甲狀腺相關(guān)性眼病的診治

甲狀腺相關(guān)性眼病的診治(thyroidassociatedophthal-mopathy，TAO)2013-08第一頁，共四十七頁。甲狀腺相關(guān)性眼病TAOTAO是器官特異性自身免疫性疾病又名Graves眼病(Graves'ophthalmopathy，GO)、內(nèi)分泌突眼、浸潤性突眼、甲狀腺眼病、惡性突眼、甲狀腺相關(guān)性免疫眼眶病等。1991年，Wall和Weetman提出GO應(yīng)稱為TAO，因眼病可發(fā)生于不同甲功狀態(tài)：甲亢，亦可見于慢性淋巴細胞性甲狀腺炎、甲狀腺功能減退和甲狀腺功能正常者，后者在眼病隨診過程中可出現(xiàn)甲功異常。眼科稱甲亢伴眼病為GD眼病型，甲功正常僅有眼病者稱為眼型GD。TAO這一命名強調(diào)了眼病與多種甲狀腺疾病的關(guān)系，已逐漸被接受。第二頁，共四十七頁。

TAO的表現(xiàn)第三頁，共四十七頁。眼球運動障礙角膜外露軟組織炎癥視神經(jīng)損傷突眼眼瞼攣縮CourtesyofDr.PetrosPerros第四頁，共四十七頁。內(nèi)容1、概述2、TAO的發(fā)病機理3、TAO病程和活動性評判4、治療第五頁，共四十七頁。TAO的流行病學(xué)GD患者中30%-45%有眼征或眼部的癥狀，但多為亞臨床型。臨床明顯的TAO僅占GD甲亢的5%-10%。第六頁，共四十七頁。Graves眼病在Graves病中的發(fā)病率%Gravs病患者3-5%第七頁，共四十七頁。TAO的流行病學(xué)據(jù)統(tǒng)計GD女性的發(fā)病遠高于男性，女/男之比約為4-6：1。TAO的女/男比率下降，約為：1。Bartley等報道TAO的診斷年齡最小為8歲，最大88歲，平均43歲。Dallow等報道，TAO的發(fā)病年齡在15-86歲（平均52歲）。第八頁，共四十七頁。TAO與不同甲狀腺功能狀態(tài)的關(guān)系TAO可伴不同的甲狀腺功能狀態(tài)文獻報告：

90%為甲亢；0.8%為甲減；3.2%為橋本；6%甲狀腺功能正常。第九頁，共四十七頁。發(fā)病機理TAO是一種器官特異性的自身免疫性疾病，主要的病理改變是眼眶軟組織和眼外肌的免疫炎性反應(yīng)，確切的發(fā)病機制尚不清楚，涉及遺傳、環(huán)境、自身免疫紊亂等多種因素。眼外肌及眼眶結(jié)締組織的炎癥反應(yīng)及纖維化導(dǎo)致眶內(nèi)容物體積增大，臨床表現(xiàn)為突眼、眼瞼退縮、球結(jié)膜水腫，眶周水腫和眼球運動障礙等，嚴(yán)重時會導(dǎo)致暴露性角膜炎、復(fù)視、及視神經(jīng)受壓等，成為主要致盲原因之一。TAO患者眼球在原位及向上轉(zhuǎn)時，均發(fā)生眼壓升高和不同程度的視神經(jīng)損害，眼外肌受累以上轉(zhuǎn)運動受限頻率最高（69.6％）第十頁，共四十七頁。TAO眼病的發(fā)病機理遺傳易感性：HLA-DPBl*201，細胞毒性T淋巴細胞抗原(CTLA-4基因多態(tài)性），TNF-a。環(huán)境因素（感染，吸煙等）免疫抑制機制：細胞免疫，體液免疫

脂肪沉積與組織纖維化

第十一頁，共四十七頁。通過hTSHR特異性抗血清和Graves病患者的血清免疫雜交試驗證實，hTSHR或相關(guān)蛋白的免疫反應(yīng)導(dǎo)致TAO發(fā)生。研究證實，TSHR活化可調(diào)節(jié)TAO中成纖維細胞的透明質(zhì)酸合成。在TAO患者眼眶脂肪細胞中也表達TSHR，且眶內(nèi)前脂肪細胞分化為成熟的脂肪細胞后，其TSHR的表達量增加。TAO患者TSHR的mRNA水平與TAO患者疾病活動度的評分成正比。TSHR作為一種自身抗原在眼眶組織中表達，經(jīng)表達HLA-Ⅱ類分子的局部抗原遞呈細胞吞噬加工后，遞呈給T細胞，導(dǎo)致T細胞活化，產(chǎn)生各種細胞因子和黏附分子，并激活CD8T淋巴細胞或B細胞，最終產(chǎn)生各種自身抗體，參與TAO發(fā)病。促甲狀腺素受體抗體

