細胞基因治療CDMO行業(yè)研究：創(chuàng)新技術(shù)細胞基因治療CDMO未來可期-20221125-湘財證券-38正式版

創(chuàng)新技術(shù)細胞基因治療CDMO未來可期—細胞基因治療CDMO行業(yè)研究聯(lián)系人：蔣棟證書編號：S0500521050001Telmail：jiangdong@2022年11月核心觀點1、細胞基因（CGT）療法從根治愈疾病，技術(shù)先進剛需強烈：基因治療的核心在于精準打擊了疾病根源——異常DNA，是一種根本性的治療策略。如同小分子藥物、抗體藥物引領(lǐng)生物醫(yī)藥的前兩次產(chǎn)業(yè)變革，基因治療連續(xù)多年被評為《Nature》年度具有重大影響的生物技術(shù)，預計將引領(lǐng)生物醫(yī)藥的第三次產(chǎn)業(yè)變革。2、政策加持資本青睞，中國細胞基因（CGT）治療有望彎道超車：基因治療賽道最受資本青睞，預計未來CGT領(lǐng)域的資本投入仍會增加，將推動CGT產(chǎn)業(yè)發(fā)展。政策方面，在“十三五”、“十四五”的規(guī)劃下出臺了系列產(chǎn)業(yè)政策，對基因治療及其CRO/CDMO行業(yè)進行支持。中國CGT臨床試驗數(shù)量爆發(fā)式增長，數(shù)量僅次于美國，有望彎道超車，預計國內(nèi)基因治療CDMO市場規(guī)模將快速擴大。3、CGT產(chǎn)品生產(chǎn)與小分子差異大，較多依賴CDMO產(chǎn)業(yè)化服務：基因治療由于復雜的技術(shù)機制、高門檻的工藝開發(fā)和嚴苛的法規(guī)監(jiān)管要求等，更加依賴于CDMO服務；CGTCDMO公司可以為CGT新藥公司節(jié)省生產(chǎn)設(shè)備和生產(chǎn)團隊投入，使其關(guān)注與CGT藥物研發(fā)。據(jù)J.P.Morgan統(tǒng)計，基因治療外包滲透率超過65%，遠超傳統(tǒng)生物制劑35%的滲透率。投資建議：質(zhì)粒/病毒/細胞為CGTCDMO三大研發(fā)生產(chǎn)環(huán)節(jié)，其中核心即難點在于質(zhì)粒和病毒載體開發(fā)與大規(guī)模生產(chǎn)。CGTCDMO全球龍頭仍由國際巨頭公司占據(jù)，但國內(nèi)相關(guān)公司已積極布局，建議關(guān)注積極布局質(zhì)粒與病毒工藝的相關(guān)公司。風險提示：行業(yè)創(chuàng)投不及預期；藥企研發(fā)投入下降；細胞基因治療法規(guī)變動風險。一、細胞基因療法技術(shù)領(lǐng)先二、細胞基因治療開啟CDMO新領(lǐng)域三、產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展，關(guān)注前瞻布局龍頭目 錄 四、風險提示一、細胞基因療法技術(shù)領(lǐng)先1.1細胞基因療法介紹細胞和基因治療（CellandGeneTherapy，簡稱CGT，不包括未經(jīng)基因修飾的干細胞等廣義的細胞療法），是一種利用基因治療載體將外源的治療性基因轉(zhuǎn)導至細胞，再通過外源基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯，改變細胞原有基因表達以治療疾病的方法。基因治療則是從指導蛋白質(zhì)合成的根源——DNA入手，通過調(diào)控DNA來改變遺傳信息傳遞，從而改變蛋白質(zhì)的性狀，實現(xiàn)從根源上治療疾病?；蛑委焺傂鑿娏遥m應癥以單基因遺傳?。ê币姴。橹鳎@類疾病的致病基因明確，同時缺乏有效的治療手段，面臨巨大的未滿足臨床需求。當前獲批的基因治療藥物的適應癥以單基因遺傳?。?6%）、惡性腫瘤（27%）、心血管疾?。?8%）為主。其中，單基因遺傳病包括鐮刀狀貧血、血友病、地中海貧血、脊髓性肌肉萎縮癥等。中國在研的基因治療藥物以單基因遺傳病（55%）和惡性腫瘤（25%）為主。圖1、細胞基因治療通過調(diào)控DNA從而改變蛋白質(zhì)的性狀 圖2、基因治療獲批藥物適應癥（左圖），中國在研基因治療藥物適應癥（右圖）資料來源：蛋殼研究院、湘財證券研究所 資料來源：公開信息、蛋殼研究院、湘財證券研究所 行業(yè)研究51.1細胞基因療法介紹圖3、基因治療和細胞治療的定義界定細胞基因治療（CGT）技術(shù)按相關(guān)療法可分為細胞治療技術(shù)和基因治療技術(shù)。