中西醫(yī)結(jié)合防治血栓性疾病研究進(jìn)展

中西醫(yī)結(jié)合防治

血栓性疾病研究進(jìn)展

江蘇省中醫(yī)院

陳曉虎

第一頁，共四十四頁。血栓組成與形成機(jī)制抗血小板、抗凝治療機(jī)制動脈系統(tǒng)血栓的防治靜脈血栓栓塞的防治中藥抗栓治療中西醫(yī)結(jié)合防治血栓性疾病研究進(jìn)展

第二頁，共四十四頁。

血栓組成與形成機(jī)制第三頁，共四十四頁。血栓的形成“血栓、栓塞、纖維蛋白原”的命名人德國的RudolfVirchow教授于1856年提出血栓形成三大要素：血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷血流狀態(tài)異常血液凝固性增強(qiáng)第四頁，共四十四頁。血栓的分類血栓性疾病：由血栓形成和血栓栓塞兩種病理過程所引起的疾病稱之為血栓性疾病。按其形成的部位分為：動脈血栓靜脈血栓心房室血栓第五頁，共四十四頁。FibrinPlateletsRBCs血栓的構(gòu)成RBCs,redbloodcells.第六頁，共四十四頁。

內(nèi)皮損傷是血栓形成的基礎(chǔ)內(nèi)皮損傷暴露出膠原與組織因子分別激活血小板和凝血系統(tǒng)

膠原組織因子凝血酶IIa血小板激活凝血酶原IIADPTXA2凝血瀑布纖維蛋白原纖維蛋白血小板聚集第七頁，共四十四頁?？寡“?、抗凝作用機(jī)制第八頁，共四十四頁。血栓栓子血管壁損傷血小板附著血小板激活血小板聚集血栓栓子的形成第九頁，共四十四頁?？寡“逅幬镆种蒲“寤ㄉ南┧岽x的藥物環(huán)氧化酶抑制劑——阿斯匹林TXA2合成酶抑制劑和TXA2/PGH2受體阻斷劑——達(dá)唑氧苯、奧扎格雷增加血小板內(nèi)CAMP的藥物促進(jìn)CAMP合成——PGI2、PGEI減少CAMP降解——PDEⅢ抑制劑、西洛他唑抑制ADP活化血小板的藥物噻吩吡啶類——噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷環(huán)戊基三唑嘧啶類（CPTPs）——替格瑞洛血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體阻斷劑:較早的血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體阻斷劑是受體單克隆抗體，阿昔單抗（abciximab）非肽類——lamifiban、tirafiban、口服劑——xemilofiban、fradafiban、sibrafiban第十頁，共四十四頁。凝血瀑布學(xué)說內(nèi)源性途徑外源性途徑XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVaVIIa組織因子纖維蛋白原纖維蛋白DunnCJ,etal.Drugs.2000(60)1:203-23730萬倍10萬到100萬倍甲型血友病第十一頁，共四十四頁?？鼓w系外源性凝血途徑XIaIXaXaIIaVIIIaVa纖維蛋白原纖維蛋白XIIa接觸性血栓途徑激活激活激活激活激活VIIa組織因子AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175組織因子途徑抑制物抗凝血酶III蛋白C/蛋白S第十二頁，共四十四頁?？鼓幬锬搁g接抑制劑:主要依賴ATⅢ的凝血酶原抑制藥物肝素低分子肝素（LMWH）凝血酶直接抑制劑比伐盧定(bivalirudin)水蛭素阿加曲班VitK拮抗劑——香豆素類雙香豆素、醋硝香豆素（新抗凝）華發(fā)林（芐丙酮香豆素）Ⅹa因子抑制劑磺達(dá)肝癸鈉利伐沙班

第十三頁，共四十四頁。肝素類、磺達(dá)肝癸鈉及水蛭素抗凝作用位點(diǎn)VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活MackmanN.NATURE.2008;451:914-918組織因子普通肝素低分子肝素

水蛭素

磺達(dá)肝癸鈉

纖維蛋白原纖維蛋白XIIa第十四頁，共四十四頁。溶栓藥物纖溶酶原激活劑(r)鏈激酶(r)尿激酶(r)組織性纖溶酶原激活物(t-PA)阿尼普酶（APSAC）等去纖維蛋白藥

：兼有抗血小板抗凝作用東菱抗栓酶安克洛酶蛇毒蚯蚓酶制劑等第十五頁，共四十四頁。動脈系統(tǒng)血栓的防治第十六頁，共四十四頁。大腦(CVD)缺血性休克TIA心臟(CAD)MI

心絞痛(穩(wěn)定型，不穩(wěn)定型)外周血管疾病(PAD)嚴(yán)重的肢體缺血,跛行動脈粥樣硬化是全身性疾病第十七頁，共四十四頁。動脈粥樣硬化血栓事件

