細(xì)胞基因治療CDMO行業(yè)研究：創(chuàng)新技術(shù)細(xì)胞基因治療CDMO未來可期-20221125-湘財(cái)證券-38正式版

創(chuàng)新技術(shù)細(xì)胞基因治療CDMO未來可期—細(xì)胞基因治療CDMO行業(yè)研究聯(lián)系人：蔣棟證書編號(hào)：S0500521050001Telmail：jiangdong@2022年11月核心觀點(diǎn)1、細(xì)胞基因（CGT）療法從根治愈疾病，技術(shù)先進(jìn)剛需強(qiáng)烈：基因治療的核心在于精準(zhǔn)打擊了疾病根源——異常DNA，是一種根本性的治療策略。如同小分子藥物、抗體藥物引領(lǐng)生物醫(yī)藥的前兩次產(chǎn)業(yè)變革，基因治療連續(xù)多年被評為《Nature》年度具有重大影響的生物技術(shù)，預(yù)計(jì)將引領(lǐng)生物醫(yī)藥的第三次產(chǎn)業(yè)變革。2、政策加持資本青睞，中國細(xì)胞基因（CGT）治療有望彎道超車：基因治療賽道最受資本青睞，預(yù)計(jì)未來CGT領(lǐng)域的資本投入仍會(huì)增加，將推動(dòng)CGT產(chǎn)業(yè)發(fā)展。政策方面，在“十三五”、“十四五”的規(guī)劃下出臺(tái)了系列產(chǎn)業(yè)政策，對基因治療及其CRO/CDMO行業(yè)進(jìn)行支持。中國CGT臨床試驗(yàn)數(shù)量爆發(fā)式增長，數(shù)量僅次于美國，有望彎道超車，預(yù)計(jì)國內(nèi)基因治療CDMO市場規(guī)模將快速擴(kuò)大。3、CGT產(chǎn)品生產(chǎn)與小分子差異大，較多依賴CDMO產(chǎn)業(yè)化服務(wù)：基因治療由于復(fù)雜的技術(shù)機(jī)制、高門檻的工藝開發(fā)和嚴(yán)苛的法規(guī)監(jiān)管要求等，更加依賴于CDMO服務(wù)；CGTCDMO公司可以為CGT新藥公司節(jié)省生產(chǎn)設(shè)備和生產(chǎn)團(tuán)隊(duì)投入，使其關(guān)注與CGT藥物研發(fā)。據(jù)J.P.Morgan統(tǒng)計(jì)，基因治療外包滲透率超過65%，遠(yuǎn)超傳統(tǒng)生物制劑35%的滲透率。投資建議：質(zhì)粒/病毒/細(xì)胞為CGTCDMO三大研發(fā)生產(chǎn)環(huán)節(jié)，其中核心即難點(diǎn)在于質(zhì)粒和病毒載體開發(fā)與大規(guī)模生產(chǎn)。CGTCDMO全球龍頭仍由國際巨頭公司占據(jù)，但國內(nèi)相關(guān)公司已積極布局，建議關(guān)注積極布局質(zhì)粒與病毒工藝的相關(guān)公司。風(fēng)險(xiǎn)提示：行業(yè)創(chuàng)投不及預(yù)期；藥企研發(fā)投入下降；細(xì)胞基因治療法規(guī)變動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)。一、細(xì)胞基因療法技術(shù)領(lǐng)先二、細(xì)胞基因治療開啟CDMO新領(lǐng)域三、產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展，關(guān)注前瞻布局龍頭目 錄 四、風(fēng)險(xiǎn)提示一、細(xì)胞基因療法技術(shù)領(lǐng)先1.1細(xì)胞基因療法介紹細(xì)胞和基因治療（CellandGeneTherapy，簡稱CGT，不包括未經(jīng)基因修飾的干細(xì)胞等廣義的細(xì)胞療法），是一種利用基因治療載體將外源的治療性基因轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞，再通過外源基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯，改變細(xì)胞原有基因表達(dá)以治療疾病的方法?；蛑委焺t是從指導(dǎo)蛋白質(zhì)合成的根源——DNA入手，通過調(diào)控DNA來改變遺傳信息傳遞，從而改變蛋白質(zhì)的性狀，實(shí)現(xiàn)從根源上治療疾病。基因治療剛需強(qiáng)烈，適應(yīng)癥以單基因遺傳病（罕見?。橹?，這類疾病的致病基因明確，同時(shí)缺乏有效的治療手段，面臨巨大的未滿足臨床需求。當(dāng)前獲批的基因治療藥物的適應(yīng)癥以單基因遺傳?。?6%）、惡性腫瘤（27%）、心血管疾病（18%）為主。其中，單基因遺傳病包括鐮刀狀貧血、血友病、地中海貧血、脊髓性肌肉萎縮癥等。中國在研的基因治療藥物以單基因遺傳?。?5%）和惡性腫瘤（25%）為主。圖1、細(xì)胞基因治療通過調(diào)控DNA從而改變蛋白質(zhì)的性狀 圖2、基因治療獲批藥物適應(yīng)癥（左圖），中國在研基因治療藥物適應(yīng)癥（右圖）資料來源：蛋殼研究院、湘財(cái)證券研究所 資料來源：公開信息、蛋殼研究院、湘財(cái)證券研究所 行業(yè)研究51.1細(xì)胞基因療法介紹圖3、基因治療和細(xì)胞治療的定義界定細(xì)胞基因治療（CGT）技術(shù)按相關(guān)療法可分為細(xì)胞治療技術(shù)和基因治療技術(shù)。