阿奇霉素藥代動力學課件

舒美特的藥代及藥效學舒美特的藥代及藥效學藥代動力學：血清、組織和體液內的藥物濃度隨時間而發(fā)生的變化藥效學：血清/組織/體液中藥物濃度及其抗菌作用和毒性之間的關系藥代動力學：時間-血漿濃度變化曲線傳統(tǒng)抗生素的藥代動力學AmsdenGWetal.In:MandellGL,BennettJE,DolinR,eds.PrinciplesandPracticeofInfectiousDiseases.5thed.Philadelphia,Pa:ChurchillLivingstone;2000:253-261.Reproducedwithpermission.PermissionconveyedthroughCopyrightClearance

Center,Inc.時間-血漿濃度變化曲線傳統(tǒng)抗生素的藥代動力學AmsdenG吸收血清排泄傳統(tǒng)抗生素的藥代動力學組織間隙+/-

細胞對傳統(tǒng)抗生素來說，藥物吸收入血，彌散到組織間液，極少甚至沒有浸潤到組織細胞。吸收血清傳統(tǒng)抗生素（典型的-內酰胺類抗生素）的組織滲透性Omnicef[packageinsert].NorthChicago,Ill:AbbottLaboratories;2000.組織組織：血漿比率扁桃體0.24竇組織0.16肺組織0.31中耳液0.15

由于傳統(tǒng)的抗生素特征性地不在細胞中蓄積，因此組織濃度一般都要比血清濃度低。以?-內酰胺類為例，組織/血清濃度比率低于1。傳統(tǒng)抗生素（典型的-內酰胺類抗生素）的組織滲透性Omnic抗菌藥物的殺菌作用特性與PK/PD參數殺菌作用特性PK/PD參數抗菌藥物濃度依賴性殺菌和強持續(xù)效應AUC/MIC或Cmax/MIC氟喹諾酮類、氨基糖苷類、制霉菌素、兩性霉素B時間依賴性殺菌和弱～中等程度持續(xù)效應T＞MICβ內酰胺類、紅霉素等老一代大環(huán)內酯類、伊曲康唑時間依賴性殺菌和強持續(xù)效應AUC/MIC阿奇霉素等新一代大環(huán)內酯類、四環(huán)素類、萬古霉素、氟康唑抗生素的藥效學汪復抗菌藥物合理應用的幾個問題中國抗感染化療雜志2005；5（1）：1-3抗菌藥物的殺菌作用特性與PK/PD參數殺菌作用特性PK/PD24-hrAUC/MICiscorrelatedwithoutcomeofinfection,themagnituderequiredforsuccessandMICatwhichthisoccursbecomesthePDbreakpointAntibioticconcentrationMIC

TimeAreaunderthecurvetoMICratioPeaktoMICratio抗菌藥物的殺菌作用特性與PK/PD參數抗生素的藥效學24-hrAUC/MICiscorrelatedwiT＞MIC是預測體內β內酰胺療效的主要PK/PD參數T＞MIC達40～50％就可獲85～100％細菌清除率中性粒細胞減少動物模型無PAE時，T＞MIC需達90～100％，故宜持續(xù)靜脈滴注有PAE時，T＞MIC需達50～60％，故必須多次給藥方案

-內酰胺類汪復抗菌藥物合理應用的幾個問題中國抗感染化療雜志2005；5（1）：1-3T＞MIC是預測體內β內酰胺療效的主要PK/PD參數

氨基糖苷類濃度依賴性殺菌劑，有較長PAE（體外1～3h，體內10h）PK/PD參數Cmax/MIC和AUC24/MIC最佳參數值為Cmax/MIC=8～12（藥效學折點）除心內膜炎患者、腹透/血透患者、大面積燒傷患者外，推薦每日1次給藥汪復抗菌藥物合理應用的幾個問題中國抗感染化療雜志2005；5（1）：1-3氨基糖苷類濃度依賴性殺菌劑，有較長PAE（體外1～3氟喹諾酮類濃度依賴型殺菌劑，1.5～2.5h后效應PK/PD參數AUC24/MIC最佳參數值（breakpoint）G-細菌AUC24/MIC為125（24h期間平均AUC相當于MIC5倍），臨床治愈率80％，細菌學治愈率82％SPAUC24/MIC為25～32汪復抗菌藥物合理應用的幾個問題中國抗感染化療雜志2005；5（1）：1-3氟喹諾酮類濃度依賴型殺菌劑，1.5～2.5h后效應汪復抗菌大環(huán)內酯類紅霉素等老一代大環(huán)內酯類PK/PD參數T＞MIC最佳參數值T＞MIC40～50％舒美特?PK/PD參數AUC24/MIC最佳參數值AUC24/MIC=25汪復抗菌藥物合理應用的幾個問題中國抗感染化療雜志2005；5（1）：1-3大環(huán)內酯類紅霉素等老一代大環(huán)內酯類汪復抗菌藥物合理應用的幾獨特的藥物特性，抗生素領域的突破舒美特?的藥代動力學獨特的藥物特性，抗生素領域的突破舒美特?的藥代動力學PetersDHetal.Drugs.1992;44:750-799.CH3OHOCH3CH3CH3CH3CH3CH3OHOCH3CH3CH3H3CH3CNOOOOHON(CH3)2HOHOO舒美特CH3OHOCH3CH3CH3CH3CH3OHOCH3CH3CH3CH3OOOOOHON(CH3)2HOHOOCH3紅霉素分子結構PetersDHetal.Drugs.1992;4舒美特?藥代動力學FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1990;25(supplA):73-82.成人單劑服用500mg后生物利用度

37%峰濃度(Cmax)

0.4μg/mL0-24小時藥時曲線下面積(AUC0–24)2.36μg?h/mL蛋白結合率

7%-50%消除半衰期

68h經尿液排泄

4.5%舒美特?藥代動力學FouldsGetal.JA舒美特?

