糖尿病治療進(jìn)展new課件

糖尿病的治療進(jìn)展北京大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科楊建梅糖尿病三級防治一級防治—降低T2DM患病率重點對T2DM高危人群進(jìn)行干預(yù)二級防治目的—減少糖尿病并發(fā)癥提高醫(yī)療水平，全面控制心血管并發(fā)癥危險因素三級防治—積極治療并發(fā)癥改善生活質(zhì)量，提高生存率糖尿病治療新概念（1）強調(diào)一級預(yù)防加強對糖尿病高危人群的干預(yù)糖尿病前期（IGT/IFG）已增加心血管危險在一般人群大力開展公眾健康防病教育1992年WHO提出健康4大基石合理的飲食適量的運動戒煙限酒心理平衡10年后在歐美一等發(fā)達(dá)國家高血壓55%腦卒中75%糖尿病50%腫瘤30%平均壽命延長了10年重點人群為：年齡≥45歲體重≥正常體重的115％或體重指數(shù)（BMI）≥25／kg／M2者有糖尿病家族史者以往有IGT或IFG者有高密度脂蛋白膽固醇降低和/或高甘油三酯血癥者有高血壓和/或心腦血管病變者糖尿病的一級預(yù)防

——預(yù)防糖尿病的發(fā)生重點人群為：年齡≥30歲的妊娠婦女；有妊娠糖尿病史者；有曾分娩大嬰兒（出生時體重≥４kg）者；有不能解釋的滯產(chǎn)者有多囊卵巢綜合征的婦女常年不參加體力活動者使用一些特殊藥物者，如糖皮質(zhì)激素、利尿劑等重點人群加強篩查，盡早檢出糖尿病，提倡健康的生活方式糖尿病的一級預(yù)防

——預(yù)防糖尿病的發(fā)生糖尿病的一級預(yù)防

——預(yù)防糖尿病的發(fā)生一般人群宣傳糖尿病防治知識重點人群開展糖尿病篩查高危人群如糖調(diào)節(jié)受損、肥胖的患者中減少糖尿病的發(fā)病率提倡健康的生活方式適當(dāng)開展藥物預(yù)防糖尿病的慢性并發(fā)癥腦梗塞、腦出血白內(nèi)障、視網(wǎng)膜病變牙周膿腫心肌梗塞、心絞痛、高血壓癥肺結(jié)核腎病便秘、腹瀉感染麻木、神經(jīng)痛壞疽、截肢

冠心病危險增加的百分比(%)

LDL-C1mmol/L 57HDL-C0.1mmol/L 15收縮壓10mmHg 15HbA1c水平

1% 11吸煙也是冠心病的主要危險因素AdaptedfromTurnerRCetalBMJ1998;316:823-828.在UKPDS中

LDL-C是糖尿病患者最強的冠心病危險預(yù)測因子糖尿病的治療新概念（3）

強化血糖控制HbA1C〈7%（UKPDS強化標(biāo)準(zhǔn)）HbA1C〈6.5%（中國糖尿病指南）HbA1C〈6.0%，？糖尿病的治療目標(biāo)：安全達(dá)標(biāo),讓血糖控制在理想狀態(tài)且不出現(xiàn)低血糖,最大限度地接近正常糖代謝狀態(tài)控制HbA1C對減少糖尿病并發(fā)癥的影響糖尿病并發(fā)癥/每1000患者-年平均HbA1c02040608010012014056789101135.948.765.574.5103.2124.9UKPDS35.BMJ2000;321:405-12糖尿病的治療新概念（3）針對2型糖尿病自然病程中不同時期的病理生理變化特點的藥物治療201001020302型糖尿病的自然病程AdaptedfromInternationalDiabetesCenter(IDC).Minneapolis,Minnesota.糖尿病病程相對細(xì)胞功能血漿葡萄糖胰島素抵抗胰島素分泌126mg/dL空腹餐后如何判斷胰島素抵抗肥胖程度：BMI或腰圍(男性≥90cm，女性≥80cm)胰島素水平胰島素抵抗指數(shù)（HOMAIR）=空腹血糖*空腹胰島素/22.5胰島素敏感的正常個體，該指數(shù)通常是2.5左右胰島素抵抗嚴(yán)重的個體該指數(shù)可大于82.5-8之間的個體則已經(jīng)存在不同程度的胰島素抵抗