（thyroidstimulatinghormonereceptor，TSHR）第十二頁，共四十七頁。TAO主要病理變化：1、眼球后脂肪和結(jié)締組織水腫、浸潤、體積增大；2、眼外肌肌炎，淋巴細胞浸潤、肌纖維水腫、斷裂、壞死，眼外肌體積增大；3、球后組織和眼外肌體積增大使眼球突出，以緩沖球后壓力，但緩沖受眼外肌和眶膈的限制。*眼眶炎癥及眶引流障礙，引起球結(jié)膜水腫和眶周水腫。*

眼肌增大及纖維化使眼肌自身的活動障礙，引起復(fù)視。*眼瞼攣縮和眼球凸出共存，引起暴露性角膜炎。*球后組織增生，壓力增高，壓迫視神經(jīng)引起視神經(jīng)病變。第十三頁，共四十七頁。Graves眼病的診斷是不是1997年美國甲狀腺學(xué)會（ATA）的Graves眼病分級標(biāo)準(zhǔn)是否活動

2008年GO歐洲研究組（EUGOGO）提出的判斷GO活動的評分方法（clinicalactivityscore,CAS）嚴(yán)重程度

2008年EUGOGO提出GO病情嚴(yán)重度評估標(biāo)準(zhǔn)BartalenaL,etal.Thyroid2008,8(3):333-347第十四頁，共四十七頁。Graves眼病分級標(biāo)準(zhǔn)（ATA）NOSPECS*需達到3級以上可以診斷為TAONO

X

SPECS√*不是所有的GO病程都是由0級向6級順序典型發(fā)展第十五頁，共四十七頁。TAO的活動度評估ClinicalActivityScore（CAS）①自發(fā)性球后疼痛②眼球運動時疼痛③眼瞼紅斑④結(jié)膜充血⑤結(jié)膜水腫⑥淚阜腫脹⑦眼瞼水腫以上7項各為1分，CAS≥4分為TAO活動積分越多，活動度越高第十六頁，共四十七頁。EUGOGO推薦的GO嚴(yán)重度的分級(IV,C)Bartalena&EUGOGO,Thyroid&EJE2008第十七頁，共四十七頁。TAO的自然病程TAO與所有自身免疫性疾病一樣可自發(fā)緩解或加重?；顒悠谶M入靜止期，眼征趨于好轉(zhuǎn)，但難于完全恢復(fù)正常。活動期－－靜止期的間期個體間有差別，為數(shù)月至5年。第十八頁，共四十七頁。甲狀腺眼病病程和活動性評判TAO病程經(jīng)歷2個階段：炎性活動期：早期組織學(xué)變化為大量淋巴細胞浸潤，成纖維細胞活化，氨基葡聚糖(GAG)沉積和水腫；靜止期：晚期為眼球后組織纖維化及脂肪沉積。不同病變時期對免疫抑制治療或放療的效果不同，因此疾病病程的判斷對治療時機的選擇和估計預(yù)后有重要意義。第十九頁，共四十七頁。特殊檢查

超聲檢查

B超對眼外肌肥大敏感,A超測量眼外肌的厚度較B超精確,但超聲檢查不能反映眶內(nèi)病變與周圍機構(gòu)的關(guān)系及眶內(nèi)組織全貌,尤其是眶后部的改變。影像學(xué)檢查

CT能清晰顯示肌肉、軟組織及眶骨,已作為診斷GO的常規(guī)檢查方法,但不能鑒別眼外肌的水腫和纖維化。MRI彌補了CT的不足,可判斷GO的活動性。血清學(xué)指標(biāo)

GAG:有助于判斷GO是否處于炎癥活動期,并可預(yù)測患者對激素治療的反應(yīng),Woeber發(fā)現(xiàn),GO病人GAG測值的中位數(shù)為01097g/L,新發(fā)現(xiàn)而未經(jīng)治療的GO患者可高達0114g/L,而正常人只有01046g/L,激素治療療效好者,GAG水平較治療前明顯下降。