藥代動力學

血清濃度-時間曲線（成人單劑500mg口服）FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1990;25(suppl):73-82.和傳統(tǒng)抗生素不同，單劑500mg口服3天后血清仍然能測到藥物濃度。舒美特?藥代動力學血清FouldsG,etal.JAntimicrobChemother1990,25(SupplA):73-82健康志愿者，口服或靜脈給予希舒美?

500mg后的血清藥物濃度曲線舒美特?

藥代動力學FouldsG,etal.JAntimicrobCh健康志愿者口服舒美特?每日500mg，聯服3天或第一天服用500mg，第2到5天服用250mg后的平均血清藥物濃度3-Day5-Day288240192144964800.0時間(小時）平均藥物濃度(mg/L)舒美特?藥代動力學

健康志愿者口服舒美特?每日500mg，聯服3天或第一天服用5

舒美特?與β-內酰胺類、傳統(tǒng)大環(huán)內酯類和喹諾酮類不同，其體內分布容積更大，能從血清中迅速而廣泛地進入細胞內室，在細胞、組織和血清房室之間形成一個動態(tài)平衡，并主要進入組織細胞內室，對于發(fā)揮其卓越的抗微生物活性具有重要意義舒美特?獨特的房室模型,優(yōu)化體內分布舒美特?

藥代動力學舒美特?與β-內酰胺類、傳統(tǒng)大環(huán)內酯1、吸收后舒美特?快速分布到組織中。舒美特?

藥代動力學2、舒美特?不單單分布在組織間液，同時也在組織細胞內蓄積。但是藥物在細胞內不受限制。3、舒美特?同時也彌散到細胞外，回到組織間液和血流。細胞、組織間液和血流之間的動力平衡使得組織內保持高而穩(wěn)定的濃度。FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1993;31(suppl):39-50.1、吸收后舒美特?快速分布到組織中。舒美特?藥代動力學2a:首次給藥后2－4小時標本b:首次給藥后10－12小時標本c:首次給藥250mg，bid，q12hd:單次給藥500mg后19小時健康成人口服舒美特500mg后的組織濃度FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1993;31(suppl):39-50.舒美特?

藥代動力學a:首次給藥后2－4小時標本健康成人口服舒美特500m舒美特?濃度(mg/kg)前列腺組織0.8～2.3肺組織2.3～8.1女性生殖系統(tǒng)組織0.27～1.48扁桃體組織0.26～2.0舒美特?

500mg單劑給藥后4天，各組織中濃度KrohnK:EurJClinMicrobiolInfectDis1991;10:864-868FouldsG:EurjClinMicrobiolInfectDis1991;10:868-871舒美特?

藥代動力學舒美特?濃度(mg/kg)前列腺組織0.8～2.3肺組織

β內酰胺類和舒美特?的組織穿透性（組織/血清比例）感染組織β內酰胺類舒美特扁桃體、鼻竇組織0.24～0.16＞100肺0.31＞100中耳滲液0.15＞300皮膚35舒美特?

藥代動力學FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1993;31(suppl):39-50.Omnicef[packageinsert].NorthChicago,Ill:AbbottLaboratories;2000.β內酰胺類和舒美特?的組織穿透性（組織/血清比例）感染組織KrohnK:EurJClinMicrobiolInfectDis1991;10:864-868FouldsG:EurjClinMicrobiolInfectDis1991;10:868-871女性生殖系統(tǒng)部位藥物衰減率h-1半衰期h扁桃體前列腺0.0116600.0091760.010467舒美特?

藥代動力學單劑給予舒美特?500mg后女性生殖系統(tǒng)部位藥物衰減率h-1半衰期h扁桃體前列腺0.0對舒美特?組織濃度和組織半減期的分析為每日給藥1次、療程5天的方案(第1天500mg，第2～5天250mg)治療常見感染提供了藥物動力學的理論基礎。采用這種方案在最后1次給藥后5天或更長的時間內，預期許多組織中藥物濃度將大于2mg/kg，明顯高于常見致病菌的MIC90

。FouldsG,ShepardRM,JohnsonRB.Thepharmacokineticsofazithromycininhumanserumandtissues.JAntimierobChemother1990;25(SupplA):73-82.舒美特?

藥代動力學對舒美特?組織濃度和組織半減期的分析為每日給藥1次、療程5天扁桃體前列腺子宮頸血清2510205000.010.012345678910(天)1.0濃度(mg/kg或mg/l)化膿性鏈球菌(A組)肺炎鏈球菌卡他莫拉菌沙眼衣原體肺炎支原體流感嗜血桿菌嗜肺軍團菌MIC90舒美特?

500mg,每日一次，連服3天舒美特?

藥代動力學扁桃體2510205000.010.01FouldsG.etal.JAntimicrobChemother.1990;25(supplA):73-82舒美特?在呼吸道組織、肺泡巨嗜細胞中高濃度、長時間的持續(xù)存在行選擇性肺部手術病人使用舒美特?后肺內各部位的藥物濃度舒美特?

藥代動力學FouldsG.etal.JAntimicrobC

舒美特?

1～2g口服后有關組織穿透性的藥物動力學數據提示，藥物在女性生殖器組織中的濃度高于主要病原體如：沙眼衣原體、解脲脲原體、淋球菌和杜克雷嗜血桿菌的MIC90。

組織濃度是血清濃度的10-100倍平均組織半衰期長達68小時，保證了臨床治愈率舒美特?

