藥理學(xué)-第二章-藥物代謝動(dòng)力學(xué)課件

第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)Pharmacokinetics第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)Pharmacokinetics第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)

濾過簡(jiǎn)單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程

吸收分布代謝排泄第三節(jié)房室模型第四節(jié)藥物消除動(dòng)力學(xué)

一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)第五節(jié)體內(nèi)藥物的藥量-時(shí)間關(guān)系一次給藥的藥-時(shí)曲線下面積

多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度第六節(jié)藥物代謝動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)

半衰期表觀分布容積生物利用度第七節(jié)藥物劑量的設(shè)計(jì)和優(yōu)化

靶濃度維持量負(fù)荷量個(gè)體化治療內(nèi)容提要第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)容提要第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)DrugTransport第一節(jié)DrugTransport一、藥物通過細(xì)胞膜的方式簡(jiǎn)單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散一、藥物通過細(xì)胞膜的方式簡(jiǎn)單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)簡(jiǎn)單擴(kuò)散濾過載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散簡(jiǎn)單擴(kuò)散濾過載體轉(zhuǎn)運(yùn)1．簡(jiǎn)單擴(kuò)散(被動(dòng)擴(kuò)散）--主要方式

(Simplediffusion,Passivediffusion)脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過。特點(diǎn)：

轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物脂溶度（Lipidsolubility）成正比順濃度差，不耗能轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度差成正比轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物解離度(pKa)有關(guān)1．簡(jiǎn)單擴(kuò)散(被動(dòng)擴(kuò)散）--主要方式離子障：分子型藥物易于通過生物膜，而離子型藥物則被限制在膜的一側(cè)的現(xiàn)象。

分子極性低，疏水，易溶于脂，易通過細(xì)胞膜

離子極性高，親水，不溶于脂，不易通過細(xì)胞膜分子越多，通過膜的藥物越多分子越少，通過膜的藥物越少

臨床應(yīng)用的藥物多屬于弱酸性或弱堿性藥物，它們?cè)诓煌琾H值的溶液中解離狀態(tài)不同。離子障：分子型藥物易于通過生物膜，而離子型藥物則被限制在膜的

藥物類別酸性環(huán)境堿性環(huán)境弱酸性藥物不易解離易解離弱堿性藥物易解離不易解離規(guī)律弱酸性藥物

在酸性的環(huán)境中不易解離,解離性成分少,非解離性成分多,脂溶性高，易通過生物膜在堿性的環(huán)境中易解離,解離性成分多,非解離性成分少,脂溶性低，不易通過生物膜弱堿性藥物在酸性的環(huán)境中易解離,解離性成分多,非解離性成分少,脂溶性低，不易通過生物膜在堿性的環(huán)境中不易解離,解離性成分少,非解離性成分多,脂溶性高，易通過生物膜藥物類別酸性環(huán)境堿性環(huán)境規(guī)律弱某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周,并從尿內(nèi)排出？?問題某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至腸黏膜上皮細(xì)胞及其它大多數(shù)細(xì)胞膜孔道4～8?（1?=1010m），僅水、尿素等小分子水溶性物質(zhì)能通過，分子量>100者即不能通過。2.濾過（Filtration）水溶性小分子藥物通過細(xì)胞膜的水通道，受流體靜壓或滲透壓的影響。2.濾過（Filtration）腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮孔道約40?，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)和大多數(shù)藥物均能通過腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮孔道約40?，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)和大3．主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(Activetransport)需依賴細(xì)胞膜內(nèi)特異性載體轉(zhuǎn)運(yùn)如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等。特點(diǎn)：逆濃度梯度，耗能特異性（選擇性）飽和性競(jìng)爭(zhēng)性3．主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(Activetransport)特點(diǎn)：4．易化擴(kuò)散(Facilitateddiffusion;Carrier-mediateddiffusion)需特異性載體。

如體內(nèi)葡萄糖和一些離子（Na+、K+、Ca2+等）的吸收。順濃度梯度，不耗能，不能逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)。另外，除以上四種轉(zhuǎn)運(yùn)方式外，極少數(shù)藥物還可通過膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式轉(zhuǎn)運(yùn)，如胞飲和胞吐。4．易化擴(kuò)散(Facilitateddiffusion;二、影響藥物通過細(xì)胞膜的因素

藥物解離度，脂溶度體液pH

膜表面積、厚度、濃度差血流量（影響濃度差）二、影響藥物通過細(xì)胞膜的因素藥物解離度，脂溶度藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)速度符合Fick定律通透量（分子數(shù)/min）

=（C1-C2）×膜面積×通透系數(shù)膜厚度C1-C2為藥物濃度差，通透系數(shù)即藥物分子的脂溶度藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)速度符合Fick定律通透量（分第二

節(jié)藥物的體內(nèi)過程Absorption,Distribution,MetabolismandExcretion第二節(jié)一、吸收(Absorption)

從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。1.口服給藥(Oralingestion)吸收部位停留時(shí)間長，經(jīng)絨毛吸收面積大毛細(xì)血管壁孔道大，血流豐富pH5~8，對(duì)藥物解離影響小主要在小腸一、吸收(Absorption)從給藥部位進(jìn)入血液循影響口服吸收的因素