血中可溶性白介素受體拮抗因子(solyinterleu-kin-receptorantagonism,SIL-RA):對治療敏感者的SIL-RA水平相對較高。

甲狀腺刺激抗體(thyroid-stimulatingantibody,TSAb):GO患者的TSAb水平明顯高于GD患者。

其他細胞因子:如白介素-6、白介素-10、可溶性細胞間黏附分子-1(solyintercellularadhesionmolecule-1,sICAM-1)等,均可用作判斷活動性及預(yù)測療效。第二十頁，共四十七頁。第二十一頁，共四十七頁。第二十二頁，共四十七頁。相關(guān)CT表現(xiàn)第二十三頁，共四十七頁。相關(guān)MR表現(xiàn)圖1橫軸位T1WI顯示右眼內(nèi)直肌增粗，邊界清楚，呈等信號，信號均勻圖2橫軸位T2WI顯示，右眼內(nèi)直肌增粗，邊界清楚，呈等信號，信號均勻圖3冠狀位T1WI抑脂增強顯示，雙眼內(nèi)直肌、下直肌均勻強化高信號，呈梭形，邊界清楚第二十四頁，共四十七頁。治療國際上針對TAO的診療指南僅有EUGOGO在2008年形成的專家共識。美國甲狀腺協(xié)會及美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會ATA有關(guān)TAO的診療指南側(cè)重于TAO患者控制甲亢方式的選擇而缺少針對TAO的具體治療建議。第二十五頁，共四十七頁。EUGOGO關(guān)于甲狀腺功能和GO的推薦所有GO患者應(yīng)當(dāng)盡快恢復(fù)正常的甲狀腺功能(B)與快速、有效地恢復(fù)正常甲狀腺功能和維持正常甲狀腺功能相比，甲亢治療方法不那么重要(C)在治療的起始階段，甲狀腺功能狀態(tài)會發(fā)生改變，因此進行頻繁的甲狀腺功能監(jiān)測（每4-6周）是非常重要的(C)Bartalena&EUGOGO,EJE&Thyroid2008第二十六頁，共四十七頁。如果要對活動期GO患者進行放射碘治療，應(yīng)當(dāng)預(yù)防性應(yīng)用類固醇（放射碘治療后1-3天口服潑尼松0.3-0.5mg/kg/d，逐漸減量，2個月后停藥）(Ib,A)對非活動期GO患者而言，只要能避免甲減，放射碘治療就是安全的(IIb,B)，尤其在沒有其它GO進展的危險因素（如吸煙等）的情況下(IV,C)Bartalena&EUGOGO,EJE&Thyroid2008EUGOGO關(guān)于甲狀腺功能和GO的推薦第二十七頁，共四十七頁。TAO治療原則

1．非重度活動性TAO(CAS<4分)，一般只需對癥治療，不需要藥物或手術(shù)治療；2．活動性TAO病人(CAS≥4分)，則需藥物治療（包括糖皮質(zhì)激素）和/或眼眶放療；3．重度非活動性TAO，眼球活動嚴(yán)重受限或嚴(yán)重突眼引起視功能障礙，藥物治療或放療療效甚微或幾乎無效，需行手術(shù)治療（眼眶減壓術(shù)或整復(fù)手術(shù)）。第二十八頁，共四十七頁。

GO患者改善甲狀腺功能力勸戒煙?？漆t(yī)院就診局部檢查鼓勵患者

輕度中至重度威脅視力局部檢查等待-觀察康復(fù)手術(shù)

(必要時)穩(wěn)定無活動有活動無活動糖皮質(zhì)激素治療(+/-眶放療)立即減壓手術(shù)療效欠佳(1-2周)仍有活動病情進展穩(wěn)定無活動穩(wěn)定無活動康復(fù)手術(shù)康復(fù)手術(shù)糖皮質(zhì)激素治療糖皮質(zhì)激素治療(+/-眶放療)

Bartalena&EUGOGO,Thyroid&EJE2008第二十九頁，共四十七頁。輕度GO的治療輕度GO很少應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，風(fēng)險大于療效(IV,C)輕度GO患者大多數(shù)更適合繼續(xù)密切觀察病情變化(IV,C)少數(shù)輕度GO患者生活質(zhì)量會被深深影響，從而證明應(yīng)用中重度GO治療方法是有必要的(IV,C)Bartalena&EUGOGO,Thyroid&EJE2008第三十頁，共四十七頁。中重度GO的治療已確立的治療方法糖皮質(zhì)激素眶部放射線治療糖皮質(zhì)激素聯(lián)合眶部放射線治療非公認(rèn)的治療方法環(huán)孢菌素免疫球蛋白靜點生長抑素類似物抗氧化劑細胞抑制因子利妥昔單抗第三十一頁，共四十七頁。威脅視力GO(DON)的治療