----動脈粥樣硬化疾病的主要死因第十八頁，共四十四頁。動脈粥樣硬化血栓是全球人口死亡第一位原因第十九頁，共四十四頁。動脈粥樣硬化血栓明顯縮短人類預(yù)期壽命AnalysisofdatafromtheFraminghamHeartStudy.PeetersA,etal.EurHeartJ.2002;23:458-466.動脈粥樣硬化血栓縮短大于60歲的病人預(yù)期壽命大約

8-12年1

年齡60歲以后的平均剩余壽命(男性)048121620健康YearsAMI病史-9.2years心血管病史-7.4years中風(fēng)病史-12years第二十頁，共四十四頁。心腦血管病在中國是第一殺手

2004年中國主要的死因統(tǒng)計農(nóng)村城市數(shù)據(jù)來源:ChineseHealthStatisticalDigest2005,MOH,PRC第二十一頁，共四十四頁。中國動脈粥樣硬化血栓導(dǎo)致的死亡處于快速增長期第二十二頁，共四十四頁。REACH注冊研究

(theREductionofAtherothrombosisforContinuedHealth)

主要探討動脈粥樣硬化血栓疾病的危險因素及所造成的負(fù)擔(dān)為全球性研究注冊范圍：動脈粥樣硬化血栓疾病的高危人群及確診的CAD、PVD和/或CVD患者第二十三頁，共四十四頁。不同危險因素在三種疾病中的分布1.BhattDLetal,onbehalfoftheREACHRegistryInvestigators.

JAMA2006;295(2):180-189.*Datashownmaydifferslightlyfrompublishedabstractsowingtoasubsequentdatabaselock.危險因素流行性調(diào)查,亞組人群(多種危險因素所占的百分比%)1第二十四頁，共四十四頁。危險因素控制不達(dá)標(biāo)的百分比*Datashownmaydifferslightlyfrompublishedabstractsowingtoasubsequentdatabaselock.1.BhattDLetal,onbehalfoftheREACHRegistryInvestigators.

JAMA2006;295(2):180-189.未達(dá)標(biāo)的患者(各地人群所占百分比%)1第二十五頁，共四十四頁。動脈粥樣硬化血栓的綜合危險因素AdaptedfromYusufS,etal.Circulation.2001;104:2746-2753.DrouetL.CerebrovascDis.2002;13(suppl1):1-6.生活方式吸煙飲食缺乏運(yùn)動遺傳性狀性別PlA2磷脂酶

普遍疾病年齡肥胖系統(tǒng)狀況高血壓高血脂糖尿病高凝狀態(tài)高同型半胱氨酸血癥動脈粥樣硬化血栓表現(xiàn)(MI,中風(fēng),

血管性死亡)炎癥CRP升高CD40配體,IL-6高凝因子(FI

/

II)纖維蛋白原局部因素應(yīng)切力血流模式血管直徑動脈血管結(jié)構(gòu)動脈狹窄%第二十六頁，共四十四頁。通過危險因素的控制可較少患者死亡如果給予適當(dāng)?shù)闹委煾深A(yù)，每年有將近57,000患者死亡可以避免.NationalCommitteeforQualityAssurance.Washington,DC2003.700宮頸癌篩查產(chǎn)前護(hù)理-阻劑治療乳腺癌篩查抽煙膽固醇控制糖尿病護(hù)理血壓控制1500170025002700650013,60028,300第二十七頁，共四十四頁。靜脈系統(tǒng)血栓的防治第二十八頁，共四十四頁。發(fā)病率美國：DVT1‰，PTE0.5‰，年發(fā)病60萬人法國：年發(fā)病數(shù)>10萬英國：住院PTE6.5萬/年我國尚缺乏相關(guān)資料靜脈系統(tǒng)血栓的危害第二十九頁，共四十四頁。VTE風(fēng)險評估Caprini標(biāo)準(zhǔn)

——2012ACCP第三十頁，共四十四頁。推薦的住院患者VTE的預(yù)防第三十一頁，共四十四頁。AustraliaUSAVenezuelaUAEColombiaMexicoBrazilVTE風(fēng)險患者接受血栓預(yù)防措施比例：歐洲以外DatafromCohenATetal.Lancet2008;371:387–94.ThailandIndiaSaudiArabiaAlgeriaBangladeshEgyptKuwaitTunisiaPakistan020406080100具有VTE風(fēng)險的外科患者所占的%

接受ACCP推薦的血栓預(yù)防措施的外科患者所占的%0.1%0.1%第三十二頁，共四十四頁。

PTEcasesrecruitedbytheNationalPTE-DVTcollaberatinggroupVTE在中國并不少見

——國內(nèi)的初步資料第三十三頁，共四十四頁。

VTE國內(nèi)現(xiàn)狀不少見醫(yī)生對臨床表現(xiàn)的認(rèn)識不夠，診斷警惕性不強(qiáng)死亡率高不治療PTE死亡率25％－30％；經(jīng)治療死亡率可降至2％－8％。規(guī)范治療不足預(yù)防嚴(yán)重不足第三十四頁，共四十四頁。房顫的定義第三十五頁，共四十四頁。