●藥物理化性質(zhì)（分子量、脂溶性等）、劑型（液體劑型、顆粒劑、膠囊劑、片劑等）

●胃腸蠕動(dòng)度、胃腸道pH值●是否空腹（飯前、飯后）

●與胃腸道內(nèi)容物的相互作用（如四環(huán)素與金屬離子）

●首過消除影響口服吸收的因素※首過消除（Firstpasseliminaiton

），又稱首關(guān)消除或首關(guān)代謝，它是指某些藥物首次通過腸壁或經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟時(shí)被其中的酶所代謝致使進(jìn)入體循環(huán)藥量減少的一種現(xiàn)象。（舌下給藥、直腸給藥可避免）代謝代謝糞作用部位檢測(cè)部位腸壁門靜脈藥物經(jīng)肝靜脈入全身循環(huán)上腔靜脈藥物經(jīng)肝門靜脈入肝臟小腸吸收藥物※首過消除（Firstpasseliminaiton

2.注射給藥

特點(diǎn)是吸收迅速、完全。適用于在胃腸道易被破壞或不易吸收的藥物（青霉素G、慶大霉素）；也適用于首過消除明顯的藥物。

靜脈注射給藥：直接將藥物注入血管肌內(nèi)注射：簡(jiǎn)單擴(kuò)散＋濾過，吸收快而全皮下注射：吸收較慢，刺激性藥物可引起劇痛不存在吸收！2.注射給藥不存在吸收！肌內(nèi)注射肌內(nèi)注射3.舌下給藥由舌下靜脈，不經(jīng)肝臟而直接進(jìn)入體循環(huán)，適合經(jīng)胃腸道吸收時(shí)易被破壞或有明顯首過消除的藥物。特點(diǎn)：吸收快；避開首過消除。如：硝酸甘油3.舌下給藥由舌下靜脈，不經(jīng)肝臟而直接進(jìn)入體循環(huán)，適合呼吸道吸入給藥(inhalation) 氣體和揮發(fā)性藥物（全麻藥）直接進(jìn)入肺泡，吸收迅速（乙醚）。肺泡表面積100~200m2血流量大（肺毛細(xì)血管面積80m2

）抗哮喘藥，做成氣霧劑，可直接作用到靶器官呼吸道吸入給藥(inhalation)

5.局部給藥皮膚、黏膜（眼、鼻、陰道）吸收。

脂溶性藥物可通過皮膚/黏膜進(jìn)入血液。硝苯地平貼皮劑、硝酸甘油軟膏5.局部給藥給藥途徑與藥物吸收速度的關(guān)系

靜脈注射→吸入給藥→舌下、直腸給藥→肌內(nèi)注射→皮下注射→口服給藥→皮膚給藥給藥途徑與藥物吸收速度的關(guān)系靜脈注射→吸入給藥→舌下、直腸二、分布(distribution)藥物從血循環(huán)到達(dá)作用、儲(chǔ)存、代謝、排泄等部位。主要影響因素如下：藥物理化性質(zhì)（脂溶性、分子大?。w內(nèi)屏障血漿蛋白結(jié)合率局部器官血流量與組織親和力體液pH值和藥物解離度等二、分布(distribution)藥物從血循環(huán)到達(dá)作用1.血漿蛋白結(jié)合(Plasmaproteinbinding)無活性、貯存型、難進(jìn)入組織[DP][PT]KD+[D][D]D＋PDP藥物+蛋白質(zhì)復(fù)合物特點(diǎn)：可逆性，結(jié)合量與D、PT和解離常數(shù)KD有關(guān)可飽和性DP不能通過細(xì)胞膜非特異性和競(jìng)爭(zhēng)性1.血漿蛋白結(jié)合(Plasmaproteinbind

若兩藥血漿蛋白結(jié)合率均高，可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性置換作用，使游離血藥濃度成倍增加，如保泰松與華法林合用：

結(jié)合游離華法林單用

99%1%98%2%保泰松96%4%華法林與保泰松合用若兩藥血漿蛋白結(jié)合率均高，可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性置換作

2.體內(nèi)屏障血腦屏障（bloodbrainbarrier)：

由毛細(xì)血管壁（被神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞包圍）和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成大分子、脂溶度低、DP不能通過有中樞作用的藥物脂溶度一定高也有載體轉(zhuǎn)運(yùn)，如葡萄糖可通過可變：炎癥時(shí)，通透性↑，如青霉素難以進(jìn)入健康人的腦脊液，腦膜炎時(shí)易進(jìn)入。2.體內(nèi)屏障

胎盤屏障（placentabarrier）：大多數(shù)藥物均易通過胎盤進(jìn)入胎兒脂溶性、分子大小是主要影響因素(600易通過；>1000不能)全麻藥、催眠藥、嗎啡脂溶度高，易抑制胎兒有致畸作用的藥物，孕婦應(yīng)注意血眼屏障（bloodeyebarrier）：

眼內(nèi)藥濃低于血液，多以局部用藥。藥理學(xué)-第二章-藥物代謝動(dòng)力學(xué)課件3.器官血流量肝、腎、腦、肺分布多 4.組織細(xì)胞結(jié)合碘—甲狀腺氯喹—肝、RBC5.體液pH和藥物解離度體液的pH和藥物pKa決定藥物分布重要因素，一般弱堿性藥物在細(xì)胞內(nèi)濃度較高，弱酸性藥物在細(xì)胞外液濃度較高。3.器官血流量肝、腎、腦、肺分布多 三、代謝（生物轉(zhuǎn)化,metabolism,biotransformation）部位：主要在肝臟，