藥代動力學KrohnK:EurJClinMicrobiolInfectDis1991;10:864-868FouldsG:EurjClinMicrobiolInfectDis1991;10:868-871舒美特?1～2g口服后有關組織穿透性的藥物體內的流向模型舒美特?藥代動力學

血清吸收排泄血清組織間隙組織間隙吞噬小體溶酶體細胞內體內的流向模型舒美特?藥代動力學

血清吸收排泄血清組織間隙組GladueRP,BrightGM,lsaacsonRE,NewborgMF.In-vitroandin-vitrouptakeofaztthromycin(CP-62,993)byphagocyticcells:possiblemechanismofdeliveryandreleaseatsiteofinfection.AntimicrobAgentsChemother1989;33:277-82.舒美特?迅速被多形核白細胞(PMNLs)、單核細胞、肺泡巨噬細胞及纖維母細胞攝取，并在細胞內達到高濃度。細胞內外濃度比(I/E)人多形核白細胞79小鼠腹腔巨噬細胞62孵育2小時，舒美特?在細胞內外濃度比這一濃度明顯高于常用抗微生物藥物所能達到的濃度舒美特?藥代動力學

GladueRP,BrightGM,lsaacsonGladueRP,BrightGM,lsaacsonRE,NewborgMF.In-vitroandin-vitrouptakeofaztthromycin(CP-62,993)byphagocyticcells:possiblemechanismofdeliveryandreleaseatsiteofinfection.AntimicrobAgentsChemother1989;33:277-82.舒美特?迅速并持久在細胞內濃集舒美特?藥代動力學GladueRP,BrightGM,lsaacson巨噬細胞自發(fā)性釋放舒美特?

比釋放其他藥物慢得多GladueRP,BrightGM,lsaacsonRE,NewborgMF.In-vitroandin-vitrouptakeofaztthromycin(CP-62,993)byphagocyticcells:possiblemechanismofdeliveryandreleaseatsiteofinfection.AntimicrobAgentsChemother1989;33:277-82.舒美特?藥代動力學巨噬細胞自發(fā)性釋放舒美特?比釋放其他藥物慢得多Glad給藥1小時后人多型核中性粒細胞對抗生素攝取率比較C:E:細胞內濃度/細胞外濃度多型核中性粒細胞舒美特?攝取率遠高于其他抗生素HandWL,etal.IntJAntimicrobAgents2001,18:419HandWL,etal.AntimicrobAgentsChemother1993,37:2557舒美特舒美特?藥代動力學給藥1小時后人多型核中性粒細胞對抗生素攝取率比較C:E:細胞單核細胞中舒美特與克拉霉素濃度比較500mgbid10天AmsdenGW.IntJAntimicrobAgent1999;11(Suppl1):S7舒美特?藥代動力學單核細胞中舒美特與克拉霉素濃度比較500mgbid10攝取轉移噬菌作用以及生物活性藥物的釋放RetsemaJAetal.JAntimicrobChemother.1993;31(supplE):5-16.舒美特?不只在組織細胞內蓄積，同時也在循環(huán)中的中性粒細胞和單核細胞中蓄積。這些細胞遷移到感染的組織，吞噬細菌并殺死細菌。在噬菌過程中，細胞內的藥物釋放出來，這一靶向藥物傳送系統(tǒng)進一步增強了感染部位的藥物濃度。舒美特?藥代動力學攝取RetsemaJAetal.JAntimicr巨噬細胞攝取、儲存、釋放舒美特?示意圖舒美特?藥代動力學SchentagJJ:AmJMed1991;91:5s-11s巨噬細胞攝取、儲存、釋放舒美特?示意圖舒美特?藥代動吞噬細胞對

舒美特?

的轉運作用

SchentagJJandBallowCH.AmJMed.1991;91(suppl3A):5S-11S;PechèreJC.SurvivalStrategiesofSalmonellainMacrophages.In:PechèreJC,ed.IntracellularBacterialInfections.Worthing,WestSussex,UK:CambridgeMedicalPublications;1996:29-34.吞噬細胞移行至感染組織中吞噬細胞在有細菌生長處釋放舒美特?細菌含高濃度舒美特?的溶酶體與吞噬泡融合舒美特?藥代動力學吞噬細胞對舒美特?的轉運作用SchentagJJa纖維母細胞和巨噬細胞自發(fā)性釋放舒美特?是一個逐漸的過程。然而當細胞膜暴露于細菌時，吞噬細胞釋放舒美特?的量增加。在已經有藥物負荷的細胞內，吞噬金黃色葡萄球菌可誘導細胞于1.5小時內向胞外釋放負荷量83%的藥物，而未受刺激的細胞于相同時間內僅釋放23%的藥物。GladueRP,BrightGM,lsaacsonRE,NewborgMF.In-vitroandin-vitrouptakeofaztthromycin(CP-62,993)byphagocyticcells:possiblemechanismofdeliveryandreleaseatsiteofinfection.AntimicrobAgentsChemother1989;33:277-82.舒美特?藥代動力學纖維母細胞和巨噬細胞自發(fā)性釋放舒美特?是一個逐漸的過程。然而

當細胞暴露于舒美特?(50mg/ml)，并用乙酰十四烷酸佛波醇刺激，檢測氧化爆發(fā)活性，結果未觀察到過氧化氫的釋放受抑制或四唑氮藍減少，表明巨噬細胞的活性不受影響。巨噬細胞內

舒美特?濃度對細胞功能沒有影響GladueRP,BrightGM,lsaacsonRE,NewborgMF.In-vitroandin-vitrouptakeofaztthromycin(CP-62,993)byphagocyticcells:possiblemechanismofdeliveryandreleaseatsiteofinfection.AntimicrobAgentsChemother1989;33:277-82.舒美特?藥代動力學當細胞暴露于舒美特?(50mg/ml)，并用纖維母細胞快速攝取緩慢釋放轉至吞噬細胞殺滅細菌GladueRP:AntimicrobAgentsChemother1990;34:1056-1060纖維母細胞：舒美特?的組織儲存庫！舒美特?