一般人群房顫的患病率大概為0.4%，并且隨年齡增長而增加

兒童期房顫不常見，除非是心臟手術(shù)后60歲以下人群房顫患病率不足1%，但在80歲以上者中可超過6%房顫患病率隨充血性心力衰竭或瓣膜性心臟病的嚴(yán)重程度而增加。房顫的人群患病率第三十六頁，共四十四頁。房顫患者抗栓治療流程第三十七頁，共四十四頁?？寡ㄖ兴幍难芯楷F(xiàn)狀傳統(tǒng)中醫(yī)理論認(rèn)為血栓形成是由“血脈不通，血行失度，血?dú)獠恢?，血凝而不流”所致的“血瘀證”。臨床癥狀：涉及疼痛、潰瘍或壞疽、出血、便秘、腹脹滿、煩躁或狂躁等體征：包括發(fā)熱、皮膚發(fā)斑、舌質(zhì)紫紅或紅絳，伴瘀點(diǎn)瘀斑，舌苔黃膩而燥或為黑苔，脈象沉緊、弦數(shù)等。目前應(yīng)用的中藥抗血栓藥：包括抗凝血藥、抗血小板聚集藥、溶栓藥三大類第三十八頁，共四十四頁。中藥抗凝血藥水蛭：是傳統(tǒng)的中藥，具有破血、逐瘀、通經(jīng)的功效。其體內(nèi)抗凝活性成分為水蛭素(hirudin)，是凝血酶最強(qiáng)的特異性抑制劑。全蝎：其提取液有抑制動物血栓形成和抗凝作用，各部位抗凝活性的強(qiáng)弱有明顯區(qū)別，研究顯示通過多種提取方法其提取物的抗凝活性均為蝎尾>蝎全體>蝎身地龍：其提取液在體外有很好的抗凝作用，能使血液的PT、TT、APTT均顯著延長。其抗凝機(jī)制為其能直接抑制凝血酶-纖維蛋白原反應(yīng)作用。紅花：具有活血通經(jīng)、化瘀止痛之功效，紅花黃色素是其主要有效成分之一。其它：桃仁、僵蠶、桑葉等中藥都具有抗凝血作用。第三十九頁，共四十四頁。中藥抗血小板聚集藥物赤芍：有多種藥理功能，主要作用于心血管系統(tǒng)，現(xiàn)代藥理研究表明，赤芍抑制血小板聚集的作用機(jī)制主要與抑制血栓素A2（TXA2）的生物合成、提高血小板內(nèi)環(huán)磷腺苷（cAMP）含量及干擾血小板的能量代謝等有關(guān)。丹參：我國傳統(tǒng)中藥中活血化瘀的代表藥,它能抑制TXA2合成、提高血小板內(nèi)cAMP水平從而抑制血小板聚集，還具有提高纖溶酶活性，延長凝血時間，改善血液流變學(xué)特性。土鱉蟲：能活血化瘀，廣泛用于治療各種血瘀癥?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)其能抑制血小板聚集和黏附率，減少聚集數(shù)。三七：具有活血散瘀功效，能抗血小板聚集，抗血栓形成，三七粉抗血栓的機(jī)制是通過多組分多環(huán)節(jié)實現(xiàn)的，它通過抑制血小板活化和聚集，改善血管內(nèi)皮功能，降低血液黏稠度產(chǎn)生抗血栓作用。其它：葛根、荊芥、陳皮、金錢草等中藥均有較好的抗血小板聚集和抗血栓形成效用。第四十頁，共四十四頁。中藥溶栓藥蛇毒：含有多種生物活性蛋白和多肽的混合物，含有多種抗栓成分。蛇毒纖溶酶原激活劑是近年來倍受人們關(guān)注的一種蛇毒組份，主要通過激活纖溶酶原，使之變?yōu)橛谢钚缘睦w溶酶，從而發(fā)揮其間接溶解纖維蛋白的作用。黃芪：主要成分為黃芪總苷和黃芪多糖，具有一定的活血化瘀作用。黃芪總提物有體外直接溶解血凝塊和抑制體內(nèi)血栓形成的作用。茶葉：主要活性成分茶多酚可使纖維蛋白原降解為纖維蛋白。其它：水蛭、大蒜、香椿子等中藥亦具有一定的溶栓作用。第四十一頁，共四十四頁。中藥治療血栓性疾病的優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：抗血栓中藥因其療效確切，副作用小。近年來所研究的抑制血小板活化、抗血栓形成和溶解血栓的中藥抗栓新藥不斷出現(xiàn)，為臨床治療血栓相關(guān)疾病帶來了新的希望。弊端：血栓性疾病的發(fā)病機(jī)