關(guān)于一般藥理、急性毒性和長期毒性研

關(guān)于一般藥理、急性毒性和長期毒性研究非臨床研究評價之王慶利國家藥品審評中心2011.03.19幾個概念一般藥理學(xué)研究急性毒性研究長期毒性研究內(nèi)容提要主要藥效學(xué)PrimaryPharmacodynamics期望的與治療目的相關(guān)的效應(yīng)和作用機制次要藥效學(xué)SecondaryPharmacodynamics非期望的、與治療目的不相關(guān)的效應(yīng)和作用機制安全藥理學(xué)SafetyPharmacology治療范圍內(nèi)或以上，潛在的對生理功能的不良影響一般藥理學(xué)GeneralPharmacology主要藥效學(xué)作用以外進行的廣泛的藥理學(xué)研究包括次要藥效學(xué)和安全藥理學(xué)幾個概念一般毒理GeneralToxicology安全藥理學(xué)單次給藥毒性重復(fù)給藥毒性等特殊毒理SpecialToxicology“三致”致癌致畸致突變遺傳毒性（致突變）生殖毒性（致畸）致癌性幾個概念臨床前研究PreclinicalStudyPreclinicalEfficacyStudyPreclinicalSafetyStudy非臨床研究NonclinicalStudyNonclinicalEfficacyStudyNonclinicalSafetyStudy前臨床研究（×）幾個概念一般藥理學(xué)指對主要藥效學(xué)作用以外進行的廣泛的藥理學(xué)研究，包括安全藥理學(xué)和次要藥效學(xué)研究。安全藥理學(xué)主要是研究藥物在治療范圍內(nèi)或治療范圍以上的劑量時，潛在的不期望出現(xiàn)的對生理功能的不良影響，即觀察藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的影響。根據(jù)需要可能進行追加和/或補充的安全藥理學(xué)研究。一般藥理學(xué)安全藥理學(xué)概念最早出現(xiàn)于1997年ICHM3指導(dǎo)原則和S6指導(dǎo)原則，重點發(fā)現(xiàn)新藥的不良反應(yīng)，為新藥進入臨床或上市提供參考而一般藥理學(xué)出現(xiàn)較早，如1991日本厚生勞動省制定一般藥理學(xué)研究指南，側(cè)重于發(fā)現(xiàn)新藥對器官功能不能預(yù)測的作用和其他藥理學(xué)作用一般藥理學(xué)2001年的ICH制訂安全藥理學(xué)指導(dǎo)原則，即S7ASafetyPharmacologyStudiesforHumanPharmaceuticals，重視了對藥物的安全性評價與臨床的相關(guān)意義當前，在新藥研究領(lǐng)域，一般藥理學(xué)的概念逐漸淡出，被安全藥理學(xué)替代。當前的內(nèi)容實質(zhì)基本一致一般藥理學(xué)我國在制定指導(dǎo)原則時考慮了上述歷史和現(xiàn)狀與《注冊管理辦法》等法規(guī)保持一致，并符合傳統(tǒng)習(xí)慣與國際接軌中外結(jié)合：一般藥理學(xué)（SafetyPharmacology)屬于安全性研究范疇，需要遵循GLP規(guī)范一般藥理學(xué)一般藥理學(xué)試驗SafetyPharmacology