其它如胃腸、肺、皮膚、腎。代謝主要由細(xì)胞色素P450單氧化酶系（簡(jiǎn)稱“肝藥酶”）催化。指藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變。轉(zhuǎn)化后的大多數(shù)藥物藥物活性降低或失去藥理活性，極性增加，易于排泄。三、代謝（生物轉(zhuǎn)化,metabolism,藥物氧化代謝

(Oxidation)細(xì)胞色素P450單氧化酶系（CYP）CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6藥物氧化代謝(Oxidation)CYP1A1/2CYP1藥酶誘導(dǎo)(induction)：使酶的活性增強(qiáng)、數(shù)量增加。

（巴比妥類、苯妥英鈉、利福平等）。合用時(shí)，使其他藥效力下降，應(yīng)增加其他藥的劑量。藥酶抑制(inhibition)：使酶的活性降低、數(shù)量減少。

（異煙肼、西咪替丁、保泰松等）。合用時(shí)，使其他藥效力增強(qiáng)，并可產(chǎn)生中毒，應(yīng)減少其他藥的劑量。藥物代謝酶的活性可被誘導(dǎo)或抑制藥酶誘導(dǎo)(induction)：使酶的活性增強(qiáng)、數(shù)量增加。四、排泄(Excretion)腎臟（主要）消化道肺皮膚唾液乳汁等途徑指體內(nèi)藥物或其代謝物排出體外的過程四、排泄(Excretion)腎臟（主要）途徑指體內(nèi)藥物或主動(dòng)分泌(ActiveSecretion)

被動(dòng)重吸收(Passivereabsorption)

濾過(Filtration)

腎臟排泄主動(dòng)分泌被動(dòng)重吸收濾過腎臟排泄LiverGutFecesexcretion膽汁排泄(biliaryexcretion)&肝腸循環(huán)(enterohepaticrecycling)Bileduct肝腸循環(huán)：某些藥物經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化后，并自膽汁排入小腸，部分藥物可再經(jīng)小腸上皮細(xì)胞吸收經(jīng)肝臟進(jìn)入血液循環(huán)，這種肝臟、膽汁、小腸間的循環(huán)稱腸肝循環(huán)

洋地黃毒苷、地高辛等有明顯肝腸循環(huán)，使t1/2延長。LiverGutFecesexcretion膽汁排泄(en第三節(jié)房室模型第三節(jié)一室模型（onecompartmentopenmodel）二室模型（twocompartmentopenmodel）定義：以簡(jiǎn)化的數(shù)學(xué)模式圖（房室空間）

來分析藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化（分

布與消除）。一室模型（onecompartmentopenmode一室模型：假設(shè)條件①將機(jī)體視“勻一單元”②均勻分布于血液及組織體內(nèi)藥物總量血漿藥濃分布容積（Ｖd）＝一室模型：體內(nèi)藥物總量血漿藥濃分布容積（Ｖd假設(shè)條件①中央室（血液、血流豐富組織)②周邊室（血流少、緩慢的組織)③藥物先分布于中央室，后分布于周邊室④藥物從中央室消除二室模型：假設(shè)條件二室模型：動(dòng)態(tài)特點(diǎn)

①中央—周邊室轉(zhuǎn)運(yùn)可逆分布相(α相)消除相(β相)③分布相和消除相的交點(diǎn)處達(dá)平衡，

此后視為一室。

②雙相動(dòng)態(tài)特點(diǎn)分布相(α相)消除相(β相)③分布相和消除相的一室模型二室模型一室模型二室模型第四節(jié)藥物消除動(dòng)力學(xué)EliminationKinetics第四節(jié)

體內(nèi)藥物濃度因不斷消除而隨時(shí)間不斷變化一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)：定比消除(First

ordereliminationkinetics

)：

dC/dt=-keC零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)：定量消除(Zeroordereliminationkinetics)

dC/dt=-k0dC/dt=-keCn消除速率常數(shù)(Rateconstantforelimination)體內(nèi)藥物濃度因不斷消除而隨時(shí)間不斷變化一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)消除5單位/h2.5單位/h1.25單位/h消除2.5單位/h2.5單位/h2.5單位/hCt=C0e-ketCt=-k0t+C0消除5單位/h2.5單位/h1.25單位/h消除2.5單位混合消除動(dòng)力學(xué)

某些藥物在低濃度(低劑量)時(shí)按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除,當(dāng)達(dá)到一定高濃度(高劑量)時(shí),消除能力飽和,單位時(shí)間內(nèi)消除藥量不變。