FPG（mmol/L）FIN（mU/L)針對2型糖尿病自然病程中不同時期的病理生理變化特點的藥物治療

糖尿病口服降糖藥進(jìn)展磺脲類藥物的作用機制(一)刺激胰島素分泌降低肝糖生成肝臟血糖控制增加葡萄糖攝取肌肉胰腺ADA.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(TypeII)Diabetes.3rded.Alexandria,VA;AmericanDiabetesAssociation;1994磺脲類降糖藥適應(yīng)癥：單純飲食不能控制的2型糖尿病病人

禁忌癥：1型禁用急性嚴(yán)重感染，手術(shù)，創(chuàng)傷糖尿病急性并發(fā)癥磺胺類藥物過敏者慎用肝腎功能不全者的患者酌情使用服用方法：餐前30分鐘服用，每日1~3次治療—幾種常用磺脲類降糖藥的特點格列本脲（優(yōu)降糖）：降糖作用強；半衰期長（10小時）易發(fā)生低血糖反應(yīng)格列吡嗪（美吡噠）：半衰期短（4小時）降餐后血糖效果好格列齊特（達(dá)美康）：半衰期長抑制血小板聚集格列喹酮（糖適平）：肝膽排泄，半衰期短合并糖尿病腎病適用新型（第三代）磺脲類降糖藥

—格列美脲刺激細(xì)胞分泌，尤促進(jìn)胰島素快速釋放，早期相胰島素分泌可更好的降低餐后、空腹血糖以及HbA1C；不持續(xù)刺激細(xì)胞避免衰竭尚有明顯的胰腺外作用降糖作用持久，每日給藥一次能良好控制24小時血糖磺脲類藥物的不良反應(yīng)低血糖：最常見、嚴(yán)重體重增加消化道不適：1-3％皮膚及血液學(xué)反應(yīng)：<0.1％肝功異常，膽汁淤積性黃疸磺脲類藥物的進(jìn)展對心血管系統(tǒng)的影響磺脲類藥物通過刺激B細(xì)胞的磺脲類受體，關(guān)閉ATP敏感的鉀通道磺脲類藥物也可能刺激其他磺脲類受體關(guān)閉ATP敏感鉀通道SUR1/Kir6.2胰島β細(xì)胞/神經(jīng)元SUR2A/Kir6.2心臟/骨骼肌SUR2B/Kir6.1血管平滑肌SUR2B/Kir6.2非血管平滑肌KATP通道的生理作用存在部位胰島細(xì)胞心肌細(xì)胞血管平滑肌細(xì)胞刺激狀態(tài)血糖濃度增加時關(guān)閉缺血和缺氧狀態(tài)下開放作用胰島素分泌減少心肌耗能缺血預(yù)適應(yīng)2. 潛在心律失常

血管擴張FromGrossGJ,FryerRM.CircRes.1999;84:973-979.MurryCE,JenningsRB,ReimerKA.Circulation.1986;74:1124-1136.O’RourkeB.CircRes.2000;87:845-855.KATP通道的基礎(chǔ)狀態(tài)開放關(guān)閉關(guān)閉缺血和缺氧狀態(tài)下開放心外膜動脈閉塞時間的延長導(dǎo)致心肌梗塞心肌重復(fù)和短暫的同一處血管閉塞以及后來的閉塞時間的延長導(dǎo)致小梗塞（缺血的預(yù)處理）心臟可以保護自己不受缺血影響