細(xì)胞治療技術(shù)以體外治療方式為主，通常在體外對細(xì)胞進(jìn)行改造激活并擴(kuò)增；基因治療技術(shù)則以體內(nèi)治療方式為主，運(yùn)用病毒或非病毒載體將目的基因遞送入患者體內(nèi)以治愈疾病。細(xì)胞治療技術(shù)（CGT）又可分為非基因編輯細(xì)胞治療方式和基因編輯細(xì)胞治療方式。前者直接運(yùn)用人體自身細(xì)胞如干細(xì)胞進(jìn)行分化以修復(fù)或重建正常細(xì)胞，后者在治療前對人體細(xì)胞進(jìn)行基因修飾或編輯，修飾后的細(xì)胞具有靶向性的特點(diǎn)，達(dá)到治療某種疾病的目的（如CAR-T療法）?；蛑委熛嚓P(guān)技術(shù)可分為病毒載體編輯技術(shù)和非病毒載體的編輯技術(shù)。病毒載體技術(shù)依賴于病毒的易感染、易融合等特性，向患者體內(nèi)輸送或者直接嵌入治療基因（如經(jīng)過基因工程改造的溶瘤病毒可選擇性在腫瘤組織內(nèi)復(fù)制，進(jìn)而殺傷腫瘤細(xì)胞，該類方法是20世紀(jì)初大多數(shù)基因療法的基礎(chǔ)）。非病毒載體編輯具有靶向性、可控性等優(yōu)勢，對于單堿基的基因遺傳疾病有著獨(dú)特優(yōu)勢。資料來源：弗若斯特沙利文，湘財(cái)證券研究所行業(yè)研究6根據(jù)治療途徑，可將基因治療劃分為體內(nèi)基因治療和體外基因治療兩類：體內(nèi)基因治療是指將攜帶治療性基因的病毒/非病毒載體直接遞送到患者體內(nèi)；體外基因治療則指將患者的細(xì)胞在體外進(jìn)行遺傳修飾后回輸?！绑w內(nèi)”基因治療的操作流程具體分為3個(gè)步驟：（1）利用基因工程的方法將正常基因插入到病毒載體的DNA上；（2）將重組后的病毒DNA體外包裝產(chǎn)生具有感染能力的完整工程病毒；（3）把重組后的病毒直接注入病人體內(nèi)，病毒感染病變細(xì)胞并將正?；?qū)氚屑?xì)胞中，實(shí)現(xiàn)疾病的治療?！绑w外”基因治療，相較于“體內(nèi)”途徑，額外涉及患者細(xì)胞層面（多為自體造血干細(xì)胞）的體外遺傳修飾，包括分離&感染&培養(yǎng)擴(kuò)增&回輸細(xì)胞等。具體分為6個(gè)步驟：（1）將正?；虿迦氲讲《据d體的DNA上；（2）將重組后的病毒DNA體外包裝產(chǎn)生具有感染能力的完整工程病毒；（3）獲取病人的體細(xì)胞，如造血干細(xì)胞等，體外培養(yǎng)擴(kuò)增；（4）用重組后的病毒感染獲取的病人細(xì)胞，病毒把正常基因?qū)氚屑?xì)胞中；（5）對攜帶正常基因的重組細(xì)胞體外培養(yǎng)擴(kuò)增；（6）將攜帶正常基因的重組細(xì)胞回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)，實(shí)現(xiàn)疾病的治療。

1.1細(xì)胞基因療法介紹圖4、體外和體內(nèi)基因治療資料來源：ProceedingsBiologicalSciences，蛋殼研究院、湘財(cái)證券研究所行業(yè)研究7基因治療藥物靶點(diǎn)潛力大，作用周期長：基因治療的研發(fā)優(yōu)勢，體現(xiàn)在一旦解決遞送方式，研發(fā)難度反而較傳統(tǒng)藥物更低。細(xì)胞基因治療處于萌芽期：如同小分子藥物、抗體藥物引領(lǐng)生物醫(yī)藥的前兩次產(chǎn)業(yè)變革，基因治療目前正處于技術(shù)的萌芽期有望引領(lǐng)生物醫(yī)藥的第三次產(chǎn)業(yè)變革。細(xì)胞基因相關(guān)技術(shù)連續(xù)三年被《Nature》評為具有重大影響的生物技術(shù)。表2、《NATURE》評選的年度具有重大影響的生物技術(shù)資料來源：火石創(chuàng)造、《Nature》、湘財(cái)證券研究所

1.2技術(shù)尚處萌芽期，商業(yè)化元年值得關(guān)注表1、基因治療藥物和傳統(tǒng)藥物的對比資料來源：蛋殼研究院、湘財(cái)證券研究所圖5、細(xì)胞與基因治療正處于萌芽期資料來源：弗若斯特沙利文、湘財(cái)證券研究所行業(yè)研究8代表產(chǎn)品CAR-T療法推動(dòng)行業(yè)進(jìn)入新時(shí)期：自1953年DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)模型提出后，相關(guān)理論研究和技術(shù)取得了巨大進(jìn)步，為基因治療的研究及應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。NMPA亦于2021年6月和9月批準(zhǔn)中國首款CAR-T產(chǎn)品奕凱達(dá)?，以及中國首個(gè)1類新藥CAR-T產(chǎn)品倍諾達(dá)?。監(jiān)管進(jìn)入規(guī)范發(fā)展階段：中國早期對于CGT監(jiān)管政策法規(guī)相對滯后，對于研究開發(fā)的多個(gè)環(huán)節(jié)設(shè)計(jì)的具體內(nèi)容沒有詳細(xì)要求與規(guī)定，約束性不強(qiáng)，審批較寬松。2016年經(jīng)歷魏則西事件之后，國家開始加強(qiáng)對于細(xì)胞治療的安全性研究與臨床規(guī)范管理。2018年，受全球震驚的“世界首例基因編輯嬰兒事件”的影響，中國開始加強(qiáng)CGT及生物安全等領(lǐng)域的技術(shù)指導(dǎo)和法律法規(guī)制定，至今已基本形成了對CGT的全面監(jiān)管政策。6、細(xì)胞基因治療產(chǎn)品上市節(jié)點(diǎn)資料來源：弗若斯特沙利文、湘財(cái)證券研究所