如苯妥英鈉、乙醇、水楊酸等?；旌舷齽?dòng)力學(xué)某些藥物在低濃度(低劑量)時(shí)按一級(jí)動(dòng)力混合速率（動(dòng)力學(xué)）低濃度(<10mg/L):一級(jí)高濃度(>10mg/L):零級(jí)dC/dt=VmaxC/(km+C)Vmax：最大消除速率Km：米曼常數(shù)，是在最大消除速率時(shí)的藥物濃度混合速率（動(dòng)力學(xué)）dC/dt=VmaxC/(km+C)Vm第五節(jié)體內(nèi)藥物的時(shí)量關(guān)系Timecourseofdrugconcentration第五節(jié)一、一次給藥時(shí)間血漿藥物濃度(mg/L)口服靜脈注射分布消除吸收一、一次給藥時(shí)間血漿藥物濃度(mg/L)口服靜脈注射分hrsPlasmaconcentrationAUCAreaundercurve峰濃度（Cmax）一次給藥后的最高濃度此時(shí)吸收和消除達(dá)平衡曲線下面積（AUC）單位：ngh/mL反映藥物體內(nèi)相對(duì)量達(dá)峰時(shí)間（Tmax）給藥后達(dá)峰濃度的時(shí)間，多為2（1-3）hrshrsPlasmaconcentrationAUCArea二、多次給藥

(Constantrepeatedadministrationofdrugs)（1）穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Steady-stateconcentration)目的：多次給藥使血藥濃度達(dá)有效范圍。Css-max<MTCCss-min>MEC二、多次給藥Css-max<MTCCss-min>M穩(wěn)態(tài)：約經(jīng)4~5個(gè)半衰期提高給藥頻率或增加給藥劑量均不能使穩(wěn)態(tài)濃度提前到達(dá)時(shí)間（半衰期）血藥濃度穩(wěn)態(tài)濃度與給藥間隔和劑量相關(guān)與生物利用度和清除率相關(guān)穩(wěn)態(tài)：約經(jīng)4~5個(gè)半衰期時(shí)間（半衰期）血藥濃度穩(wěn)態(tài)濃度與給藥第六

節(jié)藥物代謝動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)ImportantParametersinPharmacokinetics第六節(jié)一、消除半衰期（Half-life,t1/2）

定義：指血漿中藥物濃度下降一半所需的時(shí)間,用t1/2表示。一般簡(jiǎn)稱半衰期。t1/2是反映藥物在體內(nèi)消除的一個(gè)重要的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。一、消除半衰期（Half-life,t1/2）12481632642468101214160T1/2T1/2T1/2Slope(斜率)=

-Ke2.303T1/2=0.693KeHoursPlasmaconcentration一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)12481632642468101214160T1/2T1/零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)單位時(shí)間消除藥量不變，消除速度不再與藥物濃度有關(guān)。

T1/2=

0.5C0/k0上式表明：零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的血漿消除半衰期和血漿藥物初始濃度成正比，即給藥劑量越大，半衰期越長。零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)確定給藥的間隔時(shí)間預(yù)測(cè)按t1/2的間隔連續(xù)給藥，血藥濃度達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)所需時(shí)間為5個(gè)t1/2預(yù)測(cè)病人治愈停藥后血中藥物基本消除的時(shí)間為5個(gè)t1/2半衰期的臨床指導(dǎo)意義確定給藥的間隔時(shí)間半衰期的臨床指導(dǎo)意義二、表觀分布容積(volumeofdistribution)體內(nèi)藥物總量和血漿藥物濃度之比。

Vd＝A／C0Vd非體內(nèi)生理空間二、表觀分布容積體內(nèi)藥物總量和血漿藥物濃度之比。臨床意義：推測(cè)藥物在體內(nèi)的分布范圍。Vd大，分布廣，血藥濃度低；反之，血藥濃度高。地高辛：0.5mg0.78ng/mlVd=641L70kg的男子，總體液約為42L。主要分布于肌肉（包括心肌，其濃度為血濃30倍）和脂肪組織。估算用藥劑量：Vd=D/C。臨床意義：三、生物利用度(bioavailability)藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的相對(duì)數(shù)量。通常用吸收百分率表示，即給藥量與吸收進(jìn)入體循環(huán)的藥量的比值。

F=A/D×100%A為吸收進(jìn)入體循環(huán)的藥量，D為給藥劑量。三、生物利用度(bioavailability)三、生物利用度(bioavailability)絕對(duì)生物利用度：F=100%

AUC血管外AUC靜注

相對(duì)生物利用度：不同制劑AUC比較

F=(AUC受試制劑

AUC標(biāo)準(zhǔn)制劑)×100%三、生物利用度(bioavailability)F=1三個(gè)藥廠生產(chǎn)的地高辛生物等效性(Bioequivalence)三個(gè)藥廠生產(chǎn)的地高辛生物等效性第七

節(jié)藥物劑量的設(shè)計(jì)和優(yōu)化DosagedesignandOptimization第七節(jié)一、靶濃度（targetconcentration）

有效而不產(chǎn)生毒性反應(yīng)的穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度（Css）。根據(jù)靶濃度計(jì)算給藥劑量，制定給藥方案。給藥后還應(yīng)及時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度，以進(jìn)一步調(diào)整劑量，使藥物濃度始終準(zhǔn)確地維持在靶濃度水平。Css-max

<MTCCss-min>MEC一、靶濃度（targetconcentration）有效二、維持量（maintenancedose）

臨床多采用多次間歇給藥或是持續(xù)滴注，以使穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度維持在一個(gè)治療濃度范圍。因此，要計(jì)算藥物維持劑量。如以靶濃度表示，則為：

給藥速度：?jiǎn)挝婚g隔時(shí)間的給藥量。二、維持量（maintenancedose）臨床多采用多間歇給藥時(shí)間：一般按t1/2給藥;毒性很低的藥物>>t1/2。