細胞治療技術(shù)以體外治療方式為主，通常在體外對細胞進行改造激活并擴增；基因治療技術(shù)則以體內(nèi)治療方式為主，運用病毒或非病毒載體將目的基因遞送入患者體內(nèi)以治愈疾病。細胞治療技術(shù)（CGT）又可分為非基因編輯細胞治療方式和基因編輯細胞治療方式。前者直接運用人體自身細胞如干細胞進行分化以修復或重建正常細胞，后者在治療前對人體細胞進行基因修飾或編輯，修飾后的細胞具有靶向性的特點，達到治療某種疾病的目的（如CAR-T療法）?；蛑委熛嚓P(guān)技術(shù)可分為病毒載體編輯技術(shù)和非病毒載體的編輯技術(shù)。病毒載體技術(shù)依賴于病毒的易感染、易融合等特性，向患者體內(nèi)輸送或者直接嵌入治療基因（如經(jīng)過基因工程改造的溶瘤病毒可選擇性在腫瘤組織內(nèi)復制，進而殺傷腫瘤細胞，該類方法是20世紀初大多數(shù)基因療法的基礎(chǔ)）。非病毒載體編輯具有靶向性、可控性等優(yōu)勢，對于單堿基的基因遺傳疾病有著獨特優(yōu)勢。資料來源：弗若斯特沙利文，湘財證券研究所行業(yè)研究6根據(jù)治療途徑，可將基因治療劃分為體內(nèi)基因治療和體外基因治療兩類：體內(nèi)基因治療是指將攜帶治療性基因的病毒/非病毒載體直接遞送到患者體內(nèi)；體外基因治療則指將患者的細胞在體外進行遺傳修飾后回輸?！绑w內(nèi)”基因治療的操作流程具體分為3個步驟：（1）利用基因工程的方法將正常基因插入到病毒載體的DNA上；（2）將重組后的病毒DNA體外包裝產(chǎn)生具有感染能力的完整工程病毒；（3）把重組后的病毒直接注入病人體內(nèi)，病毒感染病變細胞并將正?；?qū)氚屑毎?，實現(xiàn)疾病的治療?！绑w外”基因治療，相較于“體內(nèi)”途徑，額外涉及患者細胞層面（多為自體造血干細胞）的體外遺傳修飾，包括分離&感染&培養(yǎng)擴增&回輸細胞等。具體分為6個步驟：（1）將正常基因插入到病毒載體的DNA上；（2）將重組后的病毒DNA體外包裝產(chǎn)生具有感染能力的完整工程病毒；（3）獲取病人的體細胞，如造血干細胞等，體外培養(yǎng)擴增；（4）用重組后的病毒感染獲取的病人細胞，病毒把正?；?qū)氚屑毎?；?）對攜帶正?；虻闹亟M細胞體外培養(yǎng)擴增；（6）將攜帶正?；虻闹亟M細胞回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)，實現(xiàn)疾病的治療。

1.1細胞基因療法介紹圖4、體外和體內(nèi)基因治療資料來源：ProceedingsBiologicalSciences，蛋殼研究院、湘財證券研究所行業(yè)研究7基因治療藥物靶點潛力大，作用周期長：基因治療的研發(fā)優(yōu)勢，體現(xiàn)在一旦解決遞送方式，研發(fā)難度反而較傳統(tǒng)藥物更低。細胞基因治療處于萌芽期：如同小分子藥物、抗體藥物引領(lǐng)生物醫(yī)藥的前兩次產(chǎn)業(yè)變革，基因治療目前正處于技術(shù)的萌芽期有望引領(lǐng)生物醫(yī)藥的第三次產(chǎn)業(yè)變革。細胞基因相關(guān)技術(shù)連續(xù)三年被《Nature》評為具有重大影響的生物技術(shù)。表2、《NATURE》評選的年度具有重大影響的生物技術(shù)資料來源：火石創(chuàng)造、《Nature》、湘財證券研究所

1.2技術(shù)尚處萌芽期，商業(yè)化元年值得關(guān)注表1、基因治療藥物和傳統(tǒng)藥物的對比資料來源：蛋殼研究院、湘財證券研究所圖5、細胞與基因治療正處于萌芽期資料來源：弗若斯特沙利文、湘財證券研究所行業(yè)研究8代表產(chǎn)品CAR-T療法推動行業(yè)進入新時期：自1953年DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)模型提出后，相關(guān)理論研究和技術(shù)取得了巨大進步，為基因治療的研究及應用奠定了基礎(chǔ)。NMPA亦于2021年6月和9月批準中國首款CAR-T產(chǎn)品奕凱達?，以及中國首個1類新藥CAR-T產(chǎn)品倍諾達?。監(jiān)管進入規(guī)范發(fā)展階段：中國早期對于CGT監(jiān)管政策法規(guī)相對滯后，對于研究開發(fā)的多個環(huán)節(jié)設(shè)計的具體內(nèi)容沒有詳細要求與規(guī)定，約束性不強，審批較寬松。2016年經(jīng)歷魏則西事件之后，國家開始加強對于細胞治療的安全性研究與臨床規(guī)范管理。2018年，受全球震驚的“世界首例基因編輯嬰兒事件”的影響，中國開始加強CGT及生物安全等領(lǐng)域的技術(shù)指導和法律法規(guī)制定，至今已基本形成了對CGT的全面監(jiān)管政策。6、細胞基因治療產(chǎn)品上市節(jié)點資料來源：弗若斯特沙利文、湘財證券研究所