1.2技術(shù)尚處萌芽期，政策進(jìn)入新時(shí)期圖7、中國CGT相關(guān)監(jiān)管發(fā)展歷程資料來源：弗若斯特沙利文、湘財(cái)證券研究所行業(yè)研究91.3CAR-T細(xì)胞治療為例：為腫瘤治療提供新的可能腫瘤是免疫逃逸的結(jié)果：腫瘤免疫逃逸作用是指腫瘤細(xì)胞通過多種機(jī)制逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)識(shí)別和攻擊，從而得以在體內(nèi)生存和增殖的現(xiàn)象。機(jī)體免疫系統(tǒng)具有免疫監(jiān)視功能，當(dāng)體內(nèi)出現(xiàn)惡變細(xì)胞時(shí)，免疫系統(tǒng)能夠識(shí)別并通過免疫機(jī)制特異地清除這些"非己"細(xì)胞，抵御腫瘤的發(fā)生發(fā)展。然而，惡變細(xì)胞在某些情況下能通過多種機(jī)制逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視，在體內(nèi)迅速增殖，形成腫瘤。

圖8、腫瘤細(xì)胞體內(nèi)平衡資料來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)、湘財(cái)證券研究所CAR-T療法是一種利用人體自身免疫細(xì)胞對抗癌癥的創(chuàng)新性體外CGT療法。該療法利用慢病毒（LV）等作為遞送載體，將治療用基因序列轉(zhuǎn)移到T細(xì)胞基因組，使得病人的T細(xì)胞能特異性識(shí)別并結(jié)合腫瘤細(xì)胞，隨后通過釋放穿孔素等因子殺傷腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到治療的目的。該療法還可形成記憶T細(xì)胞，為病人提供抗腫瘤的長效機(jī)制，有效延長了病人的生存率，甚至可能達(dá)到治愈的效果。傳統(tǒng)的腫瘤的治療方法包括手術(shù)、化療、放療、靶向治療，這些傳統(tǒng)的方法均有不同的局限性，只能推遲并不能阻止病情的發(fā)展。圖9、Car-T細(xì)胞治療圖示表3、腫瘤治療方式比較修飾回輸體內(nèi)作用資料來源：弗若斯特沙利文、公開資料，湘財(cái)證券研究所 資料來源：公開資料、湘財(cái)證券研究所 行業(yè)研究101.3CAR-T細(xì)胞治療為例：為腫瘤治療提供新的可能CAR-T療法開啟腫瘤細(xì)胞免疫治療新時(shí)代：2012年7歲白血病女孩埃米利的治愈，使CAR-T療法引起了空前的關(guān)注。截至目前，全球共批準(zhǔn)上市了8款CAR-T療法產(chǎn)品。圖10、CAR-T細(xì)胞治療使得復(fù)發(fā)難治血液腫瘤成為可望治愈之癥CAR-T創(chuàng)造了生命奇跡！2012年，7歲的美國女孩EmilyWhitehead患晚期急淋，接受CAR-T治療后獲得新生！資料來源：美迪西招股說明書、湘財(cái)證券研究所行業(yè)研究111.3CAR-T細(xì)胞治療為例：為腫瘤治療提供新的可能典型的CAR-T治療主要分為五大步驟：一個(gè)典型的CAR-T治療流程，主要分為以下五個(gè)步驟：（1）分離：從癌癥病人身上分離免疫T細(xì)胞。（2）修飾：用基因工程技術(shù)給T細(xì)胞加入一個(gè)能識(shí)別腫瘤細(xì)胞并且同時(shí)啟動(dòng)T細(xì)胞的嵌合抗體，也即制備CAR-T細(xì)胞。（3）擴(kuò)增：體外培養(yǎng)，大量擴(kuò)增CAR-T細(xì)胞。（4）回輸：把擴(kuò)增好的CAR-T細(xì)胞回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)。（5）監(jiān)控：嚴(yán)密監(jiān)護(hù)病人，尤其是控制前幾天身體的劇烈反應(yīng)。11、CAR-T治療流程資料來源：火石創(chuàng)造、湘財(cái)證券研究所行業(yè)研究121.3CAR-T細(xì)胞治療為例：為腫瘤治療提供新的可能截至2022年8月，全球已有8款CAR-T產(chǎn)品獲批上市，其中中國有2款；上市產(chǎn)品適應(yīng)癥均為惡性血液瘤，其中6款以CD19為靶點(diǎn)，2款以BCMA為靶點(diǎn)。資料來源：灼知咨詢、FDALabel、各公司年報(bào)、湘財(cái)證券研究所注：Kymriah取r/rB-ALL適應(yīng)癥的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)結(jié)果；Yescarta取r/rLBCL適應(yīng)癥的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)結(jié)果；Tecartus取r/rMCL適應(yīng)癥的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)結(jié)果行業(yè)研究131.3CAR-T細(xì)胞治療為例：為腫瘤治療提供新的可能嵌合抗原受體主要由細(xì)胞外單鏈抗體、跨膜區(qū)和胞內(nèi)信號(hào)結(jié)構(gòu)域組成。