如青霉素Gt1/2

=1h，通常每6~12h給予很

大劑量。間歇給藥時(shí)間：某病人病情危急，需立即達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度以控制，應(yīng)如何給藥?問題其它方法縮短給藥間隔時(shí)間加大劑量某病人病情危急，需立即達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度以控制，應(yīng)如何給藥?問題TimePlasmaDrugConcentration加大劑量TimePlasmaDrugConcentration加TimePlasmaDrugConcentration縮短給藥間隔時(shí)間TimePlasmaDrugConcentration縮TimeTimeLogConcentration三、負(fù)荷量（loadingdose）TimeTimeLogConcentration三、負(fù)荷量首次劑量加大到迅速達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度的劑量。

1.間歇給藥采用每隔1個(gè)t1/2給藥一次，首劑加倍。

2.靜滴時(shí)，1.44×第1個(gè)t1/2的靜滴量靜推。負(fù)荷量（loadingdose）首次劑量加大到迅速達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度的劑量。負(fù)荷量（loa四、個(gè)體化治療（individualizedtreatment)

根據(jù)：正常人群中許多藥物的F、CL、Vss存在很大差異，給予同一劑量不能獲得同一或相近的靶濃度。藥物：強(qiáng)心苷、抗心律失常藥、抗驚厥藥、茶堿等。步驟：選擇一個(gè)靶濃度（劑量）給藥，獲取相應(yīng)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（F、CL、Vss）后計(jì)算、修正靶濃度→個(gè)體化治療（臨床藥理）。四、個(gè)體化治療（individualizedtreatm內(nèi)容：本章主要學(xué)習(xí)了藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)、藥物的體內(nèi)過程以及藥動(dòng)學(xué)的主要參數(shù)及基本概念。重點(diǎn)：1．藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。2．吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化與排泄及其影響因素。3．主要參數(shù)及概念：生物利用度、半衰期、表觀分布容積和房室概念。肝藥酶誘導(dǎo)劑及抑制劑,首過消除等基本概念。4．藥物消除動(dòng)力學(xué)：零級(jí)動(dòng)力學(xué)、一級(jí)動(dòng)力學(xué)與藥物半衰期(t1/2)的理論與實(shí)際意義。連續(xù)多次給藥的血藥濃度變化：經(jīng)4-5個(gè)t1/2血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度；首次負(fù)荷劑量小結(jié)內(nèi)容：本章主要學(xué)習(xí)了藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)、藥物的體內(nèi)過程以及藥第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)Pharmacokinetics第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)Pharmacokinetics第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)

濾過簡(jiǎn)單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程

吸收分布代謝排泄第三節(jié)房室模型第四節(jié)藥物消除動(dòng)力學(xué)

一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)第五節(jié)體內(nèi)藥物的藥量-時(shí)間關(guān)系一次給藥的藥-時(shí)曲線下面積

多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度第六節(jié)藥物代謝動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)

半衰期表觀分布容積生物利用度第七節(jié)藥物劑量的設(shè)計(jì)和優(yōu)化

靶濃度維持量負(fù)荷量個(gè)體化治療內(nèi)容提要第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)容提要第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)DrugTransport第一節(jié)DrugTransport一、藥物通過細(xì)胞膜的方式簡(jiǎn)單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散一、藥物通過細(xì)胞膜的方式簡(jiǎn)單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)簡(jiǎn)單擴(kuò)散濾過載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散簡(jiǎn)單擴(kuò)散濾過載體轉(zhuǎn)運(yùn)1．簡(jiǎn)單擴(kuò)散(被動(dòng)擴(kuò)散）--主要方式

(Simplediffusion,Passivediffusion)脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過。特點(diǎn)：

轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物脂溶度（Lipidsolubility）成正比順濃度差，不耗能轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度差成正比轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物解離度(pKa)有關(guān)1．簡(jiǎn)單擴(kuò)散(被動(dòng)擴(kuò)散）--主要方式離子障：分子型藥物易于通過生物膜，而離子型藥物則被限制在膜的一側(cè)的現(xiàn)象。

分子極性低，疏水，易溶于脂，易通過細(xì)胞膜

離子極性高，親水，不溶于脂，不易通過細(xì)胞膜分子越多，通過膜的藥物越多分子越少，通過膜的藥物越少

臨床應(yīng)用的藥物多屬于弱酸性或弱堿性藥物，它們?cè)诓煌琾H值的溶液中解離狀態(tài)不同。離子障：分子型藥物易于通過生物膜，而離子型藥物則被限制在膜的