1.2技術(shù)尚處萌芽期，政策進入新時期圖7、中國CGT相關(guān)監(jiān)管發(fā)展歷程資料來源：弗若斯特沙利文、湘財證券研究所行業(yè)研究91.3CAR-T細胞治療為例：為腫瘤治療提供新的可能腫瘤是免疫逃逸的結(jié)果：腫瘤免疫逃逸作用是指腫瘤細胞通過多種機制逃避機體免疫系統(tǒng)識別和攻擊，從而得以在體內(nèi)生存和增殖的現(xiàn)象。機體免疫系統(tǒng)具有免疫監(jiān)視功能，當體內(nèi)出現(xiàn)惡變細胞時，免疫系統(tǒng)能夠識別并通過免疫機制特異地清除這些"非己"細胞，抵御腫瘤的發(fā)生發(fā)展。然而，惡變細胞在某些情況下能通過多種機制逃避機體的免疫監(jiān)視，在體內(nèi)迅速增殖，形成腫瘤。

圖8、腫瘤細胞體內(nèi)平衡資料來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)、湘財證券研究所CAR-T療法是一種利用人體自身免疫細胞對抗癌癥的創(chuàng)新性體外CGT療法。該療法利用慢病毒（LV）等作為遞送載體，將治療用基因序列轉(zhuǎn)移到T細胞基因組，使得病人的T細胞能特異性識別并結(jié)合腫瘤細胞，隨后通過釋放穿孔素等因子殺傷腫瘤細胞，從而達到治療的目的。該療法還可形成記憶T細胞，為病人提供抗腫瘤的長效機制，有效延長了病人的生存率，甚至可能達到治愈的效果。傳統(tǒng)的腫瘤的治療方法包括手術(shù)、化療、放療、靶向治療，這些傳統(tǒng)的方法均有不同的局限性，只能推遲并不能阻止病情的發(fā)展。圖9、Car-T細胞治療圖示表3、腫瘤治療方式比較修飾回輸體內(nèi)作用資料來源：弗若斯特沙利文、公開資料，湘財證券研究所 資料來源：公開資料、湘財證券研究所 行業(yè)研究101.3CAR-T細胞治療為例：為腫瘤治療提供新的可能CAR-T療法開啟腫瘤細胞免疫治療新時代：2012年7歲白血病女孩埃米利的治愈，使CAR-T療法引起了空前的關(guān)注。截至目前，全球共批準上市了8款CAR-T療法產(chǎn)品。圖10、CAR-T細胞治療使得復發(fā)難治血液腫瘤成為可望治愈之癥CAR-T創(chuàng)造了生命奇跡！2012年，7歲的美國女孩EmilyWhitehead患晚期急淋，接受CAR-T治療后獲得新生！資料來源：美迪西招股說明書、湘財證券研究所行業(yè)研究111.3CAR-T細胞治療為例：為腫瘤治療提供新的可能典型的CAR-T治療主要分為五大步驟：一個典型的CAR-T治療流程，主要分為以下五個步驟：（1）分離：從癌癥病人身上分離免疫T細胞。（2）修飾：用基因工程技術(shù)給T細胞加入一個能識別腫瘤細胞并且同時啟動T細胞的嵌合抗體，也即制備CAR-T細胞。（3）擴增：體外培養(yǎng)，大量擴增CAR-T細胞。（4）回輸：把擴增好的CAR-T細胞回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)。（5）監(jiān)控：嚴密監(jiān)護病人，尤其是控制前幾天身體的劇烈反應。11、CAR-T治療流程資料來源：火石創(chuàng)造、湘財證券研究所行業(yè)研究121.3CAR-T細胞治療為例：為腫瘤治療提供新的可能截至2022年8月，全球已有8款CAR-T產(chǎn)品獲批上市，其中中國有2款；上市產(chǎn)品適應癥均為惡性血液瘤，其中6款以CD19為靶點，2款以BCMA為靶點。資料來源：灼知咨詢、FDALabel、各公司年報、湘財證券研究所注：Kymriah取r/rB-ALL適應癥的關(guān)鍵臨床試驗結(jié)果；Yescarta取r/rLBCL適應癥的關(guān)鍵臨床試驗結(jié)果；Tecartus取r/rMCL適應癥的關(guān)鍵臨床試驗結(jié)果行業(yè)研究131.3CAR-T細胞治療為例：為腫瘤治療提供新的可能嵌合抗原受體主要由細胞外單鏈抗體、跨膜區(qū)和胞內(nèi)信號結(jié)構(gòu)域組成。嵌合抗原受體Ｔ細胞通過體表嵌合抗原受體來靶向捕捉癌細胞體表的抗原，結(jié)合成功后，CAR-T細胞釋放細胞因子，通過穿孔素等對癌細胞進行靶向摧毀。