嵌合抗原受體Ｔ細(xì)胞通過體表嵌合抗原受體來靶向捕捉癌細(xì)胞體表的抗原，結(jié)合成功后，CAR-T細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，通過穿孔素等對癌細(xì)胞進(jìn)行靶向摧毀。CAR-T細(xì)胞療法自開創(chuàng)以來，已經(jīng)歷過五代技術(shù)更迭，第二代在第一代的基礎(chǔ)上增加了一個(gè)共刺激體，增強(qiáng)了CAR-T細(xì)胞的存活時(shí)間和治療效果，是許多臨床期CAR-T產(chǎn)品的模板。第三代產(chǎn)品在第二代基礎(chǔ)上增加了第二個(gè)共刺激體，再次增強(qiáng)了CAR-T細(xì)胞的增殖和治療效果。第四代和第五代產(chǎn)品都是通過直接或間接增加對于下游基因的表達(dá)或激活以達(dá)到增強(qiáng)治療效果。圖12、CAR-T結(jié)構(gòu)不同于以往的化學(xué)小分子結(jié)構(gòu) 圖13、CAR結(jié)構(gòu)經(jīng)歷五代發(fā)展，核心變化在胞內(nèi)信號(hào)結(jié)構(gòu)域CAR結(jié)構(gòu)伊馬替尼結(jié)構(gòu)資料來源：弗若斯特沙利文、百度搜索、湘財(cái)證券研究所 資料來源：弗若斯特沙利文、湘財(cái)證券研究所行業(yè)研究14二、細(xì)胞基因治療開啟CDMO新領(lǐng)域2.1細(xì)胞基因治療CRO/CDMO與小分子藥差異大CRO（contractresearchorganization）——即合同研發(fā)組織，20世紀(jì)80年代初起源于美國，它是通過合同形式為制藥企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、中小醫(yī)藥醫(yī)療器械研發(fā)企業(yè)、甚至各種政府基金等機(jī)構(gòu)在基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)研發(fā)過程中提供專業(yè)化服務(wù)的一種學(xué)術(shù)性或商業(yè)性的科學(xué)機(jī)構(gòu)；CMO（contractmanufactureorganization）——即合同生產(chǎn)組織，主要是接受制藥公司的委托，提供產(chǎn)品生產(chǎn)時(shí)所需要的工藝開發(fā)、配方開發(fā)、臨床試驗(yàn)用藥、化學(xué)或生物合成的原料藥生產(chǎn)、中間體制造、制劑生產(chǎn)（如粉劑、針劑）以及包裝等服務(wù)；CDMO（contractdevelopmentandmanufactureorganization）——即合同研發(fā)生產(chǎn)組織，與CMO公司相比，CDMO公司多了研發(fā)環(huán)節(jié)，其不僅承擔(dān)委托生產(chǎn)的職能，同時(shí)提供創(chuàng)新藥生產(chǎn)時(shí)所需要的工藝流程研發(fā)及優(yōu)化、配方開發(fā)及試生產(chǎn)服務(wù)。圖14、CXO為醫(yī)藥研發(fā)、生產(chǎn)、銷售等各環(huán)節(jié)的服務(wù)商 圖15、國內(nèi)主要CRO/CDMO公司業(yè)務(wù)分布醫(yī)藥生產(chǎn)開發(fā)服務(wù)CDMO資料來源：美迪西招股說明書、湘財(cái)證券研究所資料來源：美迪西招股說明書、湘財(cái)證券研究所行業(yè)研究162.1細(xì)胞基因治療CRO/CDMO與小分子藥差異大細(xì)胞基因治療CRO：和傳統(tǒng)藥物CRO相比，基因治療CRO除同樣提供藥理藥效學(xué)研究、藥代動(dòng)力學(xué)研究、毒理學(xué)研究和臨床研究階段的相關(guān)服務(wù)外，還包括：1、目的基因的篩選、確認(rèn)與功能研究；2、針對目的基因的模型構(gòu)建；3、載體選擇和構(gòu)建。目前，基因治療上市藥物還較少，成熟開發(fā)經(jīng)驗(yàn)不多，且鑒于基因治療的特點(diǎn)，其臨床轉(zhuǎn)化與生命科學(xué)基礎(chǔ)研究關(guān)聯(lián)緊密，需深入解析基因功能，故基因治療CRO服務(wù)現(xiàn)階段多集中于臨床前及更早期研究階段，所服務(wù)客體為科研院所和新藥公司的基因治療先導(dǎo)研究。圖16、基因治療CRO資料來源：和元生物招股書、湘財(cái)證券研究所 行業(yè)研究172.1細(xì)胞基因治療CRO/CDMO與小分子藥差異大基因治療CDMO提供臨床前研究階段、臨床研究階段、商業(yè)化生產(chǎn)階段的相關(guān)工藝開發(fā)和生產(chǎn)服務(wù)。其中，臨床前研究階段主要包括生產(chǎn)用材料研究、制備工藝開發(fā)與過程控制、穩(wěn)定性研究、質(zhì)量研究與控制等服務(wù)；臨床研究階段主要包括臨床級(jí)樣品的GMP生產(chǎn)服務(wù)；商業(yè)化生產(chǎn)階段主要包括大規(guī)模GMP生產(chǎn)服務(wù)。