動(dòng)靜脈溶栓課件

缺血性腦卒中的動(dòng)、靜脈溶栓治療靜脈溶栓的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及指南推薦動(dòng)脈溶栓的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及指南推薦動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及指南推薦討論1995NINDS(美國(guó)）ECASS(歐洲)

NINDSrt-PAStrokeStudyGroup.NEnglJMed1995;333:1581-1587.NINDS試驗(yàn)——靜脈溶栓的里程碑NINDS試驗(yàn)——靜脈溶栓的里程碑試驗(yàn)證實(shí)，靜脈rt-PA溶栓盡管增加了出血風(fēng)險(xiǎn)（癥狀性顱內(nèi)出血率，rt-PA6.4%,安慰劑0.6%)，但是3月時(shí)整體死亡率并沒(méi)有相應(yīng)增加（rt-PA17%,安慰劑21%)，并且3月時(shí)預(yù)后良好的比例顯著增加（rt-PA39%,安慰劑26%)發(fā)病3小時(shí)內(nèi)靜脈溶栓是一種安全可靠的治療方法包括NINDS的六個(gè)試驗(yàn)匯總分析，納入2775個(gè)接受溶栓治療的缺血性卒中病人,研究顯示在3－4.5小時(shí)應(yīng)用rt-PA溶栓治療，與安慰劑組對(duì)比，獲得良好預(yù)后的患者OR值為1.4。

1.5hOR2.83hOR1.54.5hOR1.46hOR1.20.00.51.01.52.02.53.03.54.060120240300180360匯總分析證實(shí)——靜脈溶栓治療時(shí)間越早，患者獲益的可能越高目的:

評(píng)估rt-PA靜脈用于溶栓治療卒中癥狀發(fā)生后3-4.5小時(shí)時(shí)間窗的安全性和有效性設(shè)計(jì):

多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照，19個(gè)歐洲國(guó)家，130家醫(yī)院樣本大小:

821例急性缺血性卒中時(shí)間：2003年7月-2008年02月，隨訪結(jié)束在2008年4月治療：

靜脈rt-PA(愛(ài)通立0.9mg/kg,最大劑量90mg;總劑量的10%先從靜脈推入，剩余劑量在隨后60分鐘持續(xù)靜脈滴注)與安慰劑組對(duì)照ECASSIII研究介紹Hackeetal.Lancet2004;363(9411):768–774.Schellingeretal.CurrOpinNeurol2004;17(1):69–77.ECASS3Investigators.*Leesetal.NEnglJMed2006;354:588-600*分層Cochran–Mantel–Haenszel檢驗(yàn)，