CAR-T細胞療法自開創(chuàng)以來，已經(jīng)歷過五代技術(shù)更迭，第二代在第一代的基礎(chǔ)上增加了一個共刺激體，增強了CAR-T細胞的存活時間和治療效果，是許多臨床期CAR-T產(chǎn)品的模板。第三代產(chǎn)品在第二代基礎(chǔ)上增加了第二個共刺激體，再次增強了CAR-T細胞的增殖和治療效果。第四代和第五代產(chǎn)品都是通過直接或間接增加對于下游基因的表達或激活以達到增強治療效果。圖12、CAR-T結(jié)構(gòu)不同于以往的化學小分子結(jié)構(gòu) 圖13、CAR結(jié)構(gòu)經(jīng)歷五代發(fā)展，核心變化在胞內(nèi)信號結(jié)構(gòu)域CAR結(jié)構(gòu)伊馬替尼結(jié)構(gòu)資料來源：弗若斯特沙利文、百度搜索、湘財證券研究所 資料來源：弗若斯特沙利文、湘財證券研究所行業(yè)研究14二、細胞基因治療開啟CDMO新領(lǐng)域2.1細胞基因治療CRO/CDMO與小分子藥差異大CRO（contractresearchorganization）——即合同研發(fā)組織，20世紀80年代初起源于美國，它是通過合同形式為制藥企業(yè)、醫(yī)療機構(gòu)、中小醫(yī)藥醫(yī)療器械研發(fā)企業(yè)、甚至各種政府基金等機構(gòu)在基礎(chǔ)醫(yī)學和臨床醫(yī)學研發(fā)過程中提供專業(yè)化服務的一種學術(shù)性或商業(yè)性的科學機構(gòu)；CMO（contractmanufactureorganization）——即合同生產(chǎn)組織，主要是接受制藥公司的委托，提供產(chǎn)品生產(chǎn)時所需要的工藝開發(fā)、配方開發(fā)、臨床試驗用藥、化學或生物合成的原料藥生產(chǎn)、中間體制造、制劑生產(chǎn)（如粉劑、針劑）以及包裝等服務；CDMO（contractdevelopmentandmanufactureorganization）——即合同研發(fā)生產(chǎn)組織，與CMO公司相比，CDMO公司多了研發(fā)環(huán)節(jié)，其不僅承擔委托生產(chǎn)的職能，同時提供創(chuàng)新藥生產(chǎn)時所需要的工藝流程研發(fā)及優(yōu)化、配方開發(fā)及試生產(chǎn)服務。圖14、CXO為醫(yī)藥研發(fā)、生產(chǎn)、銷售等各環(huán)節(jié)的服務商 圖15、國內(nèi)主要CRO/CDMO公司業(yè)務分布醫(yī)藥生產(chǎn)開發(fā)服務CDMO資料來源：美迪西招股說明書、湘財證券研究所資料來源：美迪西招股說明書、湘財證券研究所行業(yè)研究162.1細胞基因治療CRO/CDMO與小分子藥差異大細胞基因治療CRO：和傳統(tǒng)藥物CRO相比，基因治療CRO除同樣提供藥理藥效學研究、藥代動力學研究、毒理學研究和臨床研究階段的相關(guān)服務外，還包括：1、目的基因的篩選、確認與功能研究；2、針對目的基因的模型構(gòu)建；3、載體選擇和構(gòu)建。目前，基因治療上市藥物還較少，成熟開發(fā)經(jīng)驗不多，且鑒于基因治療的特點，其臨床轉(zhuǎn)化與生命科學基礎(chǔ)研究關(guān)聯(lián)緊密，需深入解析基因功能，故基因治療CRO服務現(xiàn)階段多集中于臨床前及更早期研究階段，所服務客體為科研院所和新藥公司的基因治療先導研究。圖16、基因治療CRO資料來源：和元生物招股書、湘財證券研究所 行業(yè)研究172.1細胞基因治療CRO/CDMO與小分子藥差異大基因治療CDMO提供臨床前研究階段、臨床研究階段、商業(yè)化生產(chǎn)階段的相關(guān)工藝開發(fā)和生產(chǎn)服務。其中，臨床前研究階段主要包括生產(chǎn)用材料研究、制備工藝開發(fā)與過程控制、穩(wěn)定性研究、質(zhì)量研究與控制等服務；臨床研究階段主要包括臨床級樣品的GMP生產(chǎn)服務；商業(yè)化生產(chǎn)階段主要包括大規(guī)模GMP生產(chǎn)服務。此外，CDMO還提供CMC材料撰寫服務。