此外，CDMO還提供CMC材料撰寫服務(wù)。圖17、基因治療CDMO資料來源：和元生物招股書、湘財(cái)證券研究所行業(yè)研究182.1細(xì)胞基因治療CRO/CDMO與小分子藥差異大受益于行業(yè)融資規(guī)模、新藥臨床試驗(yàn)不斷增加，同時(shí)細(xì) 圖18、細(xì)胞基因治療工藝復(fù)雜、發(fā)展時(shí)間短、人才要求高胞治療更多依賴CDMO，CGTCDMO逐步興起工藝復(fù)雜：細(xì)胞治療涉及質(zhì)粒、病毒和細(xì)胞三部分生產(chǎn)工藝，涉及復(fù)雜的生產(chǎn)體系和嚴(yán)格的質(zhì)量控制體系，例如菌株庫、細(xì)胞庫、毒株庫建庫工藝，大規(guī)模大腸桿菌發(fā)酵工藝，細(xì)胞培養(yǎng)工藝，病毒收獲和純化工藝、無菌工藝，制劑灌裝等重要工藝。發(fā)展時(shí)間短：2017年FDA批準(zhǔn)首個(gè)CAR-T產(chǎn)品上市，2021年中國NMPA批準(zhǔn)首個(gè)CAR-T產(chǎn)品上市，行業(yè)內(nèi)缺乏產(chǎn)業(yè)經(jīng)驗(yàn)。人才要求高：行業(yè)需要具備良好技術(shù)、工藝背景和豐富生產(chǎn)管理經(jīng)驗(yàn)的復(fù)合型人才。較多依賴CDMO產(chǎn)業(yè)化服務(wù)：根據(jù)ARM報(bào)告、弗若斯特沙利文分析，截至2020年12月31日，全球約500家基因治療公司中，79.1%的基因治療公司為初創(chuàng)公司；截至2021年7月20日，在中國CDE有基因治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)公示的48家基因治療公司中，75.0%為初創(chuàng)公司?；蛑委熗獍鼭B透率超過65%，遠(yuǎn)超傳統(tǒng)生物制劑的35%。資料來源：和元生物招股書、湘財(cái)證券研究所 行業(yè)研究192.2質(zhì)粒/病毒/細(xì)胞為CGTCDMO三大研發(fā)生產(chǎn)環(huán)節(jié)臨床前藥物發(fā)現(xiàn)臨床I-III期Non-IND服務(wù)IND-CMC服務(wù)Pre-IND服務(wù)GMP生產(chǎn)服務(wù)基因功能研究工藝流程

商業(yè)化商業(yè)化生產(chǎn)服務(wù)實(shí)驗(yàn)室階段穩(wěn)定株構(gòu)建、細(xì)胞功能學(xué)實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物模型構(gòu)建、指標(biāo)檢測質(zhì)粒工藝 質(zhì)粒構(gòu)建

--質(zhì)粒轉(zhuǎn)化 大腸桿菌庫構(gòu)建、發(fā)酵質(zhì)粒提取、純化?載體構(gòu)建和包裝?根據(jù)實(shí)驗(yàn)室規(guī)模工藝中試放大?質(zhì)粒三級(jí)建庫??菌株庫構(gòu)建GMP生產(chǎn)的技術(shù)轉(zhuǎn)移和工藝放大?質(zhì)粒樣品生產(chǎn)?質(zhì)粒中試樣品生產(chǎn)?GMP液體制劑灌裝服務(wù)?在GMP車間進(jìn)行大批量生產(chǎn)?穩(wěn)定性研究服務(wù)…?CMC材料撰寫病毒工藝病毒載體構(gòu)建細(xì)胞庫構(gòu)建培養(yǎng)擴(kuò)增質(zhì)粒轉(zhuǎn)染收獲重組病毒病毒純化?載體構(gòu)建和包裝?根據(jù)實(shí)驗(yàn)室規(guī)模工藝中試放大?病毒三級(jí)建庫??毒株庫/細(xì)胞庫構(gòu)建?GMP液體制劑灌裝服務(wù)GMP生產(chǎn)的技術(shù)轉(zhuǎn)移和工藝放大?病毒樣品生產(chǎn)?病毒載體中試樣品生產(chǎn)?穩(wěn)定性研究服務(wù)?在GMP車間進(jìn)行大批量生產(chǎn)?CMC材料撰寫?AAV血清型篩選…細(xì)胞工藝采集分離培養(yǎng)激活病毒感染細(xì)胞擴(kuò)增培養(yǎng)?細(xì)胞樣品生產(chǎn)?根據(jù)實(shí)驗(yàn)室規(guī)模工藝中試放大?細(xì)胞三級(jí)建庫?GMP生產(chǎn)的技術(shù)轉(zhuǎn)移和工藝放大?細(xì)胞樣品中試生產(chǎn)?GMP液體制劑灌裝服務(wù)?在GMP車間進(jìn)行大批量生產(chǎn)?CMC材料撰寫?穩(wěn)定性研究服務(wù)…

在GMP生產(chǎn)平臺(tái)完成大規(guī)模商業(yè)化樣品生產(chǎn)在GMP生產(chǎn)平臺(tái)完成大規(guī)模商業(yè)化樣品生產(chǎn)收集純化在GMP生產(chǎn)平臺(tái)完成大規(guī)模商業(yè)化樣品生產(chǎn)