基線NIHSS和治療起始時(shí)間校正0%20%40%60%80%100%患者有效促進(jìn)腦梗塞患者的功能恢復(fù)mRSO-1P=0.038219個(gè)患者（52.4%）vs182個(gè)患者（45.2%）ECASSIII研究：發(fā)病后3-4.5小時(shí)內(nèi)注射rt-PA的患者在3個(gè)月時(shí)的功能缺失率阿替普酶(n=418)mRS評(píng)分*安慰劑(n=403)123045627.523.321.816.49.314.124.913.79.38.26.78.111.45.27.2%ECASSIII試驗(yàn)結(jié)論ECASSIII試驗(yàn)證實(shí)rt-PA(阿替普酶)靜脈溶栓治療時(shí)間窗3-4.5小時(shí)急性缺血性腦卒中的有效性和安全性，其良好預(yù)后的優(yōu)勢(shì)提高34％發(fā)病3小時(shí)和3～4.5小時(shí)內(nèi)靜脈溶栓的指南推薦靜脈溶栓的優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)優(yōu)勢(shì)方法簡(jiǎn)單，使用方便可以快速啟動(dòng)溶栓不需要特殊的介入設(shè)備，無(wú)需血管造影經(jīng)過(guò)培訓(xùn)后，多數(shù)醫(yī)院都可以開(kāi)展開(kāi)通血管療效確切，可以改善預(yù)后擁有充分、堅(jiān)實(shí)、可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)費(fèi)用相對(duì)動(dòng)脈溶栓便宜劣勢(shì)治療時(shí)間窗較窄更多溶栓藥物用量更多影響全身纖溶系統(tǒng)靜脈溶栓的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及指南推薦動(dòng)脈溶栓的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及指南推薦動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及指南推薦討論動(dòng)脈溶栓總論“由于缺少設(shè)計(jì)良好的具有足夠效能的前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)，動(dòng)脈溶栓在改善患者臨床轉(zhuǎn)歸方面的價(jià)值仍然存在爭(zhēng)議，目前的證據(jù)大多來(lái)自病例系列研究。即使對(duì)于殘疾和死亡風(fēng)險(xiǎn)極高的基底動(dòng)脈閉塞，動(dòng)脈溶栓也存在爭(zhēng)議”Circulation,2009,119:2235-2249動(dòng)脈溶栓相關(guān)臨床試驗(yàn)1998年，PROACTI：26例前尿激酶，14例安慰劑，癥狀發(fā)作的中位時(shí)間5.5小時(shí)，結(jié)果：血管再通與前尿激酶的使用相關(guān)，出血轉(zhuǎn)化導(dǎo)致癥狀在24小時(shí)內(nèi)惡化的比例前尿激酶組(15.4%)高于安慰劑組(7.1%)。出血和血管再通都受肝素劑量的影響。結(jié)論：盡管增加了出血風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)用前尿激酶和肝素增加了血管的再通。1999年，PROACTII：應(yīng)用了腦血管造影對(duì)NIHSS評(píng)分4～30分（中位數(shù)17）的患者篩選出大腦中動(dòng)脈(MCA)閉塞的患者，121例發(fā)病6小時(shí)內(nèi)，動(dòng)脈尿激酶原(9mg)和小劑量肝素，59例僅肝素，結(jié)果：3月時(shí)預(yù)后良好(mRS0~2)的患者動(dòng)脈溶栓組（40％）顯著高于肝素組（25％），兩組病死率無(wú)差異（24％VS27%)。但是血管再通率顯著高于肝素組（66％VS18%,P<0.001)動(dòng)脈溶栓相關(guān)臨床試驗(yàn)2005年，一項(xiàng)小樣本多中心試驗(yàn)：發(fā)病6小時(shí)內(nèi)，尿激酶靜脈溶栓（14例）與動(dòng)脈溶栓（13例）比較，由于7例（26％）死亡（靜脈組4例，動(dòng)脈組3例）被提前終止2005年，J-MUSIC：日本，91例患者，發(fā)病4.5小時(shí)內(nèi)，尿激酶動(dòng)脈溶栓，182例不接受尿激酶動(dòng)脈溶栓，結(jié)果：尿激酶組轉(zhuǎn)歸良好（mRS0~2)顯著高于對(duì)照組（51%VS34%，P=0.0124)，死亡率無(wú)差別（11％VS13.3%)2005年，發(fā)病24小時(shí)內(nèi)，經(jīng)腦血管造影證實(shí)后循環(huán)閉塞的患者，16例隨機(jī)分為尿激酶動(dòng)脈溶栓或保守治療，動(dòng)脈溶栓組良好轉(zhuǎn)歸率50％(4/8)，對(duì)照組12.5％(1/8)動(dòng)脈溶栓的臨床使用狀況1999－2001全美出院調(diào)查數(shù)據(jù)，共有超過(guò)179萬(wàn)的缺血性腦卒中住院患者，其中動(dòng)脈溶栓0.07%，靜脈溶栓0.6%1GreatBuffaloandEricCountrystrokestudy,1590例患者，靜脈溶栓1.4%，動(dòng)脈溶栓0.3%2動(dòng)脈溶栓一般用于超過(guò)3小時(shí)靜脈溶栓時(shí)間窗的患者，但是也有的將其用作3小時(shí)內(nèi)的首選治療或作為靜脈溶栓后的補(bǔ)救措施。