圖17、基因治療CDMO資料來源：和元生物招股書、湘財證券研究所行業(yè)研究182.1細胞基因治療CRO/CDMO與小分子藥差異大受益于行業(yè)融資規(guī)模、新藥臨床試驗不斷增加，同時細 圖18、細胞基因治療工藝復雜、發(fā)展時間短、人才要求高胞治療更多依賴CDMO，CGTCDMO逐步興起工藝復雜：細胞治療涉及質(zhì)粒、病毒和細胞三部分生產(chǎn)工藝，涉及復雜的生產(chǎn)體系和嚴格的質(zhì)量控制體系，例如菌株庫、細胞庫、毒株庫建庫工藝，大規(guī)模大腸桿菌發(fā)酵工藝，細胞培養(yǎng)工藝，病毒收獲和純化工藝、無菌工藝，制劑灌裝等重要工藝。發(fā)展時間短：2017年FDA批準首個CAR-T產(chǎn)品上市，2021年中國NMPA批準首個CAR-T產(chǎn)品上市，行業(yè)內(nèi)缺乏產(chǎn)業(yè)經(jīng)驗。人才要求高：行業(yè)需要具備良好技術(shù)、工藝背景和豐富生產(chǎn)管理經(jīng)驗的復合型人才。較多依賴CDMO產(chǎn)業(yè)化服務：根據(jù)ARM報告、弗若斯特沙利文分析，截至2020年12月31日，全球約500家基因治療公司中，79.1%的基因治療公司為初創(chuàng)公司；截至2021年7月20日，在中國CDE有基因治療產(chǎn)品臨床試驗公示的48家基因治療公司中，75.0%為初創(chuàng)公司。基因治療外包滲透率超過65%，遠超傳統(tǒng)生物制劑的35%。資料來源：和元生物招股書、湘財證券研究所 行業(yè)研究192.2質(zhì)粒/病毒/細胞為CGTCDMO三大研發(fā)生產(chǎn)環(huán)節(jié)臨床前藥物發(fā)現(xiàn)臨床I-III期Non-IND服務IND-CMC服務Pre-IND服務GMP生產(chǎn)服務基因功能研究工藝流程

商業(yè)化商業(yè)化生產(chǎn)服務實驗室階段穩(wěn)定株構(gòu)建、細胞功能學實驗、動物模型構(gòu)建、指標檢測質(zhì)粒工藝 質(zhì)粒構(gòu)建

--質(zhì)粒轉(zhuǎn)化 大腸桿菌庫構(gòu)建、發(fā)酵質(zhì)粒提取、純化?載體構(gòu)建和包裝?根據(jù)實驗室規(guī)模工藝中試放大?質(zhì)粒三級建庫??菌株庫構(gòu)建GMP生產(chǎn)的技術(shù)轉(zhuǎn)移和工藝放大?質(zhì)粒樣品生產(chǎn)?質(zhì)粒中試樣品生產(chǎn)?GMP液體制劑灌裝服務?在GMP車間進行大批量生產(chǎn)?穩(wěn)定性研究服務…?CMC材料撰寫病毒工藝病毒載體構(gòu)建細胞庫構(gòu)建培養(yǎng)擴增質(zhì)粒轉(zhuǎn)染收獲重組病毒病毒純化?載體構(gòu)建和包裝?根據(jù)實驗室規(guī)模工藝中試放大?病毒三級建庫??毒株庫/細胞庫構(gòu)建?GMP液體制劑灌裝服務GMP生產(chǎn)的技術(shù)轉(zhuǎn)移和工藝放大?病毒樣品生產(chǎn)?病毒載體中試樣品生產(chǎn)?穩(wěn)定性研究服務?在GMP車間進行大批量生產(chǎn)?CMC材料撰寫?AAV血清型篩選…細胞工藝采集分離培養(yǎng)激活病毒感染細胞擴增培養(yǎng)?細胞樣品生產(chǎn)?根據(jù)實驗室規(guī)模工藝中試放大?細胞三級建庫?GMP生產(chǎn)的技術(shù)轉(zhuǎn)移和工藝放大?細胞樣品中試生產(chǎn)?GMP液體制劑灌裝服務?在GMP車間進行大批量生產(chǎn)?CMC材料撰寫?穩(wěn)定性研究服務…

在GMP生產(chǎn)平臺完成大規(guī)模商業(yè)化樣品生產(chǎn)在GMP生產(chǎn)平臺完成大規(guī)模商業(yè)化樣品生產(chǎn)收集純化在GMP生產(chǎn)平臺完成大規(guī)模商業(yè)化樣品生產(chǎn)

基因治療細胞治療行業(yè)研究202.2質(zhì)粒/病毒/細胞為CGTCDMO三大研發(fā)生產(chǎn)環(huán)節(jié)細胞和基因療法的核心即難點在于質(zhì)粒和病毒載體開發(fā)與大規(guī)模生產(chǎn)。質(zhì)粒和病毒的生產(chǎn)工藝流程最為標準化，適合細胞基因治療企業(yè)進行外包，能顯著降低企業(yè)前期投入成本，加快產(chǎn)品生產(chǎn)流程。質(zhì)粒：細胞基因治療常用工具。質(zhì)粒是具備自主復制能力的小型閉合環(huán)狀DNA分子，能夠表達所攜帶的遺傳信息，常見于細菌與酵母中。人為構(gòu)建和生產(chǎn)的質(zhì)粒DNA載體，是目前基因治療研究、藥物制備的常用工具之一。典型的質(zhì)粒元件包括原核復制起點、抗性基因、多克隆酶切位點、啟動子、目的基因及其標記。