藥物化學第八章抗生素課件

第八章抗生素Antibiotics抗生素：某些細菌、放線菌、真菌等微生物的次級代謝產(chǎn)物，或用化學方法合成的相同結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)修飾物。在低濃度下對各種病原菌性微生物有選擇性殺滅、抑制作用而對宿主不產(chǎn)生嚴重毒性的藥物。作用：抗菌、抗腫瘤、抗立克次體、特異性酶抑制、免疫抑制來源：生物合成、化學合成、半合成抗菌藥物的作用機制

干擾細菌細胞壁合成：抑制細胞壁的合成會導致細菌細胞破裂死亡--青霉素類和頭孢菌素類β-內(nèi)酰胺抗生素。

抑制細菌核酸合成：抑制核酶的功能阻止了細胞分裂和所需酶的合成—利福平、萘啶酸。

損傷細菌細胞膜：與膜相互作用影響膜的滲透性，對細胞產(chǎn)生致命作用--多粘菌素、短桿菌素。

干擾蛋白質(zhì)的合成：細胞存活所必需的酶不能被合成--氨基糖甙類、四環(huán)素類、氯霉素。按化學結(jié)構(gòu)分類

β-內(nèi)酰胺抗生素：青霉素G、青霉素V、甲氧西林、苯唑西林、阿莫西林、氨芐西林、頭孢菌素C、頭孢氨芐、頭孢噻肟、克拉維酸、舒巴坦四環(huán)素類抗生素：四環(huán)素氨基糖甙類抗生素：鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素：紅霉素、螺旋霉素、麥迪霉素氯霉素類抗生素：氯霉素β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機制青霉素和粘肽的末端結(jié)構(gòu)類似，可競爭性地和粘肽轉(zhuǎn)肽酶的活性中心以共價鍵結(jié)合，構(gòu)成不可逆的抑制作用，使轉(zhuǎn)肽反應不能進行，從而阻礙細胞壁的形成，導致細菌死亡。哺乳動物細胞無細胞壁，因此β-內(nèi)酰胺類抗生素對人體無影響，具有較高的選擇性。細胞壁上存在一些與青霉素類和頭孢菌素類結(jié)合的特殊蛋白分子，稱為青霉素結(jié)合蛋白(PBPs),在細菌生長，繁殖中發(fā)揮重要作用，是β-內(nèi)酰胺的重要靶點。不同細菌的細胞壁上PBPs數(shù)量和組成不同，不同的青霉素有不同的結(jié)合部位，造成各種藥物的抗菌敏感不同，產(chǎn)生不同的抗菌作用。β-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥性及耐藥機制耐藥菌能產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，這些酶能使β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)降解生成青霉酸，失去抗菌活性。細菌細胞壁的通透性改變，使抗生素無法進入細胞體內(nèi)。青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)的改變，使藥物親和力降低。細菌產(chǎn)生藥泵使抗生素泵出細胞，不能產(chǎn)生活性。β-內(nèi)酰胺類抗生素的過敏反應過敏原有外源性和內(nèi)源性外源性過敏原：生物合成時帶入的殘留量蛋白多肽類雜質(zhì)。內(nèi)源性過敏原：可能來自于生產(chǎn)，貯存和使用過程中β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)自身聚合生成的高分子聚合物。青霉素中過敏原的主要抗原決定簇是青霉噻唑基，由于不同側(cè)鏈的青霉素都能形成相同結(jié)構(gòu)的抗原決定簇青霉噻唑基，因此青霉素類抗生素之間能發(fā)生強烈的交叉過敏反應。頭孢菌素的β-內(nèi)酰胺環(huán)開裂后不能形成穩(wěn)定的頭孢噻嗪基，而是生成以側(cè)鏈為主的各異的抗原決定簇，所以頭孢菌素的過敏反應低，且極少發(fā)生交叉過敏反應。交叉過敏反應青霉素Benzylpenicillin又名青霉素G、芐青霉素、盤尼西林146一、結(jié)構(gòu)特點母核由β-內(nèi)酰胺環(huán)和五元的氫化噻唑環(huán)駢合而成，二個環(huán)的張力都比較大。環(huán)中羰基和氮的孤對電子不能共軛，易受親核或親電試劑進攻，使β-內(nèi)酰胺環(huán)破裂。天然的青霉素其抗菌譜和抗菌活性與青霉素G相似。具有耐酸性，不易被胃酸破壞，因此可做成口服片劑。青霉素V在酰胺基α位引入O、N、X等電負性原子，可降低羰基上的電子云密度，從而阻止了側(cè)鏈羰基電子向β-內(nèi)酰胺環(huán)的轉(zhuǎn)移，避免分子內(nèi)重排，增加了對酸的穩(wěn)定。二、耐酶青霉素--側(cè)鏈引入大的空間位阻基團甲氧西林側(cè)鏈的空間位阻大，具有一定的耐酶性質(zhì)，但很快細菌產(chǎn)生了耐藥性。苯唑西林鈉側(cè)鏈苯核兼有吸電子和空間位阻作用。第一個發(fā)現(xiàn)的耐酸耐酶青霉素，抗菌作用也較強。

