTHSCT療效影響因素進一步多因素分析顯示輸血依賴程度是MDS患者Allo-HSCT的OS及TRM的獨立預(yù)后因素(HR=1.48,p=0.017;HR=1.68,p=0.024)。WHOclassificationandWPSSpredictposttransplantationoutcomeinpatientswithmyelodysplasticsyndrome:astudyfromtheGruppoItalianoTrapiantodiMidolloOsseo(GITMO).Blood,2008,112:895-902.HSCT療效影響因素進一步多因素分析顯示輸血依賴程度是MDSHSCT療效影響因素不良因素：-年齡超過35歲-伴有高危細胞遺傳學(xué)異常-移植前非CR狀態(tài)-供體類型（非同胞供體或不相合的無血緣供體）MarkR.Litzow,etal.Blood.2010:1850-1857OSLDSHSCT療效影響因素不良因素：MarkR.Litzow,HSCT療效改善降低治療相關(guān)死亡率（TRM）

-改善支持治療手段

-選擇最佳供體

-制定合適的預(yù)處理方案降低復(fù)發(fā)率控制移植物抗宿主?。℅VHD）HSCT療效改善降低治療相關(guān)死亡率（TRM）降低TRM—改善支持治療手段Causeofdeathofcumulativemortalityat1y(14,403MDSptsafterHLA-identitysibHSCTinEurope)降低TRM—改善支持治療手段Causeofdeath降低TRM—選擇合適供體同基因供者VSHLA相合同胞供者降低TRM—選擇合適供體同基因供者VSHLA相合同胞降低TRM—選擇合適供體Survivalrate同基因供者VSHLA相合同胞供者降低TRM—選擇合適供體Survivalrate同基因供HLA相合同胞供者VSHLA相合無關(guān)供者EBMTdata(2008ASH)P<0.001p<0.05NSHLA相合同胞供者VSHLA相合無關(guān)供者EBMTHLA相合同胞VSHLA相合無關(guān)供者SurvivalrateEBMTdata(2008ASH)HLA相合同胞VSHLA相合無關(guān)供者Surviva降低TRM—選擇合適的預(yù)處理方案標(biāo)準(zhǔn)的清髓性預(yù)處理

-BU/CY（復(fù)發(fā)率↓，生存↑）；TBIRIC/非清髓性預(yù)處理

-CIBMTR對RIC的定義：TBI≤5Gy，馬利蘭總劑量≤9mg/kg，馬法蘭總劑量≤140mg/m2，噻替哌總劑量≤10mg/kg-常包括氟達拉濱（FLU）

-兼顧有效性（清除腫瘤）和毒性（減少NRM）-TRM↓↓，適用于老年患者增強強度預(yù)處理

-BU（7mg/kg）+CTX（120mg/kg）+TBI（12Gy）

-RR↓（28%VS54%），NRM↑（68%VS36%），OS↓（23%VS30%）

-不能受益ASH,2008,60-67降低TRM—選擇合適的預(yù)處理方案標(biāo)準(zhǔn)的清髓性預(yù)處理ASH,降低TRM----選擇合適的預(yù)處理方案Martinoetal.Blood2006P=0.04p<0.001p=0.1p=0.1EBMT同胞HLA相合供體降低TRM----選擇合適的預(yù)處理方案Martinoet降低TRM----選擇合適的預(yù)處理方案Lugeretal.forCIBMTRASH2008,#348P=0.48p<0.001p=0.05p=0.25CIBMTR降低TRM----選擇合適的預(yù)處理方案Lugereta降低TRM----選擇合適的預(yù)處理方案大移植:大劑量化療或放療，以清空骨髓輸注干細胞監(jiān)測GVHD的發(fā)生情況益于很快會復(fù)發(fā)的患者如進展期MDS（IPSS≥2）小移植:小到中等劑量化療或放療，以抑制免疫系統(tǒng)輸注干細胞監(jiān)測GVHD的發(fā)生情況益于不會很快會復(fù)發(fā)的患者如早期MDS（IPSS<2）MaltKalaycio.BoneMarrowTranspanatationForMDS.2009.TaussingCancerCenter.降低TRM----選擇合適的預(yù)處理方案大移植:小移植:Ma降低復(fù)發(fā)率1.改善移植前緩解狀態(tài)2.誘導(dǎo)細胞遺傳學(xué)緩解----采取AML樣誘導(dǎo)方案后隨即進行移植