細菌質(zhì)粒作為目前基因工程領(lǐng)域的基礎(chǔ)工具，既可作為CGT終產(chǎn)品，也可作為CGT生產(chǎn)的中間載體，是絕大部分CGT生產(chǎn)過程必不可少的一環(huán)。表4、細胞基因治療中質(zhì)粒的作用資料來源：藥明生基投資者關(guān)系資料、湘財證券研究所行業(yè)研究212.2質(zhì)粒/病毒/細胞為CGTCDMO三大研發(fā)生產(chǎn)環(huán)節(jié)病毒載體：主要基因載體工具。目前基因治療的遞送方式可分為兩大類，一類是病毒載體（生物學方法），一類是非病毒載體（包括物理和化學法）。病毒載體具備轉(zhuǎn)導效率高、具有靶向組織特異性的核心優(yōu)勢，但存在免疫原性較高，慢病毒隨機插入基因組致癌風險等安全性問題，以及規(guī)?；糯笊a(chǎn)的瓶頸有待突破。經(jīng)人工改造失去致病能力的病毒載體是當前被廣泛應用的遞送方式，關(guān)鍵優(yōu)勢在于其天然轉(zhuǎn)導效率高。目前人工改造的病毒是基因治療中最常用的載體，據(jù)SamanthaL.Ginn綜述文章的統(tǒng)計，在1989-2017年間基因治療的所有臨床試驗中，使用病毒載體的臨床占總數(shù)的67.3%。表5、細胞基因治療中病毒的作用圖19、1989-2017年間基因治療臨床試驗中所用的載體情況資料來源：公開信息、蛋殼研究院、湘財證券研究所資料來源：Genetherapyclinicaltrialsworldwideto2017:Anupdate、湘財證券研究所行業(yè)研究222.2質(zhì)粒/病毒/細胞為CGTCDMO三大研發(fā)生產(chǎn)環(huán)節(jié)表6、常用于基因治療的病毒載體對比病毒載體是否整合進宿主細胞基因組，決定了藥物的應用場景。從已獲批上市的基因增補產(chǎn)品，可以發(fā)現(xiàn)，當前獲批的三款體內(nèi)基因治療產(chǎn)品Glybera、Luxturna和Zolgensma均采用腺相關(guān)病毒AAV載體，而獲批的三款體外基因治療產(chǎn)品Strimvelis、Zynteglo和Skysona分別采用逆轉(zhuǎn)錄病毒載體RV和慢病毒載體LV（第二代逆轉(zhuǎn)錄病毒）。逆轉(zhuǎn)錄病毒載體RV、慢病毒載體LV由于能整合進宿主細胞基因組這一特性，常用于體外CGT將目的基因?qū)朐煅杉毎騎細胞（細胞治療CAR-T）中，實現(xiàn)基因的長期表達；而腺相關(guān)病毒載體AAV和腺病毒載體AdV由于感染過程溫和、表達長效等優(yōu)勢，常用于體內(nèi)CGT，避免外源基因隨機插入致癌的風險。資料來源：弗若斯特沙利文、、湘財證券研究所 行業(yè)研究232.3CGT較多依賴CDMO產(chǎn)業(yè)化服務細胞基因治療的研發(fā)費用明顯高于傳統(tǒng)藥物。細胞和基因療法在發(fā)現(xiàn)和臨床前階段的研發(fā)費用在9億美元至11億美元，臨床階段的費用在8億美元至12億美元，顯著高于傳統(tǒng)藥物的6-7億美元及6.5-7.8億美元，約為傳統(tǒng)藥物的1.2-1.5倍。CGT藥物生產(chǎn)成本高，工藝復雜，各類活性及安全性測試復雜，而CGTCDMO公司可以為CGT新藥公司節(jié)省生產(chǎn)設(shè)備和生產(chǎn)團隊投入，使其關(guān)注與CGT藥物研發(fā)。較多依賴CDMO產(chǎn)業(yè)化服務，生產(chǎn)外包滲透率高于傳統(tǒng)藥物：根據(jù)ARM報告、弗若斯特沙利文分析，截至2020年12月31日，全球約500家基因治療公司中，79.1%的基因治療公司為初創(chuàng)公司；據(jù)J.P.Morgan統(tǒng)計，基因治療外包滲透率超過65%，遠超傳統(tǒng)生物制劑的35%。2021年，CRB對150家基因治療企業(yè)的調(diào)研顯示，僅23%的企業(yè)選擇完全自主搭建產(chǎn)線，絕大多數(shù)企業(yè)選擇完全（20%）或部分（57%）外包給CDMO生產(chǎn)。圖20、CGT及傳統(tǒng)藥物研發(fā)費用對比 圖21、細胞基因治療中的質(zhì)粒的作用資料來源：弗若斯特沙利文、湘財證券研究所資料來源：CRB：CellandGeneTherapyIndustryReport-Final(19Oct2020)，湘財證券研究所行業(yè)研究24三、產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展，關(guān)注前瞻布局龍頭3.1細胞基因治療備受關(guān)注，產(chǎn)業(yè)即將爆發(fā)基因治療賽道最受資本青睞。