藥物類別酸性環(huán)境堿性環(huán)境弱酸性藥物不易解離易解離弱堿性藥物易解離不易解離規(guī)律弱酸性藥物

在酸性的環(huán)境中不易解離,解離性成分少,非解離性成分多,脂溶性高，易通過生物膜在堿性的環(huán)境中易解離,解離性成分多,非解離性成分少,脂溶性低，不易通過生物膜弱堿性藥物在酸性的環(huán)境中易解離,解離性成分多,非解離性成分少,脂溶性低，不易通過生物膜在堿性的環(huán)境中不易解離,解離性成分少,非解離性成分多,脂溶性高，易通過生物膜藥物類別酸性環(huán)境堿性環(huán)境規(guī)律弱某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周,并從尿內(nèi)排出？?問題某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至腸黏膜上皮細(xì)胞及其它大多數(shù)細(xì)胞膜孔道4～8?（1?=1010m），僅水、尿素等小分子水溶性物質(zhì)能通過，分子量>100者即不能通過。2.濾過（Filtration）水溶性小分子藥物通過細(xì)胞膜的水通道，受流體靜壓或滲透壓的影響。2.濾過（Filtration）腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮孔道約40?，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)和大多數(shù)藥物均能通過腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮孔道約40?，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)和大3．主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(Activetransport)需依賴細(xì)胞膜內(nèi)特異性載體轉(zhuǎn)運(yùn)如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等。特點(diǎn)：逆濃度梯度，耗能特異性（選擇性）飽和性競(jìng)爭(zhēng)性3．主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(Activetransport)特點(diǎn)：4．易化擴(kuò)散(Facilitateddiffusion;Carrier-mediateddiffusion)需特異性載體。

如體內(nèi)葡萄糖和一些離子（Na+、K+、Ca2+等）的吸收。順濃度梯度，不耗能，不能逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)。另外，除以上四種轉(zhuǎn)運(yùn)方式外，極少數(shù)藥物還可通過膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式轉(zhuǎn)運(yùn)，如胞飲和胞吐。4．易化擴(kuò)散(Facilitateddiffusion;二、影響藥物通過細(xì)胞膜的因素

藥物解離度，脂溶度體液pH

膜表面積、厚度、濃度差血流量（影響濃度差）二、影響藥物通過細(xì)胞膜的因素藥物解離度，脂溶度藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)速度符合Fick定律通透量（分子數(shù)/min）

=（C1-C2）×膜面積×通透系數(shù)膜厚度C1-C2為藥物濃度差，通透系數(shù)即藥物分子的脂溶度藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)速度符合Fick定律通透量（分第二

節(jié)藥物的體內(nèi)過程Absorption,Distribution,MetabolismandExcretion第二節(jié)一、吸收(Absorption)

從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。1.口服給藥(Oralingestion)吸收部位停留時(shí)間長，經(jīng)絨毛吸收面積大毛細(xì)血管壁孔道大，血流豐富pH5~8，對(duì)藥物解離影響小主要在小腸一、吸收(Absorption)從給藥部位進(jìn)入血液循影響口服吸收的因素

●藥物理化性質(zhì)（分子量、脂溶性等）、劑型（液體劑型、顆粒劑、膠囊劑、片劑等）

●胃腸蠕動(dòng)度、胃腸道pH值●是否空腹（飯前、飯后）

●與胃腸道內(nèi)容物的相互作用（如四環(huán)素與金屬離子）

●首過消除影響口服吸收的因素※首過消除（Firstpasseliminaiton

），又稱首關(guān)消除或首關(guān)代謝，它是指某些藥物首次通過腸壁或經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟時(shí)被其中的酶所代謝致使進(jìn)入體循環(huán)藥量減少的一種現(xiàn)象。（舌下給藥、直腸給藥可避免）代謝代謝糞作用部位檢測(cè)部位腸壁門靜脈藥物經(jīng)肝靜脈入全身循環(huán)上腔靜脈藥物經(jīng)肝門靜脈入肝臟小腸吸收藥物※首過消除（Firstpasseliminaiton

2.注射給藥

特點(diǎn)是吸收迅速、完全。適用于在胃腸道易被破壞或不易吸收的藥物（青霉素G、慶大霉素）；也適用于首過消除明顯的藥物。

靜脈注射給藥：直接將藥物注入血管肌內(nèi)注射：簡(jiǎn)單擴(kuò)散＋濾過，吸收快而全皮下注射：吸收較慢，刺激性藥物可引起劇痛不存在吸收！2.注射給藥不存在吸收！肌內(nèi)注射肌內(nèi)注射3.舌下給藥由舌下靜脈，不經(jīng)肝臟而直接進(jìn)入體循環(huán)，適合經(jīng)胃腸道吸收時(shí)易被破壞或有明顯首過消除的藥物。特點(diǎn)：吸收快；避開首過消除。如：硝酸甘油3.舌下給藥由舌下靜脈，不經(jīng)肝臟而直接進(jìn)入體循環(huán)，適合呼吸道吸入給藥(inhalation) 氣體和揮發(fā)性藥物（全麻藥）直接進(jìn)入肺泡，吸收迅速（乙醚）。肺泡表面積100~200m2血流量大（肺毛細(xì)血管面積80m2

）抗哮喘藥，做成氣霧劑，可直接作用到靶器官呼吸道吸入給藥(inhalation)

5.局部給藥皮膚、黏膜（眼、鼻、陰道）吸收。

脂溶性藥物可通過皮膚/黏膜進(jìn)入血液。硝苯地平貼皮劑、硝酸甘油軟膏5.局部給藥給藥途徑與藥物吸收速度的關(guān)系

靜脈注射→吸入給藥→舌下、直腸給藥→肌內(nèi)注射→皮下注射→口服給藥→皮膚給藥給藥途徑與藥物吸收速度的關(guān)系靜脈注射→吸入給藥→舌下、直腸二、分布(distribution)藥物從血循環(huán)到達(dá)作用、儲(chǔ)存、代謝、排泄等部位。主要影響因素如下：藥物理化性質(zhì)（脂溶性、分子大?。w內(nèi)屏障血漿蛋白結(jié)合率局部器官血流量與組織親和力體液pH值和藥物解離度等二、分布(distribution)藥物從血循環(huán)到達(dá)作用1.血漿蛋白結(jié)合(Plasmaproteinbinding)無活性、貯存型、難進(jìn)入組織[DP][PT]KD+[D][D]D＋PDP藥物+蛋白質(zhì)復(fù)合物特點(diǎn)：可逆性，結(jié)合量與D、PT和解離常數(shù)KD有關(guān)可飽和性DP不能通過細(xì)胞膜非特異性和競(jìng)爭(zhēng)性1.血漿蛋白結(jié)合(Plasmaproteinbind