基因治療細(xì)胞治療行業(yè)研究202.2質(zhì)粒/病毒/細(xì)胞為CGTCDMO三大研發(fā)生產(chǎn)環(huán)節(jié)細(xì)胞和基因療法的核心即難點(diǎn)在于質(zhì)粒和病毒載體開發(fā)與大規(guī)模生產(chǎn)。質(zhì)粒和病毒的生產(chǎn)工藝流程最為標(biāo)準(zhǔn)化，適合細(xì)胞基因治療企業(yè)進(jìn)行外包，能顯著降低企業(yè)前期投入成本，加快產(chǎn)品生產(chǎn)流程。質(zhì)粒：細(xì)胞基因治療常用工具。質(zhì)粒是具備自主復(fù)制能力的小型閉合環(huán)狀DNA分子，能夠表達(dá)所攜帶的遺傳信息，常見于細(xì)菌與酵母中。人為構(gòu)建和生產(chǎn)的質(zhì)粒DNA載體，是目前基因治療研究、藥物制備的常用工具之一。典型的質(zhì)粒元件包括原核復(fù)制起點(diǎn)、抗性基因、多克隆酶切位點(diǎn)、啟動(dòng)子、目的基因及其標(biāo)記。細(xì)菌質(zhì)粒作為目前基因工程領(lǐng)域的基礎(chǔ)工具，既可作為CGT終產(chǎn)品，也可作為CGT生產(chǎn)的中間載體，是絕大部分CGT生產(chǎn)過程必不可少的一環(huán)。表4、細(xì)胞基因治療中質(zhì)粒的作用資料來源：藥明生基投資者關(guān)系資料、湘財(cái)證券研究所行業(yè)研究212.2質(zhì)粒/病毒/細(xì)胞為CGTCDMO三大研發(fā)生產(chǎn)環(huán)節(jié)病毒載體：主要基因載體工具。目前基因治療的遞送方式可分為兩大類，一類是病毒載體（生物學(xué)方法），一類是非病毒載體（包括物理和化學(xué)法）。病毒載體具備轉(zhuǎn)導(dǎo)效率高、具有靶向組織特異性的核心優(yōu)勢，但存在免疫原性較高，慢病毒隨機(jī)插入基因組致癌風(fēng)險(xiǎn)等安全性問題，以及規(guī)?；糯笊a(chǎn)的瓶頸有待突破。經(jīng)人工改造失去致病能力的病毒載體是當(dāng)前被廣泛應(yīng)用的遞送方式，關(guān)鍵優(yōu)勢在于其天然轉(zhuǎn)導(dǎo)效率高。目前人工改造的病毒是基因治療中最常用的載體，據(jù)SamanthaL.Ginn綜述文章的統(tǒng)計(jì)，在1989-2017年間基因治療的所有臨床試驗(yàn)中，使用病毒載體的臨床占總數(shù)的67.3%。表5、細(xì)胞基因治療中病毒的作用圖19、1989-2017年間基因治療臨床試驗(yàn)中所用的載體情況資料來源：公開信息、蛋殼研究院、湘財(cái)證券研究所資料來源：Genetherapyclinicaltrialsworldwideto2017:Anupdate、湘財(cái)證券研究所行業(yè)研究222.2質(zhì)粒/病毒/細(xì)胞為CGTCDMO三大研發(fā)生產(chǎn)環(huán)節(jié)表6、常用于基因治療的病毒載體對比病毒載體是否整合進(jìn)宿主細(xì)胞基因組，決定了藥物的應(yīng)用場景。從已獲批上市的基因增補(bǔ)產(chǎn)品，可以發(fā)現(xiàn)，當(dāng)前獲批的三款體內(nèi)基因治療產(chǎn)品Glybera、Luxturna和Zolgensma均采用腺相關(guān)病毒AAV載體，而獲批的三款體外基因治療產(chǎn)品Strimvelis、Zynteglo和Skysona分別采用逆轉(zhuǎn)錄病毒載體RV和慢病毒載體LV（第二代逆轉(zhuǎn)錄病毒）。逆轉(zhuǎn)錄病毒載體RV、慢病毒載體LV由于能整合進(jìn)宿主細(xì)胞基因組這一特性，常用于體外CGT將目的基因?qū)朐煅杉?xì)胞或T細(xì)胞（細(xì)胞治療CAR-T）中，實(shí)現(xiàn)基因的長期表達(dá)；而腺相關(guān)病毒載體AAV和腺病毒載體AdV由于感染過程溫和、表達(dá)長效等優(yōu)勢，常用于體內(nèi)CGT，避免外源基因隨機(jī)插入致癌的風(fēng)險(xiǎn)。資料來源：弗若斯特沙利文、、湘財(cái)證券研究所 行業(yè)研究232.3CGT較多依賴CDMO產(chǎn)業(yè)化服務(wù)細(xì)胞基因治療的研發(fā)費(fèi)用明顯高于傳統(tǒng)藥物。細(xì)胞和基因療法在發(fā)現(xiàn)和臨床前階段的研發(fā)費(fèi)用在9億美元至11億美元，臨床階段的費(fèi)用在8億美元至12億美元，顯著高于傳統(tǒng)藥物的6-7億美元及6.5-7.8億美元，約為傳統(tǒng)藥物的1.2-1.5倍。CGT藥物生產(chǎn)成本高，工藝復(fù)雜，各類活性及安全性測試復(fù)雜，而CGTCDMO公司可以為CGT新藥公司節(jié)省生產(chǎn)設(shè)備和生產(chǎn)團(tuán)隊(duì)投入，使其關(guān)注與CGT藥物研發(fā)。較多依賴CDMO產(chǎn)業(yè)化服務(wù)，生產(chǎn)外包滲透率高于傳統(tǒng)藥物：根據(jù)ARM報(bào)告、弗若斯特沙利文分析，截至2020年12月31日，全球約500家基因治療公司中，79.1%的基因治療公司為初創(chuàng)公司；據(jù)J.P.Morgan統(tǒng)計(jì)，基因治療外包滲透率超過65%，遠(yuǎn)超傳統(tǒng)生物制劑的35%。2021年，CRB對150家基因治療企業(yè)的調(diào)研顯示，僅23%的企業(yè)選擇完全自主搭建產(chǎn)線，絕大多數(shù)企業(yè)選擇完全（20%）或部分（57%）外包給CDMO生產(chǎn)。