Study王慶利胡曉敏藥審中心藥理毒理學(xué)部研究目的的通過一般般藥理學(xué)學(xué)的研究究，確定定藥物非非期望藥藥效的性性質(zhì)，它它可能關(guān)關(guān)系到人人的安全全性；評評價藥物物在毒理理學(xué)或/和臨床研研究中所所觀察到到的不良良藥物作作用和/或病理生生理作用用；研究究所觀察察到的和和/或推測的的不良藥藥物作用用機制。。一般藥理理學(xué)意義與藥效、、毒理作作用的關(guān)關(guān)系-藥物臨床床前研究究是一個個系統(tǒng)工工程，為為長毒試試驗設(shè)計計指標提提供參考考一般藥理理學(xué)屬于于廣泛的的藥理作用用和安全全性試驗驗的范圍，，與藥效效、毒理理研究密密切相關(guān)關(guān)有助于了了解新藥藥藥理作作用的機機制有利于新新的藥理理作用的的發(fā)現(xiàn)一般藥理理學(xué)試驗材料料在體試驗驗常用小鼠鼠、大鼠鼠、豚鼠鼠、家兔兔、犬等等動物選擇擇應(yīng)與試試驗方法法相匹配配體外試驗驗離體器官官及組織織、細胞胞、受體體等一般藥理理學(xué)試驗材料料實驗動物物排除了了貓建議用清清醒動物物麻醉狀態(tài)態(tài)下，心心率、血血壓、體體溫等逐逐漸降低低麻醉藥物物影響心心血管系系統(tǒng)，如如戊巴比比妥鈉，，深度麻麻醉可見見QT間期延長計算QTC舉例：XX脂質(zhì)體，顯顯著延長麻麻醉犬QT間期一般藥理學(xué)學(xué)受試物口服制劑：：一般用原原料外用藥物和和注射劑：：一般用制制劑受試物盡量量與藥效學(xué)學(xué)或毒理學(xué)學(xué)研究的一一致受試物與臨臨床樣品相相關(guān)性：工工藝、處方方等一般藥理學(xué)學(xué)樣本量分組及每組組動物數(shù)的的設(shè)定，應(yīng)應(yīng)以能科學(xué)學(xué)合理地解解釋所獲得得的試驗結(jié)結(jié)果，恰當當?shù)胤从秤杏猩飳W(xué)意意義的作用用，并符合合統(tǒng)計學(xué)要要求為原則則小動物每組組一般不少少于10只，大動物物每組一般般不少于6只一般藥理學(xué)學(xué)劑量在體試驗觀察不良反反應(yīng)的劑量量—反應(yīng)關(guān)系，，時效關(guān)系系劑量包括或或超過主要要藥效學(xué)的的有效劑量量或治療范范圍如果研究中中缺乏不良良反應(yīng)的結(jié)結(jié)果，試驗驗的最高劑劑量為相似似給藥途徑徑和給藥時時間的其它它毒理試驗驗中產(chǎn)生中中等強度不不良反應(yīng)的的劑量體外試驗確定受試物物的濃度—效應(yīng)關(guān)系一般藥理學(xué)學(xué)對照溶媒和/或輔料吐溫（犬））、乳糖等等陽性對照藥藥化藥1.3類：光學(xué)異異構(gòu)體，消消旋體及另另外對映體體2類：改變給給藥途徑，，原途徑4類：改變酸酸根、堿基基的藥物，，原化合物物一般藥理學(xué)學(xué)給藥途徑與臨床擬用用途徑一致致。如果有有多個臨床床擬用給藥藥途徑時，，分別采用用相應(yīng)的給給藥途徑評評價其作用用更合適對于在動物物試驗中難難以實施的的特殊的臨臨床給藥途途徑，可根根據(jù)受試物物的特點選選擇噴霧劑、吸吸入劑、舌舌下用藥一般藥理學(xué)學(xué)給藥次數(shù)一般采用單單次給藥根據(jù)具體情情況合理設(shè)設(shè)計與藥效、毒毒理相關(guān)主要藥效學(xué)學(xué)：多次給給藥起效毒理：重復(fù)復(fù)給藥反應(yīng)應(yīng)一般藥理學(xué)學(xué)觀察時間制劑特點：：緩釋制劑劑藥效學(xué)特點點藥代動力學(xué)學(xué)特性擬臨床研究究方案一般藥理學(xué)學(xué)主要研究內(nèi)內(nèi)容核心組合試試驗—對重要生命命功能系統(tǒng)統(tǒng)的影響精神神經