若兩藥血漿蛋白結(jié)合率均高，可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性置換作用，使游離血藥濃度成倍增加，如保泰松與華法林合用：

結(jié)合游離華法林單用

99%1%98%2%保泰松96%4%華法林與保泰松合用若兩藥血漿蛋白結(jié)合率均高，可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性置換作

2.體內(nèi)屏障血腦屏障（bloodbrainbarrier)：

由毛細(xì)血管壁（被神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞包圍）和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成大分子、脂溶度低、DP不能通過有中樞作用的藥物脂溶度一定高也有載體轉(zhuǎn)運(yùn)，如葡萄糖可通過可變：炎癥時(shí)，通透性↑，如青霉素難以進(jìn)入健康人的腦脊液，腦膜炎時(shí)易進(jìn)入。2.體內(nèi)屏障

胎盤屏障（placentabarrier）：大多數(shù)藥物均易通過胎盤進(jìn)入胎兒脂溶性、分子大小是主要影響因素(600易通過；>1000不能)全麻藥、催眠藥、嗎啡脂溶度高，易抑制胎兒有致畸作用的藥物，孕婦應(yīng)注意血眼屏障（bloodeyebarrier）：

眼內(nèi)藥濃低于血液，多以局部用藥。藥理學(xué)-第二章-藥物代謝動(dòng)力學(xué)課件3.器官血流量肝、腎、腦、肺分布多 4.組織細(xì)胞結(jié)合碘—甲狀腺氯喹—肝、RBC5.體液pH和藥物解離度體液的pH和藥物pKa決定藥物分布重要因素，一般弱堿性藥物在細(xì)胞內(nèi)濃度較高，弱酸性藥物在細(xì)胞外液濃度較高。3.器官血流量肝、腎、腦、肺分布多 三、代謝（生物轉(zhuǎn)化,metabolism,biotransformation）部位：主要在肝臟，

其它如胃腸、肺、皮膚、腎。代謝主要由細(xì)胞色素P450單氧化酶系（簡(jiǎn)稱“肝藥酶”）催化。指藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變。轉(zhuǎn)化后的大多數(shù)藥物藥物活性降低或失去藥理活性，極性增加，易于排泄。三、代謝（生物轉(zhuǎn)化,metabolism,藥物氧化代謝

(Oxidation)細(xì)胞色素P450單氧化酶系（CYP）CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6藥物氧化代謝(Oxidation)CYP1A1/2CYP1藥酶誘導(dǎo)(induction)：使酶的活性增強(qiáng)、數(shù)量增加。

（巴比妥類、苯妥英鈉、利福平等）。合用時(shí)，使其他藥效力下降，應(yīng)增加其他藥的劑量。藥酶抑制(inhibition)：使酶的活性降低、數(shù)量減少。

（異煙肼、西咪替丁、保泰松等）。合用時(shí)，使其他藥效力增強(qiáng)，并可產(chǎn)生中毒，應(yīng)減少其他藥的劑量。藥物代謝酶的活性可被誘導(dǎo)或抑制藥酶誘導(dǎo)(induction)：使酶的活性增強(qiáng)、數(shù)量增加。四、排泄(Excretion)腎臟（主要）消化道肺皮膚唾液乳汁等途徑指體內(nèi)藥物或其代謝物排出體外的過程四、排泄(Excretion)腎臟（主要）途徑指體內(nèi)藥物或主動(dòng)分泌(ActiveSecretion)

被動(dòng)重吸收(Passivereabsorption)

濾過(Filtration)

腎臟排泄主動(dòng)分泌被動(dòng)重吸收濾過腎臟排泄LiverGutFecesexcretion膽汁排泄(biliaryexcretion)&肝腸循環(huán)(enterohepaticrecycling)Bileduct肝腸循環(huán)：某些藥物經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化后，并自膽汁排入小腸，部分藥物可再經(jīng)小腸上皮細(xì)胞吸收經(jīng)肝臟進(jìn)入血液循環(huán)，這種肝臟、膽汁、小腸間的循環(huán)稱腸肝循環(huán)

洋地黃毒苷、地高辛等有明顯肝腸循環(huán)，使t1/2延長。LiverGutFecesexcretion膽汁排泄(en第三節(jié)房室模型第三節(jié)一室模型（onecompartmentopenmodel）二室模型（twocompartmentopenmodel）定義：以簡(jiǎn)化的數(shù)學(xué)模式圖（房室空間）

來分析藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化（分

布與消除）。一室模型（onecompartmentopenmode一室模型：假設(shè)條件①將機(jī)體視“勻一單元”②均勻分布于血液及組織體內(nèi)藥物總量血漿藥濃分布容積（Ｖd）＝一室模型：體內(nèi)藥物總量血漿藥濃分布容積（Ｖd假設(shè)條件①中央室（血液、血流豐富組織)②周邊室（血流少、緩慢的組織)③藥物先分布于中央室，后分布于周邊室④藥物從中央室消除二室模型：假設(shè)條件二室模型：動(dòng)態(tài)特點(diǎn)