----lenalidomide(5q-)----去甲基化藥物(7單體)移植前移植后

維持緩解狀態(tài):----供體淋巴細胞輸注（DLI）----lenalidomide

----去甲基化藥物單用或聯(lián)合DLI降低復(fù)發(fā)率1.改善移植前緩解狀態(tài)移植前移植后單用或聯(lián)合D降低復(fù)發(fā)率----AML誘導(dǎo)化療方案Alessandrinoetal,forGITMO,BLOOD2008NicolausKr?ger.ASH,2008:60-67降低復(fù)發(fā)率----AML誘導(dǎo)化療方案Alessandrino降低復(fù)發(fā)率----AML誘導(dǎo)化療方案降低復(fù)發(fā)率----AML誘導(dǎo)化療方案降低復(fù)發(fā)率

----lenalidomide/去甲基化藥物中心患者年齡療程CR%PR%REL%TRM%OS%Lubbert,BJH2001106534010333333MDAnderson,Blood200712585.53350中位隨訪11.5個月，9例存活，2例死于復(fù)發(fā)地西他濱Lenalidomide-5q-：77%-5q-合并其它1個細胞遺傳學(xué)異常：65%-5q-合并>1個其它細胞遺傳學(xué)異常：50%List,etal.2005降低復(fù)發(fā)率

----lenalidomide/去甲基化藥物中降低復(fù)發(fā)率----DLIDLI可使allo-HSCT后復(fù)發(fā)的MDS患者達到持續(xù)緩解晚期復(fù)發(fā)（>1年）早期復(fù)發(fā)（<1年）EBMTdata降低復(fù)發(fā)率----DLIDLI可使allo-HSCT后復(fù)發(fā)的降低復(fù)發(fā)率----lenalidomide/去甲基化藥物±DLI降低復(fù)發(fā)率----lenalidomide/去甲基化藥物±D控制GVHDMaltKalaycio.BoneMarrowTranspanatationForMDS.2009.TaussingCancerCenter.控制GVHDMaltKalaycio.BoneMarrallo-HSCT治療MDSTRMRelDFSPBSCvsBMNSBu/CyvsTBI/Cy2IntensifiedvsstandardconditioningDose-reducedvsstandardconditioningNSDonor:HLA-identsiblingvsmatchedunrelateddonorDonor:SyngeneicvsHLA-identsiblingInductionchemotherapy:ifCRifnoCRComorbiditiesNSHigherageUnfavorablecytogenetics

NSallo-HSCT治療MDSTRMRelDFSPBSCvsTHANKSTHANKS異基因造血干細胞移植治療MDS異基因造血干細胞移植治療MDS骨髓增生異常綜合征（MDS）MDS本質(zhì)是起源于造血干細胞的惡性克隆性疾病

-血細胞減少

-無效造血

-高風(fēng)險向急性髓細胞白血?。ˋML）轉(zhuǎn)化MuftiGJ,Haematologica2008;93:1712-1717骨髓增生異常綜合征（MDS）MDS本質(zhì)是起源于造血干細胞的惡MDS治療總體原則根據(jù)不同危險分組采取與其相應(yīng)的治療策略（Arisk-adaptedtreatmentstrategy)危險因素分組以IPSS為基礎(chǔ)TheannualcongressoftheEuropeanHematologyAssociation2009;3:172-176MDS治療總體原則根據(jù)不同危險分組采取與其相應(yīng)的治療策略（ANCCN治療指南（低危組）39NCCN治療指南（低危組）4NCCN治療指南（高危組）40NCCN治療指南（高危組）5造血干細胞移植（HSCT）