當(dāng)短暫發(fā)生心肌輕度缺血時心臟的KATP

通道自動開放，IP產(chǎn)生如果藥物抑制心臟KATP通道的開放可能對缺血的心肌有害缺血預(yù)適應(yīng)IP(ischemicpreconditioning)Bradyetal.JAmCollCardiol1998;31(5):950.關(guān)閉心臟ATP敏感的鉀通道，可能導(dǎo)致心肌梗塞時的缺血預(yù)適應(yīng)機制缺失而損害心肌缺血預(yù)適應(yīng)結(jié)果SU阻斷了缺血預(yù)適應(yīng)磺脲類藥物使用共識對未發(fā)生心臟事件的2型糖尿病患者選擇磺脲類藥物是安全的對有心血管高危因素人群如用磺脲類可選擇格列美脲，格列齊特或格列吡嗪對發(fā)生急性心肌梗塞應(yīng)盡可能使用胰島素控制血糖糖尿病口服降糖藥胰島素促分泌藥物胰島素增敏藥物a-糖苷酶抑制劑磺脲類非磺脲類雙胍類噻唑烷二酮類非磺脲類胰島素促分泌劑作用特點促進(jìn)胰島素分泌，作用快而短暫（2~4小時內(nèi)）快速降低餐后血糖藥物：苯甲酸衍生物（瑞格列奈，Repaglinide）氨基酸衍生物（那格列奈，Nateglinide）那格列奈恢復(fù)

生理性胰島素分泌方式基線=

–1

周胰島素AUC從基線的變化(0–12小時)p<0.05格列苯脲及那格列奈與安慰劑比較p<0.05格列苯脲和那格列奈比較300250200150100500–50Δ胰島素(pmol/l)時間(小時)0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12那格列奈120mg(n=51)格列苯脲10mg(n=50)HollanderPAetal.Diabetes2000;49(Suppl1):449-P(StudyB355)雙盲，安慰劑對照，平行分組，152名NIDDM患者，共治療8周安慰劑(n=51)非磺脲類胰島素促分泌劑

餐時血糖調(diào)節(jié)劑適應(yīng)癥：2型糖尿病禁用于1型糖尿病服用方法：餐時服用肝功能異常者慎用副作用：低血糖、胃腸道反應(yīng)糖尿病口服降糖藥胰島素促分泌藥物胰島素增敏藥物a-糖苷酶抑制劑磺脲類非磺脲類雙胍類噻唑烷二酮類雙胍類藥物作用機制胰島素分泌減少減少肝糖輸出肝臟控制血糖增加肌肉葡萄糖攝取肌肉胰腺AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(TypeII)Diabetes.3rded.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994雙胍類降糖藥適應(yīng)癥肥胖的2型糖尿病與磺脲類降糖藥合用，改善繼發(fā)失效與胰島素合用，減少胰島素用量使用方法起始劑量500mgbid,每2周增加500mg/天隨餐服用使用前檢查腎功能雙胍類藥物的副作用

胃腸道反應(yīng)：主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉發(fā)生在服藥早期，輕度、短暫、可自行消失與食物同服或飯后服用可減輕乳酸酸中毒發(fā)生率極低,僅為0.03‰/年多發(fā)生在有腎功能損害的患者中當(dāng)排除有禁忌征的病人時，發(fā)生率接近于零雙胍類降糖藥禁忌癥腎功能不全,Scr>1.4mg/dl嚴(yán)重心功能衰竭肝功能損害或酗酒者缺氧性疾病靜脈使用造影劑當(dāng)天UKPDSGroup.Lancet.1998;352:854-865.UKPDS:二甲雙胍在超重患者中研究的結(jié)論對超重2型糖尿病患者以二甲雙胍為初始治療進(jìn)行強化血糖控制治療超過10年后，HbA1c降低仍達(dá)0.6%降低糖尿病并發(fā)癥的危險危險下降*P值32%0.002342%0.01736%0.011所有糖尿病相關(guān)終點糖尿病相關(guān)死亡所有原因?qū)е碌乃劳鲂墓?9%0.01*與傳統(tǒng)措施相比。任何糖尿病相關(guān)的終點糖尿病相關(guān)的死亡↓42%0.017↓20%NS任何原因死亡↓36%0.011↓8%NS心肌梗塞↓39%0.01↓21%NS微血管病變↓29%NS↓16%NS