三、廣譜青霉素--側(cè)鏈引入極性基團，如NH2、COOH、SO3H等第一個廣譜青霉素，對G+、G-都有較強抑制作用。氨芐西林在酸性條件下穩(wěn)定，但生物利用度低，在臨床上制成注射劑使用。阿莫西林對酸穩(wěn)定，口服吸收好?？咕V和氨芐西林相同。半合成青霉素的一般方法主要原料：6-氨基青霉烷酸（6-APA）酰氯法：將側(cè)鏈制成酰氯，在低溫，中性或近中性條件下進行。酸酐法：將側(cè)鏈羧酸作成酸酐或混和酸酐進行反應。

DCC法：以N,Nˊ-二環(huán)己碳亞胺（DCC）為縮合劑。天然頭孢菌素頭孢菌素CCephalosporinC一、結(jié)構(gòu)特點母核：四元的β-內(nèi)酰胺環(huán)并合六元的氫化噻嗪環(huán)

7-NH側(cè)鏈二、理化性質(zhì)穩(wěn)定性母核中“四元環(huán)駢六元環(huán)”的稠合體系環(huán)張力較小，且氫化噻嗪環(huán)中的雙鍵與β-內(nèi)酰胺環(huán)中氮原子未共有電子對形成共軛，使β-內(nèi)酰胺環(huán)趨于穩(wěn)定，因此比青霉素穩(wěn)定。耐酸性由于頭孢菌素的β-內(nèi)酰胺環(huán)趨于穩(wěn)定，因此多數(shù)頭孢菌素類抗生素具有耐酸的性質(zhì)。第一代：對G+作用強，對G-的β-內(nèi)酰胺酶的抵抗力較弱，較易產(chǎn)生耐藥性。頭孢氨芐、先鋒霉素Ⅳ半合成頭孢菌素的分類和其結(jié)構(gòu)特征第三代：側(cè)鏈結(jié)構(gòu)具有明顯的特征，以“氨噻肟”居多。由于亞胺基雙鍵的引入，使其具有順反異構(gòu)，順式體對多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定性?？咕V更廣。對G+的作用低于第一代，G-的作用高于第二代，且耐酶能力強?？捎糜诘谝淮⒌诙退幍腉-。頭孢噻肟鈉第四代：3位含有帶正電荷的季胺基團，正電荷增加了藥物對細胞膜的穿透力，具有較強的抗菌活性。頭孢匹羅半合成頭孢菌素的方法以7-ACA和7-ADCA為母核，在3位或7位結(jié)上不同的取代基。合成方法：酰氯法、酸酐法和DCC法，進行半合成頭孢菌素的制備和生產(chǎn)。