動(dòng)脈溶栓的同時(shí)，還可以進(jìn)行機(jī)械碎栓或取栓1.Neurosurgery,2005,57:647-6542.Neuroepidemiology,2004,23:289-298關(guān)于動(dòng)脈溶栓的血管再通率動(dòng)脈溶栓的再通率可達(dá)63.2％，靜脈溶栓的血管再通率46.2％1從現(xiàn)有的試驗(yàn)結(jié)果看，盡管動(dòng)脈溶栓血管再通率高，但是這種增高并沒(méi)有從根本上轉(zhuǎn)化為臨床轉(zhuǎn)歸的改善在有效的再灌注時(shí)間內(nèi)恢復(fù)血管再通很重要。動(dòng)脈溶栓存在治療時(shí)間的延誤，這消弱了動(dòng)脈溶栓的優(yōu)勢(shì)研究發(fā)現(xiàn)，血管再通后，臨床轉(zhuǎn)歸截然不同，包括顯著改善，部分改善，惡化，死亡21.Stroke,2007,38:967-9732.Stroke,2007,38:2191-2195備受推崇的PROACTII，其結(jié)果的代表意義還需要斟酌從該試驗(yàn)的篩選記錄看，共篩選了12323例患者，而有血管造影資料的474例患者最終僅有180例進(jìn)入隨機(jī)分組，其治療率不足1.5％。這種對(duì)病例的高度選擇性，導(dǎo)致其結(jié)果與靜脈溶栓的比較并不真實(shí)動(dòng)脈溶栓不具有令人滿意的成本效益比，風(fēng)險(xiǎn)效益優(yōu)勢(shì)尚待確定Cochrane匯總分析，動(dòng)脈溶栓成本效益比和風(fēng)險(xiǎn)效益比評(píng)價(jià)中的可信區(qū)間過(guò)寬，顯著增加了風(fēng)險(xiǎn)效益比的不確定性動(dòng)脈溶栓并未使得出血風(fēng)險(xiǎn)降低靜脈溶栓是治療缺血性卒中行之有效的治療手段。目前在全世界，靜脈溶栓率尚較低，尚待進(jìn)一步推廣和普及，在這種情況下，盲目開(kāi)展更加昂貴和復(fù)雜的動(dòng)脈溶栓無(wú)異于浪費(fèi)醫(yī)療資源動(dòng)脈溶栓優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)優(yōu)勢(shì)用藥劑量小局部藥物濃度高血管開(kāi)通率高對(duì)全身纖溶系統(tǒng)影響小治療時(shí)間窗長(zhǎng)劣勢(shì)時(shí)間延誤：診斷性的血管造影和輸送導(dǎo)管到合適的位置必然花費(fèi)大量時(shí)間，延誤溶栓的啟動(dòng)血管壁損傷：在腦血管內(nèi)操作導(dǎo)管，會(huì)損傷血管壁，增加出血風(fēng)險(xiǎn)使用肝素：在操作中需要使用肝素來(lái)防止導(dǎo)管誘導(dǎo)的血栓形成（潛在增加出血風(fēng)險(xiǎn)）只有部分開(kāi)展血管內(nèi)介入治療的中心才能實(shí)施需要有昂貴的儀器，專業(yè)的介入醫(yī)師和團(tuán)隊(duì)費(fèi)用更加昂貴CerebrovasDis,2009,27:162-167動(dòng)脈溶栓的指南推薦中國(guó)缺血性腦卒中血管內(nèi)治療指導(dǎo)規(guī)范2015-05-08在循證醫(yī)學(xué)指導(dǎo)原則下，參考國(guó)際規(guī)范并結(jié)合我國(guó)國(guó)情，依據(jù)2011年中國(guó)缺血性腦卒中診治指南使用經(jīng)驗(yàn)和新的研究證據(jù)編寫了該指導(dǎo)規(guī)范。3.動(dòng)脈溶栓藥物建議選擇尿激酶和rt-PA，推薦使用尿激酶1萬(wàn)-3萬(wàn)U/min，總劑量不超過(guò)100萬(wàn)；rt-PA1mg/min，總劑量不超過(guò)40mg，最佳劑量和灌注速率需進(jìn)一步臨床研究支持；4.當(dāng)造影顯示血管再通或者造影劑外滲時(shí)，應(yīng)立即停止溶栓；5.動(dòng)脈溶栓還可用于靜脈溶栓無(wú)效的患者，也可用于重癥腦卒中不適合靜脈溶栓的患者，如近期有大手術(shù)或嚴(yán)重創(chuàng)傷的患者，但尚無(wú)大量的臨床試驗(yàn)證據(jù)。中國(guó)缺血性腦卒中血管內(nèi)治療指導(dǎo)規(guī)范推薦意見(jiàn)動(dòng)脈溶栓急診血管成形術(shù)1.急診顱內(nèi)外血管成形術(shù)和/或支架植入術(shù)的有效性尚不肯定（Ⅱb類，證據(jù)水平C）。2.在某些情況下可以考慮使用血管成形術(shù)和/或支架植入術(shù)，如治療頸部動(dòng)脈粥樣硬化或夾層導(dǎo)致的急性缺血性卒中（Ⅱb類，證據(jù)水平C）。3.了解患者術(shù)前是否接受規(guī)范的抗血小板治療，未接受規(guī)范抗血小板治療的患者乎支架術(shù)前1h次口服（或經(jīng)胃管）阿司匹林300mg+氯匹格雷300mg。4.術(shù)中嚴(yán)格控制血壓，預(yù)防過(guò)度灌注綜合征及低灌注。5.術(shù)后氯吡格雷75mg/d，持續(xù)至少3個(gè)月，阿司匹林10mg/d，持續(xù)6個(gè)月以上。6.機(jī)械取栓后，TICI分級(jí)<2b級(jí)，可考慮血管成形術(shù)，包括球囊擴(kuò)張及支架植入術(shù)（I類，證據(jù)水平C）。中國(guó)缺血性腦卒中血管內(nèi)治療指導(dǎo)規(guī)范推薦意見(jiàn)指南推薦——顱內(nèi)血管神經(jīng)介入治療的適應(yīng)癥