藥代動力學纖維母細胞緩慢釋放轉至吞噬細胞殺滅細菌GladueRP:GladusRP.SniderME.Intracethdaraccurruslationofazithromycinbyculturedhumanfibrotriasts.AntimicrebAgentsChamother1990;34:1056-60.舒美特?迅速被人纖維母細胞攝取舒美特?藥代動力學GladusRP.SniderME.Intracet

舒美特有良好的組織滲透性，組織濃度為同期血藥濃度的10-100倍

舒美特在體外和體內都有殺菌作用，是細胞藥物水平高而持久的結果非感染細胞感染細胞01.02.0412162024皮膚膿腫ug/site化膿性鏈球菌腿部膿腫ug/g金黃色葡萄球菌肺炎ug/g肺炎鏈球菌28320.51.5濃度舒美特?藥代動力學

舒美特有良好的組織滲透性，組織濃度為同期血藥濃度的10-1舒美特舒美特舒美特?

藥代動力學舒美特舒美特舒美特?藥代動力學50%以上的藥物以原型從膽汁中排泄舒美特原型－Ｏ脫甲基希舒美解離cladinose水解德糖胺糖苷配基環(huán)Ｎ脫甲基作用希舒美衍生物HoepelmanIM:IntJAntimicrobAgents1995;5:145-167舒美特?

藥代動力學50%以上的藥物以原型從膽汁中排泄舒美特原型－Ｏ脫甲基解離c藥物清除輕中度肝腎功能損害者，治療劑量無需調整！舒美特肝臟腎臟排泄MazzeiT:JAntimicrobChemother1993;31(SupplE):57-63FouldsG:JAntimicrobChemother1990;25(SupplA):73-82WildfeuerA:JAntimicrobChemother1993;31(SupplE):51-56原型和代謝產物膽汁

靜脈給藥時12％口服時4.5％尿舒美特?

藥代動力學藥物清除輕中度肝腎功能損害者，治療劑量無需調整！舒美特肝臟腎生物轉化/代謝舒美特?吸收后絕大部分在體內不被代謝。如果代謝的話，去甲基化是主要的途徑。舒美特?給藥后并不抑制其自身的代謝，對代謝途徑相同的茶堿也無影響。ShepardRM,FathnerFC.Pharmacokineticsofazithromycininratsanddogs.JAntimicrobChemother1990;25(SupplA):49-60.AmacherDE,SchoemakerSJ,RatsemaJA,EffectsofzaithromycinanderythromycinonhepaticcytochromeP450andassociatedenzymesintherat.InternationalCongressforInfectionsDiseases.[Abstract154].Montreal,Canada,July15-20,1990.舒美特?

藥代動力學生物轉化/代謝舒美特?吸收后絕大部分在體內不被代謝。She清除通過糞便排泄是舒美特?的主要清除途徑。舒美特?原形從尿液中排泄是一個次要的清除途徑。ShepardRM,FathnerFC.Pharmacokineticsofazithromycininratsanddogs.JAntimicrobChemother1990;25(SupplA):49-60.舒美特?

藥代動力學清除通過糞便排泄是舒美特?的主要清除途徑。ShepardR

抑菌劑和殺菌劑主要依賴于藥物濃度藥物暴露持續(xù)時間細菌種類細菌密度以及生長速度舒美特?在體內殺菌活性已被證實包括下列病原肺炎鏈球菌金黃色葡萄球菌流感桿菌藥效學血清/組織/體液中藥物濃度及其抗菌作用和毒性之間的關系抑菌劑和殺菌劑藥效學

新大環(huán)內酯類對SP、HI體外PAE

（Sub-MIC濃度）

OrganismDrugPAE(h)

S.pneumoniaeRoxithromycin8.8Clarithromycin2.9

Azithromycin4.7H.influenzaeRoxithromycin6.0Clarithromycin5.1

Azithromycin8.0Odenholt.AntimicroAgentsChemother1995,39:221新大環(huán)內酯類對SP、HI體外PAE

（Sub-MIC濃度決定舒美特?藥效的關鍵因素是AUC/MIC更為關鍵是超過MIC的AUC/MIC舒美特?進入血液后，由白細胞攝取、化學趨化至感染部位并釋出；同時吞噬細胞吞噬病原菌后胞內舒美特?極高500mg/d×3d后，第1、2d外周血中性/單核細胞舒美特?濃度≥10mg/L感染部位高組織濃度是很關鍵的：舒美特?單劑500mg口服后，其組織濃度＞所有CARTIs病原菌（包括SP）MIC至少8天；可達17mg/L舒美特?

藥效學FouldsGetal.JAntimicroChemotherapy，1990，25(SA)73-82BaldminDR,etal.EurRespirJ,1990,3:886-890決定舒美特?藥效的關鍵因素是AUC/MIC舒美特?藥AmsdenGW認為：口服大環(huán)內酯類折點判定標準應為4～8mg/L

（目前NCCLS標準為：R≥1mg/L）口服舒美特?折點判定標準應為≤32mg/

（目前NCCLS標準為HI：S≤4mg/L）（目前NCCLS標準為SP：R≥2mg/L）抗生素耐藥與抗生素不合理使用有關，臨床醫(yī)生關注抗生素有效性同時應關注延長抗生素使用壽命評價舒美特?折點的爭論AmsdenGW認為：評價舒美特?折點的爭論體外藥敏試驗的局限性體外藥敏結果和臨床治療結局不一致缺乏（/也很難進行）多中心、雙盲、隨機、對照的大樣本的不同程度耐藥的SP感染使用大環(huán)內酯類的研究報告體外藥敏試驗的標準化，僅根據紙片法R-I-S是不全面的，應該報告MIC50