①中央—周邊室轉(zhuǎn)運(yùn)可逆分布相(α相)消除相(β相)③分布相和消除相的交點(diǎn)處達(dá)平衡，

此后視為一室。

②雙相動(dòng)態(tài)特點(diǎn)分布相(α相)消除相(β相)③分布相和消除相的一室模型二室模型一室模型二室模型第四節(jié)藥物消除動(dòng)力學(xué)EliminationKinetics第四節(jié)

體內(nèi)藥物濃度因不斷消除而隨時(shí)間不斷變化一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)：定比消除(First

ordereliminationkinetics

)：

dC/dt=-keC零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)：定量消除(Zeroordereliminationkinetics)

dC/dt=-k0dC/dt=-keCn消除速率常數(shù)(Rateconstantforelimination)體內(nèi)藥物濃度因不斷消除而隨時(shí)間不斷變化一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)消除5單位/h2.5單位/h1.25單位/h消除2.5單位/h2.5單位/h2.5單位/hCt=C0e-ketCt=-k0t+C0消除5單位/h2.5單位/h1.25單位/h消除2.5單位混合消除動(dòng)力學(xué)

某些藥物在低濃度(低劑量)時(shí)按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除,當(dāng)達(dá)到一定高濃度(高劑量)時(shí),消除能力飽和,單位時(shí)間內(nèi)消除藥量不變。

如苯妥英鈉、乙醇、水楊酸等。混合消除動(dòng)力學(xué)某些藥物在低濃度(低劑量)時(shí)按一級(jí)動(dòng)力混合速率（動(dòng)力學(xué)）低濃度(<10mg/L):一級(jí)高濃度(>10mg/L):零級(jí)dC/dt=VmaxC/(km+C)Vmax：最大消除速率Km：米曼常數(shù)，是在最大消除速率時(shí)的藥物濃度混合速率（動(dòng)力學(xué)）dC/dt=VmaxC/(km+C)Vm第五節(jié)體內(nèi)藥物的時(shí)量關(guān)系Timecourseofdrugconcentration第五節(jié)一、一次給藥時(shí)間血漿藥物濃度(mg/L)口服靜脈注射分布消除吸收一、一次給藥時(shí)間血漿藥物濃度(mg/L)口服靜脈注射分hrsPlasmaconcentrationAUCAreaundercurve峰濃度（Cmax）一次給藥后的最高濃度此時(shí)吸收和消除達(dá)平衡曲線下面積（AUC）單位：ngh/mL反映藥物體內(nèi)相對(duì)量達(dá)峰時(shí)間（Tmax）給藥后達(dá)峰濃度的時(shí)間，多為2（1-3）hrshrsPlasmaconcentrationAUCArea二、多次給藥

(Constantrepeatedadministrationofdrugs)（1）穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Steady-stateconcentration)目的：多次給藥使血藥濃度達(dá)有效范圍。Css-max<MTCCss-min>MEC二、多次給藥Css-max<MTCCss-min>M穩(wěn)態(tài)：約經(jīng)4~5個(gè)半衰期提高給藥頻率或增加給藥劑量均不能使穩(wěn)態(tài)濃度提前到達(dá)時(shí)間（半衰期）血藥濃度穩(wěn)態(tài)濃度與給藥間隔和劑量相關(guān)與生物利用度和清除率相關(guān)穩(wěn)態(tài)：約經(jīng)4~5個(gè)半衰期時(shí)間（半衰期）血藥濃度穩(wěn)態(tài)濃度與給藥第六

節(jié)藥物代謝動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)ImportantParametersinPharmacokinetics第六節(jié)一、消除半衰期（Half-life,t1/2）

定義：指血漿中藥物濃度下降一半所需的時(shí)間,用t1/2表示。一般簡(jiǎn)稱半衰期。t1/2是反映藥物在體內(nèi)消除的一個(gè)重要的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。一、消除半衰期（Half-life,t1/2）12481632642468101214160T1/2T1/2T1/2Slope(斜率)=

-Ke2.303T1/2=0.693KeHoursPlasmaconcentration一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)12481632642468101214160T1/2T1/零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)單位時(shí)間消除藥量不變，消除速度不再與藥物濃度有關(guān)。

T1/2=

0.5C0/k0上式表明：零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的血漿消除半衰期和血漿藥物初始濃度成正比，即給藥劑量越大，半衰期越長。零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)確定給藥的間隔時(shí)間預(yù)測(cè)按t1/2的間隔連續(xù)給藥，血藥濃度達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)所需時(shí)間為5個(gè)t1/2預(yù)測(cè)病人治愈停藥后血中藥物基本消除的時(shí)間為5個(gè)t1/2半衰期的臨床指導(dǎo)意義確定給藥的間隔時(shí)間半衰期的臨床指導(dǎo)意義二、表觀分布容積(volumeofdistribution)體內(nèi)藥物總量和血漿藥物濃度之比。

Vd＝A／C0Vd非體內(nèi)生理空間二、表觀分布容積體內(nèi)藥物總量和血漿藥物濃度之比。