唯一一種可以治愈MDS的醫(yī)療手段造血干細胞移植（HSCT）

唯一一種可以治愈MDS的醫(yī)療手段僅小部分MDS患者接受了異基因造血干細胞移植僅小部分MDS患者接受了異基因造血干細胞移植年齡<55歲、中低危MDS患者，如有HLA相合同胞供體，CR1期可行allo-HSCT，因其DFS好于無合適同胞供體者而自體HSCT的OS并不好于比強化療TheodeWitte,etal.Haemaatologica.2010年齡<55歲、中低危MDS患者，如有HLA相合同胞供體，CR權(quán)衡患者受益移植風(fēng)險權(quán)衡患者受益移植風(fēng)險MDS干細胞移植的適應(yīng)證IPSS評分為中危-1、中危-2、高危MDS骨髓原始細胞<5%，但伴高危細胞遺傳學(xué)或嚴重多系細胞減少輸血依賴者(即使IPSS積分較低）

DeegHJ,etal.IntJHematol,2002;76(Suppl2):29-34.MDS干細胞移植的適應(yīng)證IPSS評分為中危-1、中危-2、高MDS干細胞移植的時機及方案選擇IPSS中危-2或高危組，患者可從即刻移植治療中獲益IPSS低?；蛑形?1組，患者能從延遲移植治療中獲益首選同胞相合供者；如無可以考慮其他來源的供者，如HLA相合的非血緣供者，甚至是不合的血緣供者患者中位年齡40-50歲，一般條件好盡可能常規(guī)清髓HSCT，預(yù)處理BUCY年齡偏大的或一般狀態(tài)差的可以嘗試降低預(yù)處理強度（RIC）HSCT

CutlerCS,etal.Blood,2004;104:579–585MDS干細胞移植的時機及方案選擇IPSS中危-2或高危組，患MDS干細胞移植的療效薈萃分析研究（2000-2008年）：OS：52%(2-year)，25%(4-year)DFS：50%(2-year)，16%(4-year)Relpase：24%(1-year)，54.5%(4-year)TRM：19%（100-day），61%（5-year）47TKKeller,etal.Bonemarrowtransplantation,2009IPSS積分、危險度越高，非復(fù)發(fā)相關(guān)死亡的移植相關(guān)死亡率越高Sorror,etal.JCO，2007MDS干細胞移植的療效薈萃分析研究（2000-2008年）：HSCT療效影響因素年齡:1,333名Allo-HSCT的MDS，中位年齡為56y；50~60y：884例（66%）、>60歲:449例（34%）Sib:811例，URD:522例傳統(tǒng)清髓性預(yù)處理：500例，RIC：533例4年OS：31%50~60歲組為34%，>60歲組為27%。多因素分析顯示影響移植后4年OS的主要因素：患者移植前疾病進展?fàn)顟B(tài)（HR1.55；p<0.01)，而年齡不是獨立影響療效的因素。AllogeneicHematopoieticStem-CellTransplantationforPatients50YearsorOlderWithMyelodysplasticSyndromesorSecondaryAcuteMyeloidLeukemia.JClinOncol,2010,28:405-411.

HSCT療效影響因素年齡:AllogeneicHematoHSCT療效影響因素1990~2006年，Allo-HSCT5年OS分別為RA(80%)、RCMD(57%)、RAEB-1（51%）、RAEB-2（28%）、MDS轉(zhuǎn)白者（25%）WHOclassificationandWPSSpredictposttransplantationoutcomeinpatientswithmyelodysplasticsyndrome:astudyfromtheGruppoItalianoTrapiantodiMidolloOsseo(GITMO).Blood,2008,112:895-902.IPSS：5-year-OS32%57%28%80%63%40%16%WPSS：5-year-OSP<0.001HSCT療效影響因素1990~2006年，Allo-HSCTHSCT療效影響因素進一步多因素分析顯示輸血依賴程度是MDS患者Allo-HSCT的OS及TRM的獨立預(yù)后因素(HR=1.48,p=0.017;HR=1.68,p=0.024)。WHOclassificationandWPSSpredictposttransplantationoutcomeinpatientswithmyelodysplasticsyndrome:astudyfromtheGruppoItalianoTrapiantodiMidolloOsseo(GITMO).Blood,2008,112:895-902.HSCT療效影響因素進一步多因素分析顯示輸血依賴程度是MDSHSCT療效影響因素不良因素：-年齡超過35歲-伴有高危細胞遺傳學(xué)異常-移植前非CR狀態(tài)-供體類型（非同胞供體或不相合的無血緣供體）MarkR.Litzow,etal.Blood.2010:1850-1857OSLDSHSCT療效影響因素不良因素：MarkR.Litzow,HSCT療效改善降低治療相關(guān)死亡率（TRM）