UKPDS：超重病人中二甲雙胍的研究結(jié)果二甲雙胍磺脲類/胰島素

強化治療強化治療危險性改變*p值危險性改變*p值↓32%0.0023↓7%NS*與常規(guī)治療相比UKPDS組：Lancet1998;352:854-865糖尿病口服降糖藥胰島素促分泌藥物胰島素增敏藥物a-糖苷酶抑制劑磺脲類非磺脲類雙胍類噻唑烷二酮類胰島素增敏劑（噻唑烷二酮類）作用機制刺激細(xì)胞核過氧化物酶增殖激活受體（PPAR-），增加胰島素的利用,改善胰島素抵抗藥物羅格列酮、吡格列酮PPAR激動劑主要作用于脂肪組織脂肪組織脂肪分解FFA動員TNF↓脂聯(lián)素PPAR激動劑干細(xì)胞對外周脂肪組織的作用是增加脂肪含量少的小細(xì)胞的數(shù)量對內(nèi)臟脂肪組織的作用是增加其凋亡噻唑烷二酮類降糖藥適應(yīng)癥單獨應(yīng)用與磺脲類降糖藥合用與雙胍類降糖藥合用與磺脲類和雙胍類降糖藥合用（三聯(lián)）大劑量應(yīng)用胰島素者，減少胰島素用量噻唑烷二酮類降糖藥4周顯效，8-12周達(dá)到最大療效8-12周后增加劑量（肝功能檢查正常）最大劑量：Avandia8mg/天，Actins45mg/天定期檢查肝功能監(jiān)測血紅蛋白、體重和水腫糖尿病口服降糖藥胰島素促分泌藥物胰島素增敏藥物a-糖苷酶抑制劑磺脲類非磺脲類雙胍類噻唑烷二酮類葡萄糖酐酶抑制劑作用機制抑制小腸上皮細(xì)胞葡萄糖酐酶抑制或減少飲食中碳水化合物吸收藥物阿卡波糖（拜糖平）：不溶性來格列醇（倍欣）：水溶性a-糖苷酶抑制劑的作用機理正常糖吸收的模式糖吸收延遲的模式十二指腸空腸回腸大腸十二指腸空腸回腸大腸快速的消化吸收緩慢的消化吸收糖糖飯后血糖不升得過高且不殘留糖質(zhì)而完全吸收血糖血糖飯后急驟的血糖升高時間時間糖a-糖苷酶抑制劑的作用機理糖吸收障礙的模式十二指腸空腸回腸大腸未吸收的糖糖由于腸內(nèi)細(xì)菌的分解產(chǎn)生二氧化碳(CO2)氣體產(chǎn)生氧氣(02)產(chǎn)生有機酸→PH降低

滲透壓增高→水份貯留排氣、腹部鼓脹、腹瀉時間葡萄糖酐酶抑制劑適應(yīng)癥2型糖尿病，可與其它降糖藥合用使用方法：50--100mgt.i.d

,餐時服用副作用：胃腸道反應(yīng)：腹脹、排氣偶見轉(zhuǎn)氨酶升高新型糖尿病治療藥物

腸道促胰島素分泌激素胰高血糖素-1（GLP-1）天然GLP-1由小腸L細(xì)胞分泌，被二脂酰肽酶IV(DPP-IV)迅速降解:具有葡萄糖依賴的刺激胰島素分泌作用刺激胰島素生物合成的所有步驟抑制胰高血糖素分泌抑制胃腸蠕動和分泌現(xiàn)我科正在招募GLP-1臨床試驗患者胰島素治療進(jìn)展CpeptideProinsulinInsulinMW5808Ca2+-dependentendopeptidasesAChainBChainPC2(PC3)PC3胰島素種類

動物胰島素

豬胰島素 牛胰島素人胰島素

半生物合成人胰島素

基因重組人胰島素胰島素類似物速效胰島素類似物預(yù)混胰島素類似物長效胰島素類似物胰島素治療的里程碑動物胰島素人胰島素胰島素類似物抗原性更符合生理的胰島素分泌模式動物胰島素的缺點