美國(guó)心臟協(xié)會(huì)心血管放射學(xué)和介入委員會(huì)、卒中委員會(huì)、心血管外科和麻醉委員會(huì)等聯(lián)合學(xué)術(shù)聲明目前進(jìn)行動(dòng)脈溶栓的適應(yīng)癥動(dòng)脈溶栓適用于經(jīng)過(guò)選擇的發(fā)病6小時(shí)內(nèi)的由MCA閉塞引起的重度卒中患者（I級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）動(dòng)脈溶栓適用于對(duì)靜脈溶栓有禁忌證的患者，如近期有手術(shù)史（IIa級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）如具備動(dòng)脈溶栓的條件，對(duì)于其他方面符合靜脈溶栓標(biāo)準(zhǔn)的患者，不應(yīng)以此為由拒絕rt-PA靜脈溶栓（I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）動(dòng)脈溶栓治療要求患者入住經(jīng)驗(yàn)豐富的卒中治療中心，能立即進(jìn)行腦血管造影，并有合格的介入治療醫(yī)生。醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)該制定能實(shí)施動(dòng)脈溶栓的醫(yī)生資格認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)（I級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）Circulation,2009,119:2235-2249血管內(nèi)治療（機(jī)械碎栓和血栓抽吸）MERCI：2005年stroke雜志對(duì)Merci取栓器治療急性缺血性卒中的可行性和有效性進(jìn)行了研究，141例大腦中動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈、基底動(dòng)脈閉塞患者在發(fā)病8小時(shí)內(nèi)入組，經(jīng)腦血管造影和靜脈肝素抗凝，使用Merci取栓器。結(jié)果：血管再通率48％，顱內(nèi)出血率7.8％，裝置相關(guān)并發(fā)癥7.1％。血管再通的患者90天mRS≤2分比例顯著高于未通患者（46％VS10%,P<0.0001),病死率也顯著降低(32%VS54%,P<0.001)PPST(PenumbraPivotalStrokeTrial,PPST):125例符合條件的患者在經(jīng)過(guò)Penumbra系統(tǒng)血管再通治療后，血管再通率(TIMI2～3級(jí)）高達(dá)81.6%,但是臨床轉(zhuǎn)歸良好的患者（mRS0~2)僅25％，即使在血管成功再通的患者亞組中也僅有29％高再通率沒(méi)有轉(zhuǎn)化為臨床獲益機(jī)械取栓裝置為卒中提供了新的治療方法，高血管再通率是其特點(diǎn)。但是高血管再通率并沒(méi)有轉(zhuǎn)化為神經(jīng)功能轉(zhuǎn)歸的顯著改善。EPITHET試驗(yàn)的一項(xiàng)二次分析提示，血管再通能否對(duì)臨床轉(zhuǎn)歸產(chǎn)生有益影響，完全取決于閉塞動(dòng)脈供血區(qū)能否實(shí)現(xiàn)再灌注1動(dòng)脈早期再通但是缺少再灌注的原因2