圖20、CGT及傳統(tǒng)藥物研發(fā)費(fèi)用對比 圖21、細(xì)胞基因治療中的質(zhì)粒的作用資料來源：弗若斯特沙利文、湘財(cái)證券研究所資料來源：CRB：CellandGeneTherapyIndustryReport-Final(19Oct2020)，湘財(cái)證券研究所行業(yè)研究24三、產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展，關(guān)注前瞻布局龍頭3.1細(xì)胞基因治療備受關(guān)注，產(chǎn)業(yè)即將爆發(fā)基因治療賽道最受資本青睞。CGT領(lǐng)域未來空間巨大，有望引領(lǐng)第三次醫(yī)藥革命，據(jù)中國CGT領(lǐng)域融資交易情況顯示，2020年度CGT領(lǐng)域融資總金額約為126億美元，2016年至2020年復(fù)合年增長率達(dá)到59.3%。從2022年H1投融資情況看基因治療賽道最受資本青睞，免疫細(xì)胞治療熱度也處于第二梯隊(duì)。國內(nèi)基因治療領(lǐng)域在上半年捷報(bào)頻傳，朗信生物、弘基生物、嘉因生物和本導(dǎo)基因等基因治療產(chǎn)品相繼獲批IND，達(dá)到新里程碑，預(yù)期基因治療的關(guān)注度仍將保持。圖22、中國CGT領(lǐng)域融資交易情況（百萬美元） 圖23、2022H1全球醫(yī)藥生物投融資細(xì)胞基因治療活躍度居前資料來源：弗若斯特沙利文、湘財(cái)證券研究所資料來源：動(dòng)脈網(wǎng)、、湘財(cái)證券研究所公司研究26行業(yè)研究26公司研究27行業(yè)研究273.1細(xì)胞基因治療備受關(guān)注，產(chǎn)業(yè)即將爆發(fā)大量基因治療藥物研發(fā)進(jìn)入臨床。在技術(shù)、資本和政策的驅(qū)動(dòng)下，全球基因治療行業(yè)快速升溫，大量基因治療藥物研發(fā)進(jìn)入臨床階段，并自2015年起呈現(xiàn)爆發(fā)式增長。根據(jù)ASGCT（AmericanSocietyofGene+CellTherapy，美國權(quán)威的細(xì)胞和基因治療協(xié)會(huì)）的數(shù)據(jù)，截至2021年底，全球累計(jì)在研基因治療臨床試驗(yàn)超過1745項(xiàng)。對比2020年數(shù)據(jù)，2021年的臨床前的細(xì)胞基因治療項(xiàng)目數(shù)量增長明顯由911項(xiàng)增長至1223項(xiàng)增幅達(dá)到34.2%，高于臨床階段累計(jì)總數(shù)32.1%的增長幅度，顯示出產(chǎn)業(yè)積極加速布局細(xì)胞基因治療業(yè)務(wù)?；蛑委煯a(chǎn)業(yè)發(fā)展前景將長期向好。根據(jù)Lonza預(yù)測，未來3-5年有望看到細(xì)胞和基因療法藥物進(jìn)入大規(guī)模上市期，到2025年全球會(huì)有70-90個(gè)細(xì)胞和基因療法藥物獲批上市。據(jù)FDA在2019年的聲明，預(yù)計(jì)到2025年，F(xiàn)DA每年將會(huì)批準(zhǔn)10-20個(gè)基因治療產(chǎn)品。圖24、2021年全球累計(jì)在研基因治療臨床試驗(yàn)超過1700項(xiàng) 表7、細(xì)胞基因治療全球臨床階段試驗(yàn)數(shù)目資料來源：和元生物招股書、ASGCT《Gene,Cell,&RNATherapyLandscape》，湘財(cái)證券研究所統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)包含注冊和非注冊臨床試驗(yàn)。

資料來源：和元生物招股書、ASGCT《Gene,Cell,&RNATherapyLandscape》，湘財(cái)證券研究所統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)包含注冊和非注冊臨床試驗(yàn)。中國有望彎道超車：中國CGT臨床試驗(yàn)數(shù)量爆發(fā)式增長，數(shù)量僅次于美國；據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，自2015年開始，中國CGT療法的臨床試驗(yàn)數(shù)量增長快速。15到20年間，累計(jì)開展了約250項(xiàng)CGT臨床試驗(yàn)，已成為數(shù)量僅次于美國的地區(qū)，年復(fù)合增長率超過60%，位列全球第一。目前，中國正在開展的CGT臨床試驗(yàn)約100項(xiàng)，涉及大小公司約80家。政策支持細(xì)胞基因治療領(lǐng)域發(fā)展。近年來，隨著國家和各省市高度重視生物醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展，在“十三五”、“十四五”的規(guī)劃下出臺(tái)了系列產(chǎn)業(yè)政策，對基因治療及其CRO/CDMO行業(yè)進(jìn)行支持。圖25、各國基因治療項(xiàng)目數(shù)對比資料來源：弗若斯特沙利文、湘財(cái)證券研究所