CGT領(lǐng)域未來空間巨大，有望引領(lǐng)第三次醫(yī)藥革命，據(jù)中國CGT領(lǐng)域融資交易情況顯示，2020年度CGT領(lǐng)域融資總金額約為126億美元，2016年至2020年復合年增長率達到59.3%。從2022年H1投融資情況看基因治療賽道最受資本青睞，免疫細胞治療熱度也處于第二梯隊。國內(nèi)基因治療領(lǐng)域在上半年捷報頻傳，朗信生物、弘基生物、嘉因生物和本導基因等基因治療產(chǎn)品相繼獲批IND，達到新里程碑，預期基因治療的關(guān)注度仍將保持。圖22、中國CGT領(lǐng)域融資交易情況（百萬美元） 圖23、2022H1全球醫(yī)藥生物投融資細胞基因治療活躍度居前資料來源：弗若斯特沙利文、湘財證券研究所資料來源：動脈網(wǎng)、、湘財證券研究所公司研究26行業(yè)研究26公司研究27行業(yè)研究273.1細胞基因治療備受關(guān)注，產(chǎn)業(yè)即將爆發(fā)大量基因治療藥物研發(fā)進入臨床。在技術(shù)、資本和政策的驅(qū)動下，全球基因治療行業(yè)快速升溫，大量基因治療藥物研發(fā)進入臨床階段，并自2015年起呈現(xiàn)爆發(fā)式增長。根據(jù)ASGCT（AmericanSocietyofGene+CellTherapy，美國權(quán)威的細胞和基因治療協(xié)會）的數(shù)據(jù)，截至2021年底，全球累計在研基因治療臨床試驗超過1745項。對比2020年數(shù)據(jù)，2021年的臨床前的細胞基因治療項目數(shù)量增長明顯由911項增長至1223項增幅達到34.2%，高于臨床階段累計總數(shù)32.1%的增長幅度，顯示出產(chǎn)業(yè)積極加速布局細胞基因治療業(yè)務。基因治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展前景將長期向好。根據(jù)Lonza預測，未來3-5年有望看到細胞和基因療法藥物進入大規(guī)模上市期，到2025年全球會有70-90個細胞和基因療法藥物獲批上市。據(jù)FDA在2019年的聲明，預計到2025年，F(xiàn)DA每年將會批準10-20個基因治療產(chǎn)品。圖24、2021年全球累計在研基因治療臨床試驗超過1700項 表7、細胞基因治療全球臨床階段試驗數(shù)目資料來源：和元生物招股書、ASGCT《Gene,Cell,&RNATherapyLandscape》，湘財證券研究所統(tǒng)計數(shù)據(jù)包含注冊和非注冊臨床試驗。

資料來源：和元生物招股書、ASGCT《Gene,Cell,&RNATherapyLandscape》，湘財證券研究所統(tǒng)計數(shù)據(jù)包含注冊和非注冊臨床試驗。中國有望彎道超車：中國CGT臨床試驗數(shù)量爆發(fā)式增長，數(shù)量僅次于美國；據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，自2015年開始，中國CGT療法的臨床試驗數(shù)量增長快速。15到20年間，累計開展了約250項CGT臨床試驗，已成為數(shù)量僅次于美國的地區(qū)，年復合增長率超過60%，位列全球第一。目前，中國正在開展的CGT臨床試驗約100項，涉及大小公司約80家。政策支持細胞基因治療領(lǐng)域發(fā)展。近年來，隨著國家和各省市高度重視生物醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展，在“十三五”、“十四五”的規(guī)劃下出臺了系列產(chǎn)業(yè)政策，對基因治療及其CRO/CDMO行業(yè)進行支持。圖25、各國基因治療項目數(shù)對比資料來源：弗若斯特沙利文、湘財證券研究所