(jīng)系系統(tǒng)、心血血管系統(tǒng)、、呼吸系統(tǒng)統(tǒng)追加和/補充的安全全藥理學(xué)研研究中樞神經(jīng)系系統(tǒng)、心血血管系統(tǒng)、、呼吸系統(tǒng)統(tǒng)、腎臟系統(tǒng)、、植物神經(jīng)經(jīng)系統(tǒng)、胃胃腸系統(tǒng)其它研究潛在的依賴賴性、免疫疫功能、內(nèi)內(nèi)分泌功能能一般藥理學(xué)學(xué)核心組合試試驗心血管、中中樞神經(jīng)系系統(tǒng)、呼吸吸系統(tǒng)重視藥品潛潛在的心室室復(fù)極化延延遲作用（（QT間期延長)的評價:抗精神病、、抗組胺類類、抗心率率失常類、、消化系統(tǒng)統(tǒng)藥物、氟氟喹諾酮類類藥物ICH：評價人用用藥品潛在在致心室復(fù)復(fù)極化延遲遲作用（QT間期延長））的安全藥藥理學(xué)研究究（S7B）一般藥理學(xué)學(xué)追加安全性性藥理學(xué)研研究根據(jù)藥物的的藥理性質(zhì)質(zhì)和化學(xué)類類型，估計計可能出現(xiàn)現(xiàn)的不良反反應(yīng)，可能能需要進一一步追加安安全藥理學(xué)學(xué)研究項目目如果對已有有的動物和和臨床試驗驗產(chǎn)生懷疑疑，可能影影響到人體體安全，應(yīng)應(yīng)進一步追追加安全性性藥理學(xué)研研究對心血管、、中樞神經(jīng)經(jīng)、呼吸系系統(tǒng)的深入入研究一般藥理學(xué)學(xué)追加安全性性藥理學(xué)研研究中樞神經(jīng)系系統(tǒng)行為、學(xué)習(xí)習(xí)記憶、神神經(jīng)生化、、視覺、聽聽覺和/或電生理等等心血管系統(tǒng)統(tǒng)心輸出量、、心肌收縮縮、血管阻阻力等呼吸系統(tǒng)氣道阻力、、肺動脈壓壓力、血氣氣分析等一般藥理學(xué)學(xué)補充的安全全性藥理學(xué)學(xué)研究泌尿、腎臟臟系統(tǒng)自主神經(jīng)系系統(tǒng)胃腸系統(tǒng)一般藥理學(xué)學(xué)試驗方法根據(jù)藥物的的特點和臨臨床使用的的目的，合合理地進行行試驗設(shè)計計選用國內(nèi)外外公認的方方法，包括括科學(xué)而有有效的新技技術(shù)和新方方法某些安全藥藥理學(xué)研究究可根據(jù)藥藥效模型、、藥代動力力學(xué)的特征征、試驗動動物的種類類等來選擇擇實驗方法法一般藥理學(xué)學(xué)新藥臨床前前：完成對對主要器官官（精神神神經(jīng)、心血血管、呼吸吸系統(tǒng)，核核心組合試試驗）功能能影響的研研究臨床期間、、上市之前前：補充安安全性藥理理學(xué)研究貫穿在新藥藥研究全過過程中一般藥理學(xué)學(xué)執(zhí)行GLP規(guī)范藥品注冊管管理辦法第第十六條藥物的安全全性評價研研究必須執(zhí)執(zhí)行《藥物非臨床床研究質(zhì)量量管理規(guī)范范》（GLP）為什么？規(guī)規(guī)范，統(tǒng)一一，真實、、完全、可可靠屬于安全性性評價的范范疇，原則則上須執(zhí)行行GLP核心組合實實驗應(yīng)執(zhí)行行GLP追加的或/和補充的安安全藥理學(xué)學(xué)研究應(yīng)盡盡可能的遵遵循GLPQT間期試驗一般藥理學(xué)學(xué)2005年發(fā)布：《中藥、天然然藥物一般般藥理學(xué)研研究技術(shù)指指導(dǎo)原則》《化學(xué)藥物一一般藥理學(xué)學(xué)研究技術(shù)