3.1細(xì)胞基因治療備受關(guān)注，產(chǎn)業(yè)即將爆發(fā)表8、國內(nèi)鼓勵(lì)體外診斷產(chǎn)業(yè)發(fā)展相關(guān)政策資料來源：和元生物招股說明書、公開資料整理、湘財(cái)證券研究所行業(yè)研究283.1細(xì)胞基因治療備受關(guān)注，產(chǎn)業(yè)即將爆發(fā)2015年以來，全球基因治療行業(yè)開始高速發(fā)展。從2016年到2020年，市場規(guī)模從5,040萬美元增長到20.8億美元，預(yù)計(jì)到2025年，全球基因治療市場規(guī)模將達(dá)到近305.4億美元。2016年-2020年，中國基因治療市場規(guī)模從1,500萬元增長到2,380萬元，增長幅度尚不明顯。但隨著基因治療近年來臨床試驗(yàn)的大量開展、基因治療產(chǎn)品的陸續(xù)預(yù)期獲批上市、相關(guān)利好產(chǎn)業(yè)政策的支持，預(yù)計(jì)國內(nèi)基因治療市場規(guī)模將快速擴(kuò)大，到2025年將達(dá)到178.9億元。圖26、全球基因治療市場規(guī)模，2016-2025E 圖27、中國基因治療市場規(guī)模，2016-2025E資料來源：弗若斯特沙利文、湘財(cái)證券研究所 資料來源：弗若斯特沙利文、湘財(cái)證券研究所行業(yè)研究293.1細(xì)胞基因治療備受關(guān)注，產(chǎn)業(yè)即將爆發(fā)圖28、全球基因治療CRO市場，2016-2025E 圖29、中國基因治療CRO市場，2016-2025E資料來源：弗若斯特沙利文、湘財(cái)證券研究所圖30、全球基因治療CDMO市場，2016-2025E

資料來源：弗若斯特沙利文、湘財(cái)證券研究所圖31、中國基因治療CDMO市場，2016-2025E資料來源：弗若斯特沙利文、湘財(cái)證券研究所 資料來源：弗若斯特沙利文、湘財(cái)證券研究所 行業(yè)研究303.2全球格局清晰，國內(nèi)積極布局目前國內(nèi)參與細(xì)胞基因治療CDMO的公司主要有和元生物、金斯瑞生物科技、藥明康德、博騰股份、康龍化成等。資料來源：和元生物招股說明書、公開資料整理、湘財(cái)證券研究所 行業(yè)研究313.2全球格局清晰，國內(nèi)積極布局CGTCMO/CDMO行業(yè)集中度相對較高，以2020年為例前四大公司市場占比接近60%：海外第一梯隊(duì)：包括Catalent、Lonza。其中Catalent是全球最大的CGTCMO/CDMO市場參與者，CGTCDMO市場占有率達(dá)到約29%。海外頭部三家企業(yè)產(chǎn)業(yè)鏈布局和能力平臺(tái)搭建都較為完善，均具備臨床前/臨床/商業(yè)化生產(chǎn)能力，同時(shí)覆蓋細(xì)胞基因療法主流藥物。海外第二梯隊(duì)：包括藥明康德(無錫生基醫(yī)藥WuXiATU)、OxfordBiomedica，占據(jù)約9%市場份額。海外第二梯隊(duì)供應(yīng)商在細(xì)胞基因治療的某些環(huán)節(jié)具備高壁壘的技術(shù)能力平臺(tái)，之后再過收購或加大投入逐步完成全產(chǎn)業(yè)鏈布局。國內(nèi)市場方面，藥明生基以55.86%的市占率占據(jù)半壁江山，其次為和元生物（7.7%）、金斯瑞（3.1%）。圖32、2020全球基因治療CDMO競爭格局（億美元） 圖33、2020全球基因治療CDMO競爭格局（億元）資料來源：美迪西招股說明書、湘財(cái)證券研究所資料來源：美迪西招股說明書、湘財(cái)證券研究所行業(yè)研究323.2全球格局清晰，國內(nèi)積極布局中國基因細(xì)胞治療CRO/CDMO公司快速崛起，相較全球龍頭，第一梯隊(duì)公司公司業(yè)務(wù)全面，但產(chǎn)能體量有待發(fā)展：國內(nèi)頭部CGTCDMO公司已經(jīng)快速崛起，相較全球龍頭業(yè)務(wù)布局已經(jīng)相對全面，普遍具有多種載體生產(chǎn)工藝，并建立了一定的質(zhì)控體系。GMP生產(chǎn)生產(chǎn)能力不足：當(dāng)前國內(nèi)CGTCDMO頭部公司GMP產(chǎn)能規(guī)模與國際龍頭相差較大，但國內(nèi)CGTCDMO頭部公司均有大規(guī)模產(chǎn)能擴(kuò)充計(jì)劃。依托國內(nèi)較強(qiáng)的基建能力，國內(nèi)頭部公司有望迅速推進(jìn)產(chǎn)能建設(shè)，擴(kuò)充體量。表9、國內(nèi)第一梯隊(duì)公司CGTCDMO現(xiàn)有產(chǎn)能及產(chǎn)能擴(kuò)充計(jì)劃資料來源：各公司公告、湘財(cái)證券研究所行業(yè)研究333.3投資建議：關(guān)注細(xì)胞基因治療先行者綜上，我們看好細(xì)胞基因治療的外包生產(chǎn)研發(fā)服務(wù)（CDMO）主要基于以下幾點(diǎn)：細(xì)胞基因療法技術(shù)先進(jìn)：基因治療的優(yōu)勢在于在基因?qū)用鎻母斡膊?。基因治療的核心在于精?zhǔn)打擊了疾病根源——異常DNA，是一種根本性的治療策略。如同小分子藥物、抗體藥物引領(lǐng)生物醫(yī)藥的前兩次產(chǎn)業(yè)變革，基因治療有望引領(lǐng)生物醫(yī)藥的第三次產(chǎn)業(yè)變革。中國有望彎道超車：中國CGT臨床試驗(yàn)數(shù)量爆發(fā)式增長，