-改善支持治療手段

-選擇最佳供體

-制定合適的預(yù)處理方案降低復(fù)發(fā)率控制移植物抗宿主病（GVHD）HSCT療效改善降低治療相關(guān)死亡率（TRM）降低TRM—改善支持治療手段Causeofdeathofcumulativemortalityat1y(14,403MDSptsafterHLA-identitysibHSCTinEurope)降低TRM—改善支持治療手段Causeofdeath降低TRM—選擇合適供體同基因供者VSHLA相合同胞供者降低TRM—選擇合適供體同基因供者VSHLA相合同胞降低TRM—選擇合適供體Survivalrate同基因供者VSHLA相合同胞供者降低TRM—選擇合適供體Survivalrate同基因供HLA相合同胞供者VSHLA相合無關(guān)供者EBMTdata(2008ASH)P<0.001p<0.05NSHLA相合同胞供者VSHLA相合無關(guān)供者EBMTHLA相合同胞VSHLA相合無關(guān)供者SurvivalrateEBMTdata(2008ASH)HLA相合同胞VSHLA相合無關(guān)供者Surviva降低TRM—選擇合適的預(yù)處理方案標(biāo)準(zhǔn)的清髓性預(yù)處理

-BU/CY（復(fù)發(fā)率↓，生存↑）；TBIRIC/非清髓性預(yù)處理

-CIBMTR對RIC的定義：TBI≤5Gy，馬利蘭總劑量≤9mg/kg，馬法蘭總劑量≤140mg/m2，噻替哌總劑量≤10mg/kg-常包括氟達拉濱（FLU）

-兼顧有效性（清除腫瘤）和毒性（減少NRM）-TRM↓↓，適用于老年患者增強強度預(yù)處理

-BU（7mg/kg）+CTX（120mg/kg）+TBI（12Gy）

-RR↓（28%VS54%），NRM↑（68%VS36%），OS↓（23%VS30%）

-不能受益ASH,2008,60-67降低TRM—選擇合適的預(yù)處理方案標(biāo)準(zhǔn)的清髓性預(yù)處理ASH,降低TRM----選擇合適的預(yù)處理方案Martinoetal.Blood2006P=0.04p<0.001p=0.1p=0.1EBMT同胞HLA相合供體降低TRM----選擇合適的預(yù)處理方案Martinoet降低TRM----選擇合適的預(yù)處理方案Lugeretal.forCIBMTRASH2008,#348P=0.48p<0.001p=0.05p=0.25CIBMTR降低TRM----選擇合適的預(yù)處理方案Lugereta降低TRM----選擇合適的預(yù)處理方案大移植:大劑量化療或放療，以清空骨髓輸注干細胞監(jiān)測GVHD的發(fā)生情況益于很快會復(fù)發(fā)的患者如進展期MDS（IPSS≥2）小移植:小到中等劑量化療或放療，以抑制免疫系統(tǒng)輸注干細胞監(jiān)測GVHD的發(fā)生情況益于不會很快會復(fù)發(fā)的患者如早期MDS（IPSS<2）MaltKalaycio.BoneMarrowTranspanatationForMDS.2009.TaussingCancerCenter.降低TRM----選擇合適的預(yù)處理方案大移植:小移植:Ma降低復(fù)發(fā)率1.改善移植前緩解狀態(tài)2.誘導(dǎo)細胞遺傳學(xué)緩解----采取AML樣誘導(dǎo)方案后隨即進行移植

----lenalidomide(5q-)----去甲基化藥物(7單體)移植前移植后

維持緩解狀態(tài):----供體淋巴細胞輸注（DLI）----lenalidomide

----去甲基化