、MIC90、MIC均值體外藥敏試驗的標準化操作藥敏試驗不能在5％CO2環(huán)境下進行，否則CO2降低PH值，使舒美特?對SPMIC值升高2倍以上體外藥敏試驗的局限性體外藥敏結果和臨床治療結局不一致體外藥敏試驗的局限性體外培養(yǎng)基中加入50％人血清可使舒美特?MIC90降低2～6個對倍稀釋度，這一事實在評價舒美特?低血清濃度時必須考慮舒美特?的組織穿透力受血清濃度驅動，更受白細胞趨化驅動白細胞趨化達感染部位，釋放藥物同時吞噬病原菌，在白細胞內清除細菌體內療效要考慮宿主防御功能和舒美特?的免疫增強作用體外藥敏試驗的局限性體外培養(yǎng)基中加入50％人血清可使舒美特?與β-內酰胺類和氨基糖苷類不同，舒美特的MIC值必須與感染部位和吞噬細胞內的藥物濃度相比較，才能判斷其是否對病原菌有效根據舒美特的藥代動力學特點，有國外專家提出：如果以≤32mg/L作為其藥敏臨界濃度標準，那么臨床醫(yī)師就能更合理地選擇抗生素，使療效最優(yōu)化JournalofAntimicrobialChemotherapy(1999)44,1-6評價舒美特?體內活性要考慮感染組織高濃度與β-內酰胺類和氨基糖苷類不同，舒美特的MIC值必須與感染部舒美特?在健康志愿者肺上皮襯液中濃度高，但組織穿透度很小，關鍵是健康人肺組織內并無白細胞存在。一旦存在炎癥，存在白細胞，舒美特?濃度即會戲劇性升高細胞內舒美特?峰值濃度80mg/L，口服12天后仍可達20～40mg/L由于舒美特?在感染部位有效性，AmsdenGW認為（JAntimicroChem,1999,44:1-6）其對大部分CAP病原菌是有效的，包括肺鏈，只要MIC≯16～32mg/L，事實上，舒美特?可以有效治療MIC90達8～16mg/L鳥分支桿菌感染評價舒美特?體內活性要考慮感染組織高濃度舒美特?在健康志愿者肺上皮襯液中濃度高，但組織穿透度很小，關臨床療效的重要性

Chest1999;116:535-538評價舒美特?體內活性要考慮感染組織高濃度

青霉素耐藥肺炎鏈球菌(PRSP)和多重耐藥肺炎鏈球菌(MDRP)引起的社區(qū)獲得性肺炎患者用大環(huán)內酯類抗生素治療取成功，表明對這些患者的治療建議不應當僅僅根據體外實驗室結果，而應當根據臨床實踐的結果。

NCCLS每年修訂折奌判定標準主要就是根據臨床實踐。臨床療效的重要性Chest1999舒美特的藥代及藥效學舒美特的藥代及藥效學藥代動力學：血清、組織和體液內的藥物濃度隨時間而發(fā)生的變化藥效學：血清/組織/體液中藥物濃度及其抗菌作用和毒性之間的關系藥代動力學：時間-血漿濃度變化曲線傳統(tǒng)抗生素的藥代動力學AmsdenGWetal.In:MandellGL,BennettJE,DolinR,eds.PrinciplesandPracticeofInfectiousDiseases.5thed.Philadelphia,Pa:ChurchillLivingstone;2000:253-261.Reproducedwithpermission.PermissionconveyedthroughCopyrightClearance

Center,Inc.時間-血漿濃度變化曲線傳統(tǒng)抗生素的藥代動力學AmsdenG吸收血清排泄傳統(tǒng)抗生素的藥代動力學組織間隙+/-

細胞對傳統(tǒng)抗生素來說，藥物吸收入血，彌散到組織間液，極少甚至沒有浸潤到組織細胞。吸收血清傳統(tǒng)抗生素（典型的-內酰胺類抗生素）的組織滲透性Omnicef[packageinsert].NorthChicago,Ill:AbbottLaboratories;2000.組織組織：血漿比率扁桃體0.24竇組織0.16肺組織0.31中耳液0.15

由于傳統(tǒng)的抗生素特征性地不在細胞中蓄積，因此組織濃度一般都要比血清濃度低。以?-內酰胺類為例，組織/血清濃度比率低于1。傳統(tǒng)抗生素（典型的-內酰胺類抗生素）的組織滲透性Omnic抗菌藥物的殺菌作用特性與PK/PD參數殺菌作用特性PK/PD參數抗菌藥物濃度依賴性殺菌和強持續(xù)效應AUC/MIC或Cmax/MIC氟喹諾酮類、氨基糖苷類、制霉菌素、兩性霉素B時間依賴性殺菌和弱～中等程度持續(xù)效應T＞MICβ內酰胺類、紅霉素等老一代大環(huán)內酯類、伊曲康唑時間依賴性殺菌和強持續(xù)效應AUC/MIC阿奇霉素等新一代大環(huán)內酯類、四環(huán)素類、萬古霉素、氟康唑抗生素的藥效學汪復抗菌藥物合理應用的幾個問題中國抗感染化療雜志2005；5（1）：1-3抗菌藥物的殺菌作用特性與PK/PD參數殺菌作用特性PK/PD24-hrAUC/MICiscorrelatedwithoutcomeofinfection,themagnituderequiredforsuccessandMICatwhichthisoccursbecomesthePDbreakpointAntibioticconcentrationMIC

TimeAreaunderthecurvetoMICratioPeaktoMICratio抗菌藥物的殺菌作用特性與PK/PD參數抗生素的藥效學24-hrAUC/MICiscorrelatedwiT＞MIC是預測體內β內酰胺療效的主要PK/PD參數T＞MIC達40～50％就可獲85～100％細菌清除率中性粒細胞減少動物模型無PAE時，T＞MIC需達90～100％，故宜持續(xù)靜脈滴注有PAE時，T＞MIC需達50～60％，故必須多次給藥方案