術(shù)指導(dǎo)原則則》計劃修訂、、合并、補補充：《藥物安全藥藥理學(xué)研究究技術(shù)指導(dǎo)導(dǎo)原則》一般藥理學(xué)學(xué)概念急性毒性試試驗研究動動物一次或或24小時內(nèi)多次次給予受試試物后，觀觀察一定時時間內(nèi)所產(chǎn)產(chǎn)生的毒性性反應(yīng)Acutetoxicitytest急急性毒性試試驗Singledosetoxicitytest單次給藥毒毒性試驗單劑量毒性性試驗（×）急性性毒毒性性試試驗驗急性性毒毒性性試試驗驗SingleDoseToxicityTest王慶慶利利藥藥品品審審評評中中心心藥藥理理毒毒理理學(xué)學(xué)部部急性性毒毒性性試試驗驗意意義義的的歷歷史史演演變變OECD1987多個個劑劑量量組組、、適適當當?shù)牡膭﹦┝苛块g間距距，，產(chǎn)產(chǎn)生生一一系系毒毒性性和和死死亡亡率率，，得得到到劑劑量量-效應(yīng)應(yīng)關(guān)關(guān)系系和和精精確確的的LD50標化化藥藥物物強強度度計算算藥藥物物的的治治療療指指數(shù)數(shù)是后后續(xù)續(xù)重重復(fù)復(fù)給給藥藥毒毒理理試試驗驗劑劑量量選選擇擇的的參參考考獲得得一一些些生生物物利利用用度度的的信信息息試驗驗結(jié)結(jié)果果可可用用來來推推測測人人類類的的致致死死劑劑量量以以及及中中毒毒后后的的癥癥狀狀，，為為臨臨床床毒毒副副反反應(yīng)應(yīng)監(jiān)監(jiān)測測提提供供參參考考急性性毒毒性性試試驗驗隨著著科科學(xué)學(xué)的的進進步步，，越越來來越越多多的的新新藥藥研研發(fā)發(fā)機機構(gòu)構(gòu)和和管管理理當當局局意意識識到到了了經(jīng)經(jīng)典典的的急急性性毒毒性性試試驗驗存存在在的的局局限限性性提供供的的信信息息不不足足以以支支持持長長毒毒試試驗驗的的劑劑量量選選擇擇從生生物物學(xué)學(xué)的的角角度度看看，，LD50沒有有恒恒定定的的數(shù)數(shù)值值通常常所所用用的的劑劑量量與與臨臨床床人人用用劑劑量量差差別別很很大大人和和動動物物對對藥藥物物的的敏敏感感性性差差別別很很大大不必必要要的的動動物物和和資資源源的的浪浪費費急性性毒毒性性試試驗驗對于于新新藥藥開開發(fā)發(fā)來來說說，，急急性性毒毒性性試試驗驗通通常常沒沒有有必必要要求求出出精精確確的的LD50值，，所所要要關(guān)關(guān)注注的的是是動動物物出出現(xiàn)現(xiàn)的的毒毒性性及及與與劑劑量量間間的的量量效效關(guān)關(guān)系系，，在在嚙嚙齒齒類類動動物物中中不不再再需需要要給給以以致致死死水水平平的的劑劑量量但特特殊殊的的情情況況下下，，從從科科學(xué)學(xué)的的角角度度需需要要測測定定LD50值，，如如細細胞胞毒毒類類抗抗癌癌藥藥物物，，通通常常用用LD50的1/10來估估計計I期臨臨床床試試驗驗的的安安全全起起始始劑劑量量急性性毒毒性性試試驗驗1991第一一屆屆ICH會議議經(jīng)典典的的LD50測定定已已不不再再是是正正式式要要求求了了建議議進進行行逐逐漸漸增增加加劑劑量量的的耐耐受受性性研研究究以以監(jiān)監(jiān)測測不不同同劑劑量量下下的的毒毒性性反反應(yīng)應(yīng)建議議采采用用兩兩種種哺哺乳乳動動物物可以以用用兩兩種種嚙嚙齒齒類類動動物物或或一一種種嚙嚙齒齒類類動動物物加加一一種種非非嚙嚙齒齒類類動動物物的的嚴嚴格格設(shè)設(shè)計計的的、、單單