糖皮質(zhì)激素(GCs)治療與外科眶內(nèi)減壓手術(shù)是唯一被證實治療DON有效的

方法(III,B)靜脈糖皮質(zhì)激素(ivGCs)是治療DON的一線用藥(III,B)如果糖皮質(zhì)激素治療1-2周后效果欠佳，或出現(xiàn)了明顯的副作用，應(yīng)及時行眶內(nèi)減壓手術(shù)(IV,C)糖皮質(zhì)激素治療與減壓手術(shù)均應(yīng)在?？浦委熤行挠蓪I(yè)人員進行(IV,C)Bartalena&EUGOGO,EJE&Thyroid2008第三十二頁，共四十七頁。糖皮質(zhì)激素治療*主要作用機制：

抗炎、免疫抑制作用；抑制眼眶成纖維細胞的增殖；抑制GAG的合成和釋放。對TAO治療：

1.迅速改善眼眶軟組織炎性病變的癥狀和體征如疼痛、充血和水腫等，迅速使視神經(jīng)病變好轉(zhuǎn)。

2.對眼外肌病變及眼球突出的療效緩慢，相對較差。第三十三頁，共四十七頁。聯(lián)合放療聯(lián)合眶內(nèi)減壓手術(shù)聯(lián)合其他免疫抑制劑全身用藥靜脈或口服球后注射局部治療糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素治療的方法第三十四頁，共四十七頁。臨床效果最佳的是大劑量醋酸甲潑尼龍脈沖療法。Kahaly等2005年提出了脈沖治療12周的靜脈給藥方案,患者先接受甲潑尼龍500mg/周,6周后再接受半量的激素即250mg/周繼續(xù)治療6周,藥物的總劑量為4.5g。球旁注射曲安奈德：(昆明積大制藥股份有限公司生產(chǎn),40g/L)20mg/次,每3周1次。曲安奈德是一種在中效糖皮質(zhì)激素去炎松的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上合成的長效糖皮質(zhì)激素,不溶于水,局部作用效果更好。曲安奈德藥效持久但起效相對較慢,注射后數(shù)小時內(nèi)生效,經(jīng)1~2d達最大效應(yīng),作用時間可維持2~3周。第三十五頁，共四十七頁。放療60Co和9Mev-電子束混合線治療。單一用6Mv-X線治療。照射野：前界：在眼外眥后方，后界：達蝶鞍前方，上界：至眼眶上緣，下界：達上頜竇。照射野面積：4cm×4cm～4cm×6cm。左、右野各向背部方向后斜5°。此野僅包括眼球后區(qū)和眼眶周圍區(qū)域，但不累及角膜、水晶體、垂體和下丘腦等組織。用60Co照射時，因半影問題，需用鉛塊屏蔽晶體和角膜。常規(guī)分次放療，各眼球后總劑量為20Gy/2w。單側(cè)突眼患者，僅照射患側(cè)眼球后眶區(qū)即可。一般放射治療中急性炎癥，如眼瞼水腫、眼痛等癥開始好轉(zhuǎn)，放療后2～3周，最長3個月左右，癥狀仍會近一步改善。病程越早，放射治療效果越好。有效率為65％～90％。其中眼球水腫、眼痛等炎性癥狀改進最為明顯，眼球突出和眼球運動障礙次之。隨著水腫的好轉(zhuǎn)，眼張力下降、眼球脹痛和眼瞼閉合不全等癥狀也隨之有所改善。但約29％的患者放療后還需做手術(shù)，以校正復(fù)視或整容。劑量以20Gy/2周為宜，此劑量是安全而有效的。劑量過低，療效差；劑量再高，也不能進一步提高療效，反而可能引起放射性視網(wǎng)膜炎和視神經(jīng)損傷等不良反應(yīng)第三十六頁，共四十七頁。手術(shù)治療1．眼眶減壓術(shù)：骨性減壓術(shù)：去除骨壁和骨膜，擴大眼眶內(nèi)空間，使腫脹的軟組織進入鄰近空間，解除視神經(jīng)和眼球的壓力?？墒寡矍蜃畲蠡乜s15mm，但過度回縮會產(chǎn)生某些并發(fā)癥，一般眼球回縮5-6mm較為安全。脂肪取出術(shù)：眼眶脂肪取出減壓術(shù)是通過內(nèi)上和外下前眶切開取出眶內(nèi)脂肪，減輕TAO病人的眼球突出，改善癥狀和恢復(fù)美容。可平均減少眼球突出度1.8mm（0-6mm)，比骨性減壓術(shù)損傷小，并發(fā)癥少，適合病情已穩(wěn)定，眼球突出明顯而無明顯視神經(jīng)病變的病人。第三十七頁，共四十七頁。手術(shù)治療2.斜視的眼肌手術(shù)：眼外肌纖維化造成的復(fù)視多為非對稱性眼球運動障礙，藥物和放療無效，需要眼外肌手術(shù)治療。臨床病情分期并非界限分明，往往眼外肌炎性腫脹和纖維化同時存在，復(fù)視的程度可隨病程及藥物或放療出現(xiàn)較大變化，在斜視手術(shù)前應(yīng)對癥治療，待病情穩(wěn)定6個月～1年再手術(shù)。