：栓塞部位下游的多支血管的栓塞（近端動(dòng)脈血栓清除后的殘余碎片可以進(jìn)入遠(yuǎn)端），由于“無(wú)回流現(xiàn)象”導(dǎo)致的微循環(huán)閉塞，在血管再通之前缺血壞死組織的快速形成導(dǎo)致無(wú)營(yíng)養(yǎng)性的再灌注。在一些病例，突然的組織再灌注可能是有害的，會(huì)導(dǎo)致血腦屏障的破壞和出血轉(zhuǎn)化或者由于所謂的“再灌注損傷”導(dǎo)致大面積腦水腫1.Stroke，2009,40:2872-28742.CerebrovascularDisease,2009,27:162-167動(dòng)脈溶栓聯(lián)合血管內(nèi)治療由于只有美國(guó)批準(zhǔn)MERCI可以在臨床應(yīng)用，且其安全性和有效性尚待進(jìn)一步確定，所以目前還是局限于臨床試驗(yàn)中使用。2007AHA/ASA血管內(nèi)治療的指南推薦:盡管MERCI取栓器用于小心選擇的病人中去除動(dòng)脈內(nèi)血栓是一種合理的器械，但是委員會(huì)也認(rèn)識(shí)到這種器械的使用在改善卒中的預(yù)后方面還不清楚（IIb推薦，B級(jí)證據(jù)）其他血管內(nèi)治療器械的有用性還沒(méi)有確立。這些設(shè)備應(yīng)該只能在臨床試驗(yàn)中使用(（IIb推薦，C級(jí)證據(jù)）2010年中國(guó)指南、2008ESO歐洲卒中指南沒(méi)有關(guān)于機(jī)械取栓裝置在AIS中的推薦動(dòng)脈溶栓聯(lián)合機(jī)械碎栓的試驗(yàn)數(shù)據(jù)有限，尚待探索，且無(wú)指南推薦，所以目前也應(yīng)局限于臨床試驗(yàn)中使用。1.微導(dǎo)管超選造影證實(shí)血栓長(zhǎng)度>8mm、后循環(huán)病變、心源性栓塞、靜脈溶栓無(wú)效及其他影像學(xué)證實(shí)為大血管閉塞患者，建議優(yōu)先機(jī)械取栓（I類，證據(jù)水平C）。2.選擇機(jī)械取栓時(shí)，支架取栓系統(tǒng)（如Solitaire和Trevo）通常優(yōu)先于螺旋取栓器（如Metci）（I類，證據(jù)水平A）。與支架取栓系統(tǒng)相比，Penumbra的相對(duì)有效性尚不明確。3.經(jīng)過(guò)嚴(yán)格選擇后的患者可以在有條件的醫(yī)院，單獨(dú)使用Solitaire，Penumbra和Trevo取栓或與藥物溶栓聯(lián)合使用（Ⅱa類，證據(jù)水平B）。4.除Solitaire、Penumbra和Trevo之外的機(jī)械取栓系統(tǒng)的作用尚不肯定（Ⅱb類，證據(jù)水平C）。5.機(jī)械取栓后，殘余狹窄明顯，建議術(shù)中造影觀察（>10分鐘），如發(fā)現(xiàn)血管閉塞，建議一期行血管內(nèi)成形術(shù)。中國(guó)缺血性腦卒中血管內(nèi)治療指導(dǎo)規(guī)范