-內酰胺類汪復抗菌藥物合理應用的幾個問題中國抗感染化療雜志2005；5（1）：1-3T＞MIC是預測體內β內酰胺療效的主要PK/PD參數

氨基糖苷類濃度依賴性殺菌劑，有較長PAE（體外1～3h，體內10h）PK/PD參數Cmax/MIC和AUC24/MIC最佳參數值為Cmax/MIC=8～12（藥效學折點）除心內膜炎患者、腹透/血透患者、大面積燒傷患者外，推薦每日1次給藥汪復抗菌藥物合理應用的幾個問題中國抗感染化療雜志2005；5（1）：1-3氨基糖苷類濃度依賴性殺菌劑，有較長PAE（體外1～3氟喹諾酮類濃度依賴型殺菌劑，1.5～2.5h后效應PK/PD參數AUC24/MIC最佳參數值（breakpoint）G-細菌AUC24/MIC為125（24h期間平均AUC相當于MIC5倍），臨床治愈率80％，細菌學治愈率82％SPAUC24/MIC為25～32汪復抗菌藥物合理應用的幾個問題中國抗感染化療雜志2005；5（1）：1-3氟喹諾酮類濃度依賴型殺菌劑，1.5～2.5h后效應汪復抗菌大環(huán)內酯類紅霉素等老一代大環(huán)內酯類PK/PD參數T＞MIC最佳參數值T＞MIC40～50％舒美特?PK/PD參數AUC24/MIC最佳參數值AUC24/MIC=25汪復抗菌藥物合理應用的幾個問題中國抗感染化療雜志2005；5（1）：1-3大環(huán)內酯類紅霉素等老一代大環(huán)內酯類汪復抗菌藥物合理應用的幾獨特的藥物特性，抗生素領域的突破舒美特?的藥代動力學獨特的藥物特性，抗生素領域的突破舒美特?的藥代動力學PetersDHetal.Drugs.1992;44:750-799.CH3OHOCH3CH3CH3CH3CH3CH3OHOCH3CH3CH3H3CH3CNOOOOHON(CH3)2HOHOO舒美特CH3OHOCH3CH3CH3CH3CH3OHOCH3CH3CH3CH3OOOOOHON(CH3)2HOHOOCH3紅霉素分子結構PetersDHetal.Drugs.1992;4舒美特?藥代動力學FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1990;25(supplA):73-82.成人單劑服用500mg后生物利用度

37%峰濃度(Cmax)

0.4μg/mL0-24小時藥時曲線下面積(AUC0–24)2.36μg?h/mL蛋白結合率

7%-50%消除半衰期

68h經尿液排泄

4.5%舒美特?藥代動力學FouldsGetal.JA舒美特?

藥代動力學

血清濃度-時間曲線（成人單劑500mg口服）FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1990;25(suppl):73-82.和傳統(tǒng)抗生素不同，單劑500mg口服3天后血清仍然能測到藥物濃度。舒美特?藥代動力學血清FouldsG,etal.JAntimicrobChemother1990,25(SupplA):73-82健康志愿者，口服或靜脈給予希舒美?

500mg后的血清藥物濃度曲線舒美特?

藥代動力學FouldsG,etal.JAntimicrobCh健康志愿者口服舒美特?每日500mg，聯服3天或第一天服用500mg，第2到5天服用250mg后的平均血清藥物濃度3-Day5-Day288240192144964800.0時間(小時）平均藥物濃度(mg/L)舒美特?藥代動力學

健康志愿者口服舒美特?每日500mg，聯服3天或第一天服用5

舒美特?與β-內酰胺類、傳統(tǒng)大環(huán)內酯類和喹諾酮類不同，其體內分布容積更大，能從血清中迅速而廣泛地進入細胞內室，在細胞、組織和血清房室之間形成一個動態(tài)平衡，并主要進入組織細胞內室，對于發(fā)揮其卓越的抗微生物活性具有重要意義舒美特?獨特的房室模型,優(yōu)化體內分布舒美特?

藥代動力學舒美特?與β-內酰胺類、傳統(tǒng)大環(huán)內酯1、吸收后舒美特?快速分布到組織中。舒美特?

藥代動力學2、舒美特?不單單分布在組織間液，同時也在組織細胞內蓄積。但是藥物在細胞內不受限制。3、舒美特?同時也彌散到細胞外，回到組織間液和血流。細胞、組織間液和血流之間的動力平衡使得組織內保持高而穩(wěn)定的濃度。FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1993;31(suppl):39-50.1、吸收后舒美特?快速分布到組織中。舒美特?藥代動力學2a:首次給藥后2－4小時標本b:首次給藥后10－12小時標本c:首次給藥250mg，bid，q12hd:單次給藥500mg后19小時健康成人口服舒美特500mg后的組織濃度FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1993;31(suppl):39-50.舒美特?

藥代動力學a:首次給藥后2－4小時標本健康成人口服舒美特500m舒美特?濃度(mg/kg)前列腺組織0.8～2.3肺組織2.3～8.1女性生殖系統(tǒng)組織0.27～1.48扁桃體組織0.26～2.0舒美特?

500mg單劑給藥后4天，各組織中濃度KrohnK:EurJClinMicrobiolInfectDis1991;10:864-868FouldsG:EurjClinMicrobiolInfectDis1991;10:868-871舒美特?

藥代動力學舒美特?濃度(mg/kg)前列腺組織0.8～2.3肺組織

β內酰胺類和舒美特?的組織穿透性（組織/血清比例）感染組織β內酰胺類舒美特扁桃體、鼻竇組織0.24～0.16＞100肺0.31＞100中耳滲液0.15＞300皮膚35舒美特?

藥代動力學FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1993;31(suppl):39-50.Omnicef[packageinsert].NorthChicago,Ill:AbbottLaboratories;2000.β內酰胺類和舒美特?的組織穿透性（組織/血清比例）感染組織KrohnK:EurJClinMicrobiolInfectDis1991;10:864-868FouldsG:EurjClinMicrobiolInfectDis1991;10:868-871女性生殖系統(tǒng)部位藥物衰減率h-1半衰期h扁桃體前列腺0.0116600.0091760.010467舒美特?