次次給給藥藥的的、、逐逐漸漸增增加加劑劑量量的的耐耐受受性性研研究究，，取取代代嚙嚙齒齒類類動動物物或或非非嚙嚙齒齒類類動動物物L(fēng)D50測定的的要求求急性毒毒性試試驗基于上上述科科學(xué)認認識和和國內(nèi)內(nèi)的研研發(fā)實實際，，2005年起草草發(fā)布布了當當前的的技術(shù)術(shù)指導(dǎo)導(dǎo)原則則《化藥藥藥物急急性毒毒性研研究技技術(shù)指指導(dǎo)原原則》《中藥、、天然然藥物物急性性毒性性研究究技術(shù)術(shù)指導(dǎo)導(dǎo)原則則》急性毒毒性試試驗觀察時時間及及指標標急性毒毒性觀觀察為為全程程觀察察時間為為14天。以以便能能觀察察到毒毒性指指征出出現(xiàn)的的時間間及其其恢復(fù)復(fù)時間間，死死亡時時間等等指標包包括一一般指指標、、死亡亡、體體重變變化等等急性毒毒性試試驗觀察時時間及及指標標記錄所所有死死亡、、臨床床癥狀狀，臨臨床癥癥狀開開始的的時間間、嚴嚴重程程度、、持續(xù)續(xù)時間間、是是否可可逆對于所所有的的動物物均應(yīng)應(yīng)進行行大體體解剖剖任何器器官出出現(xiàn)體體積、、顏色色、紋紋理改改變時時，均均應(yīng)記記錄并并進行行組織織病理理學(xué)檢檢查急性毒毒性試試驗數(shù)據(jù)分分析及及評價價判斷每每種反反應(yīng)的的量效效關(guān)系系及隨隨時間間的變變化判斷各各種反反應(yīng)可可能涉涉及的的器官官、組組織或或系統(tǒng)統(tǒng)等，，根據(jù)據(jù)病理理結(jié)果果，初初步判判斷毒毒性靶靶器官官判斷動動物對對受試試物的的耐受受性、、最大大無反反應(yīng)劑劑量、、最小小毒性性反應(yīng)應(yīng)劑量量、近近似致致死劑劑量等等，初初步判判斷藥藥物安安全范范圍對于需需要測測定LD50值的藥藥物，，采用用合理理的統(tǒng)統(tǒng)計學(xué)學(xué)方法法求算算LD50值急性毒毒性試試驗動物種種屬“一般般應(yīng)選選用一一種嚙嚙齒類類動物物加一一種非非嚙齒齒類動動物進進行急急性毒毒性試試驗。。若未未采用用非嚙嚙齒類類動物物進行行急性性毒性性試驗驗，應(yīng)應(yīng)闡明明其合合理性性”急性毒毒性試試驗動物種種屬嚙齒類類與非非嚙齒齒類對對藥物物的敏敏感性性明顯顯不同同研究證證實非非嚙齒齒類與與人體體的相相關(guān)性性一般般更好好從代謝謝的角角度考考慮，，非嚙嚙齒類類可能能為更更敏感感動物物，且且從反反映藥藥品安安全性性特點點角度度考慮慮非嚙嚙齒類類可能能更敏敏感國外在在急性性毒性性試驗驗前往往往已已完成成了非非嚙齒齒類動動物數(shù)數(shù)日（（3-5日）重重復(fù)給給藥的的劑量量探索索試驗驗。即即已反反映了了非嚙嚙齒類類的急急性毒毒性。。而從從我國國實際際情況況來看看，還還有些些差距距急性毒毒性試試驗試驗方方法近似致致死劑劑量法法最大給給藥量量法固定劑劑量法法（Fixed-doseprocedure））上下法法（階階梯法法，序序貫法法，Upanddownmethod））累積劑劑量設(shè)設(shè)計法法（金金字塔塔法，，Pyramidingdosagedesign）半數(shù)致致死量量法急性毒毒性試試驗進展LD50值的不不確定定性試驗結(jié)結(jié)果數(shù)數(shù)學(xué)處處理后后計算算產(chǎn)生生的一一個數(shù)數(shù)值不同試試驗對對于同同一藥藥物所所得出出的結(jié)結(jié)果差差別較較大，，可達達2.44~8.38倍從依達達拉奉奉