第三十八頁，共四十七頁。手術(shù)治療3.眼瞼手術(shù)：眼險退縮是TAO最常見，影響外觀，眼部不適，嚴(yán)重眼險退縮可因眼險閉合不全導(dǎo)致角膜潰瘍。早期活動期的眼險退縮經(jīng)局部處理、糖皮質(zhì)激素或眼眶放療大多可得到改善。晚期肌肉已纖維化的病人需要手術(shù)治療，手術(shù)目的在于減輕暴露引起的癥狀，保護角膜及改善美容。實施眼瞼退縮手術(shù)的時間要求在病情穩(wěn)定6個月以上，如果病人需要行眼眶減壓或眼肌手術(shù)，則應(yīng)在這兩種手術(shù)以后進行。第三十九頁，共四十七頁。其它治療免疫抑制劑：B淋巴細胞單抗：利妥昔細胞因子調(diào)節(jié)劑：甲磺酸伊馬替尼，阿達木單抗，己酮可可堿阻斷PPAPγ途徑：沙利度胺，塞來昔布，雙氯酚酸鈉硒鹽靜脈注射免疫球蛋白(IVIGs)生長抑素血漿清除法第四十頁，共四十七頁。利妥昔單抗嵌合體單克隆抗體抗CD20抗原(主要在B細胞表面表達)影響:CD20+B細胞減少可能的機制:補體依賴的細胞毒性;抗體依賴的細胞毒性;誘導(dǎo)凋亡應(yīng)用:B-cellCD20+非霍奇金淋巴瘤,自身免疫性血細胞減少癥,系統(tǒng)性紅斑狼瘡,Wegener’s肉芽腫病,特發(fā)性膜性腎小球腎炎,風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,天皰瘡,多發(fā)性硬化第四十一頁，共四十七頁。利妥昔單抗治療GO:一例開放的非隨機試驗P(ANOVA)利妥昔單抗vs

糖皮質(zhì)激素:*NS,**<0.05Salvi,EJE2007第四十二頁，共四十七頁。皮下注射Octerotide治療

Octerotide是一種長效的生長激素類似物，其治療TAO的主要依據(jù)是：活動期的TAO患者眼球后有淋巴細胞浸潤，激活的淋巴細胞可表達生長激素受體。方法：皮下注射Octerotide100g,3次/日，3個月。文獻報道有效率是58％(7/12)，對NOSPECS分級中的2-6級均有效。近年的文獻報告：長效生長激素類似物療效不佳第四十三頁，共四十七頁。硒鹽硒是人體必需微量元素，參與DNA合成等多種生物過程，在維持正常的免疫防御功能方面發(fā)揮重要作用。已有研究表明，硒能有效地提高機體的體液免疫和細胞免疫功能，增強T細胞介導(dǎo)的特異性免疫反應(yīng)，有利于誘導(dǎo)細胞毒性T淋巴細胞(CTL)，并明顯增強T淋巴細胞的細胞毒活性，還能顯著提高吞噬過程中吞噬細胞的存活率和吞噬率。體內(nèi)硒水平的異常，可以導(dǎo)致甲狀腺腫、自身免疫性甲狀腺疾病、克汀病、低T3綜合征和甲狀腺癌等。最近研究發(fā)現(xiàn)口服硒制劑100g，2次/日，治療6月可以顯著提高輕度TAO患者生活質(zhì)量，緩眼病進展，降低臨床活動度評分，使用過程中也未見明顯藥物不良反應(yīng)。一些臨床研究已證實，自身免疫性甲狀腺疾病患者可受益于補充硒制劑。Leonidas等觀察了補充硒在治療自身免疫性甲狀腺疾病的療效，研究發(fā)現(xiàn)，硒可降低過氧化物酶抗體水平。顏美珠等研究了115例確診為橋本甲狀腺炎的患者，其中59例