藥代動力學單劑給予舒美特?500mg后女性生殖系統(tǒng)部位藥物衰減率h-1半衰期h扁桃體前列腺0.0對舒美特?組織濃度和組織半減期的分析為每日給藥1次、療程5天的方案(第1天500mg，第2～5天250mg)治療常見感染提供了藥物動力學的理論基礎。采用這種方案在最后1次給藥后5天或更長的時間內，預期許多組織中藥物濃度將大于2mg/kg，明顯高于常見致病菌的MIC90

。FouldsG,ShepardRM,JohnsonRB.Thepharmacokineticsofazithromycininhumanserumandtissues.JAntimierobChemother1990;25(SupplA):73-82.舒美特?

藥代動力學對舒美特?組織濃度和組織半減期的分析為每日給藥1次、療程5天扁桃體前列腺子宮頸血清2510205000.010.012345678910(天)1.0濃度(mg/kg或mg/l)化膿性鏈球菌(A組)肺炎鏈球菌卡他莫拉菌沙眼衣原體肺炎支原體流感嗜血桿菌嗜肺軍團菌MIC90舒美特?

500mg,每日一次，連服3天舒美特?

藥代動力學扁桃體2510205000.010.01FouldsG.etal.JAntimicrobChemother.1990;25(supplA):73-82舒美特?在呼吸道組織、肺泡巨嗜細胞中高濃度、長時間的持續(xù)存在行選擇性肺部手術病人使用舒美特?后肺內各部位的藥物濃度舒美特?

藥代動力學FouldsG.etal.JAntimicrobC

舒美特?

1～2g口服后有關組織穿透性的藥物動力學數據提示，藥物在女性生殖器組織中的濃度高于主要病原體如：沙眼衣原體、解脲脲原體、淋球菌和杜克雷嗜血桿菌的MIC90。

組織濃度是血清濃度的10-100倍平均組織半衰期長達68小時，保證了臨床治愈率舒美特?

藥代動力學KrohnK:EurJClinMicrobiolInfectDis1991;10:864-868FouldsG:EurjClinMicrobiolInfectDis1991;10:868-871舒美特?1～2g口服后有關組織穿透性的藥物體內的流向模型舒美特?藥代動力學

血清吸收排泄血清組織間隙組織間隙吞噬小體溶酶體細胞內體內的流向模型舒美特?藥代動力學

血清吸收排泄血清組織間隙組GladueRP,BrightGM,lsaacsonRE,NewborgMF.In-vitroandin-vitrouptakeofaztthromycin(CP-62,993)byphagocyticcells:possiblemechanismofdeliveryandreleaseatsiteofinfection.AntimicrobAgentsChemother1989;33:277-82.舒美特?迅速被多形核白細胞(PMNLs)、單核細胞、肺泡巨噬細胞及纖維母細胞攝取，并在細胞內達到高濃度。細胞內外濃度比(I/E)人多形核白細胞79小鼠腹腔巨噬細胞62孵育2小時，舒美特?在細胞內外濃度比這一濃度明顯高于常用抗微生物藥物所能達到的濃度舒美特?藥代動力學

GladueRP,BrightGM,lsaacsonGladueRP,BrightGM,lsaacsonRE,NewborgMF.In-vitroandin-vitrouptakeofaztthromycin(CP-62,993)byphagocyticcells:possiblemechanismofdeliveryandreleaseatsiteofinfection.AntimicrobAgentsChemother1989;33:277-82.舒美特?迅速并持久在細胞內濃集舒美特?藥代動力學GladueRP,BrightGM,lsaacson巨噬細胞自發(fā)性釋放舒美特?

比釋放其他藥物慢得多GladueRP,BrightGM,lsaacsonRE,NewborgMF.In-vitroandin-vitrouptakeofaztthromycin(CP-62,993)byphagocyticcells:possiblemechanismofdeliveryandreleaseatsiteofinfection.AntimicrobAgentsChemother1989;33:277-82.舒美特?藥代動力學巨噬細胞自發(fā)性釋放舒美特?比釋放其他藥物慢得多Glad給藥1小時后人多型核中性粒細胞對抗生素攝取率比較C:E:細胞內濃度/細胞外濃度多型核中性粒細胞舒美特?攝取率遠高于其他抗生素HandWL,etal.IntJAntimicrobAgents2001,18:419HandWL,etal.AntimicrobAgentsChemother1993,37:2557舒美特舒美特?藥代動力學給藥1小時后人多型核中性粒細胞對抗生素攝取率比較C:E:細胞單核細胞中舒美特與克拉霉素濃度比較500mgbid10天AmsdenGW.IntJAntimicrobAgent1999;11(Suppl1):S7舒美特?藥代動力學單核細胞中舒美特與克拉霉素濃度比較500mgbid10攝取轉移噬菌作用以及生物活性藥物的釋放RetsemaJAetal.JAntimicrobChemother.1993;31(supplE):5-16.舒美特?不只在組織細胞內蓄積，同時也在循環(huán)中的中性粒細胞和單核細胞中蓄積。這些細胞遷移到感染的組織，吞噬細菌并殺死細菌。在噬菌過程中，細胞內的藥物釋放出來，這一靶向藥物傳送系統(tǒng)進一步增強了感染部位的藥物濃度。舒美特?藥代動力學攝取RetsemaJAetal.JAntimicr巨噬細胞攝取、儲存、釋放舒美特?示意圖舒美特?藥代動力學SchentagJJ:AmJMed1991;91:5s-11s巨噬細胞攝取、儲存、釋放舒美特?示意圖舒美特?藥代動吞噬細胞對

舒美特?