制備7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）和7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸（7-ADCA）是半合成頭孢菌素的關(guān)鍵，主要有亞硝酰氯法、硅酯法、青霉素擴環(huán)法。7-ACA7-ADCA諾卡霉素第一個被發(fā)現(xiàn)的單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素。

抗菌作用比較差，至今未用于臨床。對酸、堿都比較穩(wěn)定，且對各種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定?！?非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺類抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑自殺性的酶抑制劑，抗菌活性微弱，單獨使用無效，聯(lián)合應用以提高療效?？死S酸第一個用于臨床的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑?？死S酸+阿莫西林=奧格門汀，治療耐阿莫西林的感染。不可逆β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。

舒他西林=氨芐西林：舒巴坦（1:1），以次甲基相連形成的酯，為舒巴坦的前藥。具有抗菌和抑制

β-內(nèi)酰胺酶的雙重效果。舒巴坦

四環(huán)素Tetracycline14610124a5a12a結(jié)構(gòu)骨架為菲烷（并四苯）一、結(jié)構(gòu)特點第二節(jié)四環(huán)素類抗生素

TetracyclineAntibiotics二、理化性質(zhì)酸堿性--酚羥基和烯醇羥基--酸性二甲氨基--堿性穩(wěn)定性--在干燥條件下固體比較穩(wěn)定，在酸堿性條件不穩(wěn)定酸性--消除：6位羥基和5a位氫發(fā)生消除反應，生成無活性橙黃色脫水物。酸性--差向異構(gòu)化4位差向異構(gòu)在酸性條件下會進一步脫水生成脫水差向異構(gòu)產(chǎn)物。脫水產(chǎn)物及差向異構(gòu)體抗菌活性均減弱或消失堿性--內(nèi)酯結(jié)構(gòu)--在近中性條件下能與多種金屬離子形成不溶性螯合物和金屬離子反應與鈣或鎂離子形成不溶性的鈣鹽或鎂鹽--四環(huán)素牙第三節(jié)氨基糖甙類抗生素AminoglycosideAntibiotics來源：由鏈霉菌、小單孢菌和細菌產(chǎn)生抗生素。結(jié)構(gòu)：通常由堿性環(huán)已多元醇為甙元與某些特定的氨基糖通過糖甙鍵相連而成的氨基糖甙。理化性質(zhì)極性化合物：水溶性較高，口服難吸收，

故注射給藥。

堿性：臨床用其硫酸鹽或鹽酸鹽。穩(wěn)定性：多數(shù)不代謝失活，以原藥形式經(jīng)腎排出。毒性大：腎毒性，對第八對腦神經(jīng)有毒性而引起失聰。耐藥機制：細菌產(chǎn)生鈍化酶改變氨基糖苷類抗生素的結(jié)構(gòu)，使其失去抗菌活性。抗菌機制：抑制細菌蛋白質(zhì)的生物合成而殺菌。鏈霉素第一個發(fā)現(xiàn)的氨基糖苷類抗生素抗結(jié)核桿菌的抗菌作用很強，臨床上用于治療各種結(jié)核病。卡那霉素卡那霉素為廣譜抗生素，對G+、G-和結(jié)核桿菌都有效。慶大霉素廣譜抗生素:對G-、大腸桿菌、綠膿桿菌、肺炎桿菌、痢疾桿菌作用較好。毒性較卡那霉素小。第四節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