3.1細胞基因治療備受關(guān)注，產(chǎn)業(yè)即將爆發(fā)表8、國內(nèi)鼓勵體外診斷產(chǎn)業(yè)發(fā)展相關(guān)政策資料來源：和元生物招股說明書、公開資料整理、湘財證券研究所行業(yè)研究283.1細胞基因治療備受關(guān)注，產(chǎn)業(yè)即將爆發(fā)2015年以來，全球基因治療行業(yè)開始高速發(fā)展。從2016年到2020年，市場規(guī)模從5,040萬美元增長到20.8億美元，預計到2025年，全球基因治療市場規(guī)模將達到近305.4億美元。2016年-2020年，中國基因治療市場規(guī)模從1,500萬元增長到2,380萬元，增長幅度尚不明顯。但隨著基因治療近年來臨床試驗的大量開展、基因治療產(chǎn)品的陸續(xù)預期獲批上市、相關(guān)利好產(chǎn)業(yè)政策的支持，預計國內(nèi)基因治療市場規(guī)模將快速擴大，到2025年將達到178.9億元。圖26、全球基因治療市場規(guī)模，2016-2025E 圖27、中國基因治療市場規(guī)模，2016-2025E資料來源：弗若斯特沙利文、湘財證券研究所 資料來源：弗若斯特沙利文、湘財證券研究所行業(yè)研究293.1細胞基因治療備受關(guān)注，產(chǎn)業(yè)即將爆發(fā)圖28、全球基因治療CRO市場，2016-2025E 圖29、中國基因治療CRO市場，2016-2025E資料來源：弗若斯特沙利文、湘財證券研究所圖30、全球基因治療CDMO市場，2016-2025E

資料來源：弗若斯特沙利文、湘財證券研究所圖31、中國基因治療CDMO市場，2016-2025E資料來源：弗若斯特沙利文、湘財證券研究所 資料來源：弗若斯特沙利文、湘財證券研究所 行業(yè)研究303.2全球格局清晰，國內(nèi)積極布局目前國內(nèi)參與細胞基因治療CDMO的公司主要有和元生物、金斯瑞生物科技、藥明康德、博騰股份、康龍化成等。資料來源：和元生物招股說明書、公開資料整理、湘財證券研究所 行業(yè)研究313.2全球格局清晰，國內(nèi)積極布局CGTCMO/CDMO行業(yè)集中度相對較高，以2020年為例前四大公司市場占比接近60%：海外第一梯隊：包括Catalent、Lonza。其中Catalent是全球最大的CGTCMO/CDMO市場參與者，CGTCDMO市場占有率達到約29%。海外頭部三家企業(yè)產(chǎn)業(yè)鏈布局和能力平臺搭建都較為完善，均具備臨床前/臨床/商業(yè)化生產(chǎn)能力，同時覆蓋細胞基因療法主流藥物。海外第二梯隊：包括藥明康德(無錫生基醫(yī)藥WuXiATU)、OxfordBiomedica，占據(jù)約9%市場份額。海外第二梯隊供應商在細胞基因治療的某些環(huán)節(jié)具備高壁壘的技術(shù)能力平臺，之后再過收購或加大投入逐步完成全產(chǎn)業(yè)鏈布局。國內(nèi)市場方面，藥明生基以55.86%的市占率占據(jù)半壁江山，其次為和元生物（7.7%）、金斯瑞（3.1%）。圖32、2020全球基因治療CDMO競爭格局（億美元） 圖33、2020全球基因治療CDMO競爭格局（億元）資料來源：美迪西招股說明書、湘財證券研究所資料來源：美迪西招股說明書、湘財證券研究所行業(yè)研究323.2全球格局清晰，國內(nèi)積極布局中國基因細胞治療CRO/CDMO公司快速崛起，相較全球龍頭，第一梯隊公司公司業(yè)務全面，但產(chǎn)能體量有待發(fā)展：國內(nèi)頭部CGTCDMO公司已經(jīng)快速崛起，相較全球龍頭業(yè)務布局已經(jīng)相對全面，普遍具有多種載體生產(chǎn)工藝，并建立了一定的質(zhì)控體系。GMP生產(chǎn)生產(chǎn)能力不足：當前國內(nèi)CGTCDMO頭部公司GMP產(chǎn)能規(guī)模與國際龍頭相差較大，但國內(nèi)CGTCDMO頭部公司均有大規(guī)模產(chǎn)能擴充計劃。依托國內(nèi)較強的基建能力，國內(nèi)頭部公司有望迅速推進產(chǎn)能建設(shè)，擴充體量。表9、國內(nèi)第一梯隊公司CGTCDMO現(xiàn)有產(chǎn)能及產(chǎn)能擴充計劃資料來源：各公司公告、湘財證券研究所行業(yè)研究333.3投資建議：關(guān)注細胞基因治療先行者綜上，我們看好細胞基因治療的外包生產(chǎn)研發(fā)服務（CDMO）主要基于以下幾點：細胞基因療法技術(shù)先進：基因治療的優(yōu)勢在于在基因?qū)用鎻母斡膊??；蛑委煹暮诵脑谟诰珳蚀驌袅思膊「础惓NA，是一種根本性的治療策略。如同小分子藥物、抗體藥物引領(lǐng)生物醫(yī)藥的前兩次產(chǎn)業(yè)變革，基因治療有望引領(lǐng)生物醫(yī)藥的第三次產(chǎn)業(yè)變革。中國有望彎道超車：中國CGT臨床試驗數(shù)量爆發(fā)式增長，