的轉運作用

SchentagJJandBallowCH.AmJMed.1991;91(suppl3A):5S-11S;PechèreJC.SurvivalStrategiesofSalmonellainMacrophages.In:PechèreJC,ed.IntracellularBacterialInfections.Worthing,WestSussex,UK:CambridgeMedicalPublications;1996:29-34.吞噬細胞移行至感染組織中吞噬細胞在有細菌生長處釋放舒美特?細菌含高濃度舒美特?的溶酶體與吞噬泡融合舒美特?藥代動力學吞噬細胞對舒美特?的轉運作用SchentagJJa纖維母細胞和巨噬細胞自發(fā)性釋放舒美特?是一個逐漸的過程。然而當細胞膜暴露于細菌時，吞噬細胞釋放舒美特?的量增加。在已經有藥物負荷的細胞內，吞噬金黃色葡萄球菌可誘導細胞于1.5小時內向胞外釋放負荷量83%的藥物，而未受刺激的細胞于相同時間內僅釋放23%的藥物。GladueRP,BrightGM,lsaacsonRE,NewborgMF.In-vitroandin-vitrouptakeofaztthromycin(CP-62,993)byphagocyticcells:possiblemechanismofdeliveryandreleaseatsiteofinfection.AntimicrobAgentsChemother1989;33:277-82.舒美特?藥代動力學纖維母細胞和巨噬細胞自發(fā)性釋放舒美特?是一個逐漸的過程。然而

當細胞暴露于舒美特?(50mg/ml)，并用乙酰十四烷酸佛波醇刺激，檢測氧化爆發(fā)活性，結果未觀察到過氧化氫的釋放受抑制或四唑氮藍減少，表明巨噬細胞的活性不受影響。巨噬細胞內

舒美特?濃度對細胞功能沒有影響GladueRP,BrightGM,lsaacsonRE,NewborgMF.In-vitroandin-vitrouptakeofaztthromycin(CP-62,993)byphagocyticcells:possiblemechanismofdeliveryandreleaseatsiteofinfection.AntimicrobAgentsChemother1989;33:277-82.舒美特?藥代動力學當細胞暴露于舒美特?(50mg/ml)，并用纖維母細胞快速攝取緩慢釋放轉至吞噬細胞殺滅細菌GladueRP:AntimicrobAgentsChemother1990;34:1056-1060纖維母細胞：舒美特?的組織儲存庫！舒美特?

藥代動力學纖維母細胞緩慢釋放轉至吞噬細胞殺滅細菌GladueRP:GladusRP.SniderME.Intracethdaraccurruslationofazithromycinbyculturedhumanfibrotriasts.AntimicrebAgentsChamother1990;34:1056-60.舒美特?迅速被人纖維母細胞攝取舒美特?藥代動力學GladusRP.SniderME.Intracet

舒美特有良好的組織滲透性，組織濃度為同期血藥濃度的10-100倍

舒美特在體外和體內都有殺菌作用，是細胞藥物水平高而持久的結果非感染細胞感染細胞01.02.0412162024皮膚膿腫ug/site化膿性鏈球菌腿部膿腫ug/g金黃色葡萄球菌肺炎ug/g肺炎鏈球菌28320.51.5濃度舒美特?藥代動力學

舒美特有良好的組織滲透性，組織濃度為同期血藥濃度的10-1舒美特舒美特舒美特?

藥代動力學舒美特舒美特舒美特?藥代動力學50%以上的藥物以原型從膽汁中排泄舒美特原型－Ｏ脫甲基希舒美解離cladinose水解德糖胺糖苷配基環(huán)Ｎ脫甲基作用希舒美衍生物HoepelmanIM:IntJAntimicrobAgents1995;5:145-167舒美特?

藥代動力學50%以上的藥物以原型從膽汁中排泄舒美特原型－Ｏ脫甲基解離c藥物清除輕中度肝腎功能損害者，治療劑量無需調整！舒美特肝臟腎臟排泄MazzeiT:JAntimicrobChemother1993;31(SupplE):57-63FouldsG:JAntimicrobChemother1990;25(SupplA):73-82WildfeuerA:JAntimicrobChemother1993;31(SupplE):51-56原型和代謝產物膽汁

靜脈給藥時12％口服時4.5％尿舒美特?

藥代動力學藥物清除輕中度肝腎功能損害者，治療劑量無需調整！舒美特肝臟腎生物轉化/代謝舒美特?吸收后絕大部分在體內不被代謝。如果代謝的話，去甲基化是主要的途徑。舒美特?給藥后并不抑制其自身的代謝，對代謝途徑相同的茶堿也無影響。ShepardRM,FathnerFC.Pharmacokineticsofazithromycininratsanddogs.JAntimicrobChemother1990;25(SupplA):49-60.AmacherDE,SchoemakerSJ,RatsemaJA,EffectsofzaithromycinanderythromycinonhepaticcytochromeP450andassociatedenzymesintherat.InternationalCongressforInfectionsDiseases.[Abstract154].Montreal,Canada,July15-20,1990.舒美特?

藥代動力學生物轉化/代謝舒美特?吸收后絕大部分在體內不被代謝。She清除通過糞便排泄是舒美特?的主要清除途徑。舒美特?原形從尿液中排泄是一個次要的清除途徑。ShepardRM,FathnerFC.Pharmacokineticsofazithromycininratsanddogs.JAntimicrobChemother1990;25(SupplA):49-60.舒美特?

藥代動力學清除通過糞便排泄是舒美特?的主要清除途徑。ShepardR

抑菌劑和殺菌劑主要依賴于藥物濃度藥物暴露持續(xù)時間細菌種類細菌密度以及生長速度舒美特?在體內殺菌活性已被證實包括下列病原肺炎鏈球菌金黃色葡萄球菌流感桿菌藥效學血清/組織/體液中藥物濃度及其抗菌作用和毒性之間的關系抑菌劑和殺菌劑藥效學

新大環(huán)內