與人體胰島素結(jié)構(gòu)不同，容易產(chǎn)生抗體純度較差，易引起過敏反應(yīng)容易引起注射部位脂質(zhì)營養(yǎng)不良:萎縮或肥大人胰島素血漿半衰期短給藥方式不方便，吸收不恒定外源性胰島素難以模擬體內(nèi)胰島素的精密調(diào)節(jié)速效胰島素類似物目前藥用的胰島素均為含鋅的六聚體，吸收和代謝比單體胰島素慢胰島素B鏈第28位是容易聚合的關(guān)鍵部位(B28是脯氨酸)，使用基因重組技術(shù),將該位置氨基酸進(jìn)行替換替換后使其表現(xiàn)出單體胰島素的特性---與鋅離子的親和力較低,吸收快,代謝快，作用時間短ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro-Asp諾和銳InsulinPreparationsUltrafast/ultrashort-acting:insulinlisprolysine[B28],proline[B29]LYSPROLYSPROInsulinlispro常規(guī)人胰島素迅速解離胰島素類似物

Aspart，Lispro峰值時間=80–120分峰值時間=40–50分毛細(xì)血管壁皮下組織速效胰島素類似物的優(yōu)點可獲得較低的餐后1小時和2小時血糖，更好的降低HbA1c的效果低血糖發(fā)生較少更靈活的生活方式在胰島素泵中使用，較普通胰島素對血糖的控制更有效長效胰島素類似物–來得時（甘精胰島素）GlyAsn-A-鏈15152025151015203010ArgArgB-鏈

增加2個精氨酸甘氨酸替代天門冬氨酸來得時是人胰島素類似物在人胰島素B31-B32-增加了2個精氨酸，A21位由甘氨酸替代天門冬氨酸來得時緩慢釋放的機制澄清溶液(pH4.0)皮下(pH7.4)注射后沉淀析出

六聚體緩慢釋放

作用時間持久

澄清溶液pH4pH7.4微顆粒分解毛細(xì)血管胰島素吸收入血六聚體二聚體單聚體10-3M10-5M10-8M來得時：平穩(wěn)無峰值的作用曲線來得時胰島素應(yīng)用的指征

1型糖尿病及各種原因?qū)е碌囊葝u功能缺陷2型糖尿病發(fā)生下列情況時急性并發(fā)癥：高滲性昏迷、乳酸酸中毒或反復(fù)出現(xiàn)酮癥慢性并發(fā)癥：糖尿病腎病糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)展至增殖期糖尿病性神經(jīng)病變導(dǎo)致嚴(yán)重腹瀉、吸收不良綜合征

合并嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、大手術(shù)、AMI、腦卒中嚴(yán)重肝、腎功能不全妊娠期空腹>5.8mmol/l、餐后2h血糖>6.66mmol/l

口服降糖藥繼發(fā)失效同時患需用腎上腺皮質(zhì)激素或垂體前葉激素治療的疾病，類固醇糖尿病

顯著消瘦的病人初發(fā)嚴(yán)重的糖尿病，減輕高糖毒性胰島素短期應(yīng)用胰島素長期應(yīng)用胰島素短期使用短期使用：初發(fā)糖尿?。ù笥?3.9mmol/L）手術(shù)前后，感染，急性心，腦血管疾病糖尿病在誘發(fā)因素下加重糖尿病急性并發(fā)癥妊娠糖尿病短期使用胰島素可改善胰島功能

126例初發(fā)2型糖尿病患者采用短期CSII強化治療血糖2周后，接近一半的患者出現(xiàn)一年以上的病情緩解期（不用降糖藥物，近通過飲食和運動既能控制血糖胰島素長期使用慢性并發(fā)癥糖尿病腎病糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)展至增殖期糖尿病性神經(jīng)病變導(dǎo)致嚴(yán)重腹瀉、吸收不良綜合征嚴(yán)重肝、腎功能不全，胰腺疾病口服降糖藥繼發(fā)失效顯著消瘦的病人

開始胰島素治療的時間需要判定糖尿病的發(fā)生是胰島素分泌不足或是胰島素抵抗在胰島細(xì)胞分泌不足情況下早期使用胰島素讓自身的胰島細(xì)胞休息，更好的保護胰島細(xì)胞功能-避免脆