機(jī)械取栓推薦意見(jiàn)2015靜脈溶栓的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及指南推薦動(dòng)脈溶栓的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及指南推薦動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及指南推薦討論動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓治療，即先靜脈溶栓治療，同時(shí)做好動(dòng)脈溶栓治療的準(zhǔn)備，然后行腦血管造影，如果存在殘余血栓，再行動(dòng)脈溶栓治療。動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓同時(shí)具備動(dòng)脈溶栓和靜脈溶栓的優(yōu)點(diǎn)。動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓與靜脈溶栓的比較IMS-I,Stroke,2004,35:904-911IMS-II,Stroke,2007,38:2127-2135動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓與動(dòng)脈溶栓的比較再通率：一項(xiàng)匯總分析發(fā)現(xiàn)，動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓與動(dòng)脈溶栓無(wú)差異（67.5%VS63.2%)1Wolf等研究發(fā)病6小時(shí)內(nèi)AIS患者，動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓(rt-PAIV0.6mg/kg,最大劑量60mg,然后0.3mg/kgIA,最大劑量30mg;平均劑量17.5mg)與單純動(dòng)脈溶栓（rt-PA平均劑量22.8mg)，結(jié)果：血管再通率64％和48％，兩組病死率分別為20％和16％，出血發(fā)生率均為12％，神經(jīng)功能轉(zhuǎn)歸良好的比例(mRS0~2)顯著高于動(dòng)脈溶栓組(OR=1.6)2Stroke,2007,38:967-973JStrokeCerebrovascDis,2008,17:121-128指南推薦2007AHA/ASA指南推薦：該指南探討了聯(lián)合治療方案（動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓IMS-IIMS-II,溶栓＋神經(jīng)保護(hù)治療，溶栓＋血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑）給出了III級(jí)推薦在目前，用于恢復(fù)再灌注的聯(lián)合干預(yù)治療不能使用于臨床試驗(yàn)之外(III級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）2008年ESO指南沒(méi)有對(duì)聯(lián)合干預(yù)治療作出推薦2010年中國(guó)卒中指南沒(méi)有對(duì)動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓作出描述和推薦動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓：1.對(duì)于大動(dòng)脈閉塞、靜脈溶栓無(wú)效、以及靜脈溶栓禁忌的患者，進(jìn)行動(dòng)脈溶栓可能是合理的，需要更多的隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)（Ⅱb類，證據(jù)水平B）；2.動(dòng)脈溶栓聯(lián)合靜脈中應(yīng)用血小板糖蛋白IIb/IIIa受體抑制劑（GPI）的作用尚不肯定，需要更多的隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)。中國(guó)缺血性腦卒中血管內(nèi)治療指導(dǎo)規(guī)范

推薦意見(jiàn)2015靜脈溶栓的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及指南推薦動(dòng)脈溶栓的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及指南推薦動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及指南推薦討論時(shí)間窗問(wèn)題——腦卒中治療的關(guān)鍵DNT（Door-To-NeedleTime）是指從患者到達(dá)醫(yī)院到靜脈給予rt-PA的時(shí)間。美國(guó)2013版指南