MarcrolideAntibiotics來源：由鏈霉菌產(chǎn)生的一類弱堿性抗生素。結(jié)構(gòu)：含有一個14元或16元環(huán)的內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，通過內(nèi)酯環(huán)上的羥基和去氧氨基糖或6-去氧糖縮合成堿性的苷。耐藥性：與臨床常用的其它抗生素之間無交叉耐藥性，但由于該類抗生素的化學結(jié)構(gòu)有一定的近似性，故交叉耐藥關(guān)系較為密切?？咕鷻C制：抑制細菌蛋白質(zhì)的生物合成。不穩(wěn)定性：對酸性、堿不穩(wěn)定，在體內(nèi)也易被酶分解，這些都可喪失或降低抗菌活性。毒性：較低，無嚴重不良反應。紅霉素耐藥的金黃色葡萄球菌和溶血性鏈球菌引起的感染的首選藥物。紅霉素水溶性小，只能口服。螺旋霉素乙酰螺旋霉素為其前藥，增加穩(wěn)定性和改善口服吸收16元環(huán)的堿性大環(huán)內(nèi)酯國外以4”單乙?；衔餅橹鲊鴥?nèi)以3、4”雙乙?；衔餅橹鼷湹厦顾?/p>

16元內(nèi)酯環(huán)與碳霉胺糖和碳霉糖結(jié)合成的堿性甙。

乙酰麥迪霉素，可改善苦味，吸收好，抗菌能力提高，毒性下降。第五節(jié)氯霉素抗生素

CholoramphenicolAntibiotics氯霉素一、結(jié)構(gòu)特點對硝基苯基、二氯乙酰氨基、丙二醇三部分組成

2個手性C，4個旋光異構(gòu)體，僅1R,2R(-)有抗菌活性二、理化性質(zhì)穩(wěn)定性：性質(zhì)穩(wěn)定，耐熱水解性：強堿條件下氯水解，強酸性條件下酰胺水解對G-和G+都有作用，但對前者的效力強于后者,對傷寒、副傷寒桿菌作用最強。三、抗菌譜18歲高中生王某，因急性闌尾炎住院手術(shù)，出院兩個星期后傷口部位仍然疼痛，因此來到醫(yī)院門診部治療。醫(yī)生檢查發(fā)現(xiàn)傷口部位紅腫，有觸痛，對傷口進行處理時，擠出大量的黃色膿液，送到檢驗室做革蘭氏染色試驗，發(fā)現(xiàn)有大量的G+存在，細菌培養(yǎng)和敏感性試驗要等到三天后才有結(jié)果。因王某功課非常緊張，不愿住院治療，因此醫(yī)生決定用青霉素類藥物對他進行治療。常用青霉素類藥物主要有以下幾種：青霉素G、甲氧西林、羧芐西林、阿莫西林、氨芐西林等，如何根據(jù)病人的病情和藥物的性質(zhì)來選擇合適的藥物呢？案例1青霉素G為天然的抗生素，主要治療G+如鏈球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等所引起的全身或嚴重的局部感染，因?qū)λ岵环€(wěn)定，不能口服，通常作為粉針，臨用現(xiàn)配。甲氧西林為耐酶的半合成青霉素，對酸液不穩(wěn)定，不能口服給藥。氨芐西林、羧芐西林為廣譜的半合成青霉素，但口服吸收不好，臨床以其鈉鹽注射使用。根據(jù)革蘭染色試驗的結(jié)果和對傷口的檢查，可判斷王某病情很可能是金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌的感染而引起的，因此可選用廣譜半合成青霉素，最好選用可以口服的，所以建議阿莫西林。案例22001年湖南省發(fā)生一起致人以嚴重危害、且中毒人數(shù)眾多的“梅花K”假藥案件。“梅花K”黃柏膠囊是廣西半宙制藥集團第三制藥廠生產(chǎn)的用于治療泌尿系統(tǒng)疾病的消炎藥。許多患者服用該藥后出現(xiàn)嘔吐、腹瀉、消化道出血等癥狀，甚至出現(xiàn)腎功能衰竭、心臟驟停等嚴重后果。據(jù)湖南省藥檢所檢測表明：該產(chǎn)品添加了過期變質(zhì)的四環(huán)素，其中四環(huán)素降解產(chǎn)物的含量遠遠超過國家允許的安全范圍。1.試分析四環(huán)素的作用特點、毒副作用。2.試分析梅花K黃柏膠囊引起患者中毒的主要原因。四環(huán)素是一種廣譜的抗生素，可用于G+、