和阿阿德福福韋酯酯的研研究結(jié)結(jié)果可可以得得出類類似結(jié)結(jié)論急性毒毒性試試驗昆明種種小鼠鼠中依依達拉拉奉與與阿德德福韋韋酯不不同給給藥途途徑的的LD50值急性毒毒性試試驗給藥途徑范圍（mg/kg）倍數(shù)依達拉奉靜脈注射（n=68）321-7302.27腹腔注射（n=26）492-10742.18經(jīng)口給藥（n=24）894-25502.85阿德福韋酯腹腔注射（n=25）195-12786.55經(jīng)口給藥（n=25）704–50007.10數(shù)據(jù)來來源于于2000––2002年申報報資料料，有有些僅僅進行行了其其中1種或2種給藥藥途徑徑的SDT。從當當時國國內(nèi)GLP與研發(fā)發(fā)狀況況分析析，上上述試試驗基基本是是在非非GLP條件下下完成成的，，其中中一些些試驗驗可能能是在在同一一試驗驗單位位進行行。n為試驗驗次數(shù)數(shù)。急性毒毒性試試驗LD50值的不不確定定性導(dǎo)致這這種不不確定定的原原因可可能包包括但但不僅僅限于于生物學(xué)學(xué)不確確定性性的存存在動物品品質(zhì)差差異試驗條條件差差異受試物物制備備的差差異，，如濃濃度、、溶劑劑等給藥體體積和和給藥藥速度度差異異，特特別是是注射射途徑徑時，，給藥藥速度度是影影響毒毒性表表現(xiàn)重重要因因素急性毒毒性試試驗LD50值的不不確定定性意義如果以以LD50值為參參考進進行后后續(xù)非非臨床床或臨臨床劑劑量設(shè)設(shè)計的的精確確計算算，可可能存存在風(fēng)風(fēng)險上述結(jié)結(jié)果提提示在在同一一動物物種屬屬中多多次試試驗獲獲得相相同LD50值的幾幾率很很小，，文獻獻比較較的意意義很很小試圖通通過測測定LD50來確定定不同同來源源、不不同批批次、、不同同生產(chǎn)產(chǎn)工藝藝、不不同雜雜質(zhì)含含量的的同一一化合合物的的毒性性，科科學(xué)性性值得得商榷榷急性毒毒性試試驗總結(jié)兩種給給藥途途徑兩種動動物（（嚙齒齒+非嚙齒齒）以適當當?shù)拈g間隔至至少觀觀察14天全程觀觀察大體剖剖檢及及組織織病理理學(xué)檢檢查選擇合合適的的試驗驗方法法及統(tǒng)統(tǒng)計學(xué)學(xué)方法法急性毒毒性試試驗2005年發(fā)發(fā)布布《中藥藥、、天天然然藥藥物物急急性性毒毒性性研研究究技技術(shù)術(shù)指指導(dǎo)導(dǎo)原原則則》《化藥藥藥藥物物急急性性毒毒性性研研究究技技術(shù)術(shù)指指導(dǎo)導(dǎo)原原則則》計劃劃修修訂訂、、合合并并、、補補充充：：《藥物物單單次次給給藥藥毒毒性性研研究究技技術(shù)術(shù)指指導(dǎo)導(dǎo)原原則則》急性性毒毒性性試試驗驗概念念通過過動動物物重重復(fù)復(fù)給給藥藥試試驗驗表表征征受受試試物物的的毒毒性性作作用用ChronicToxicityStudy時間間概概念念，，相相對對性性RepeatedDoseToxicityStudy給藥藥次次數(shù)數(shù)重復(fù)復(fù)給給藥藥毒毒性性試試驗驗重復(fù)復(fù)劑劑量量毒毒性性試試驗驗（（×）長期期毒毒性性試試驗驗長期期毒毒性性試試驗驗RepeatedDoseToxicityStudy王慶慶利利張張若若明明藥藥品品審審評評中中心心藥藥理理毒毒理理學(xué)學(xué)部部是物物非非臨臨床床安安全全性性評評價價的的核核心心內(nèi)內(nèi)容容與急急性性毒毒性性、、生生殖殖毒毒性性以以及及致致癌癌性性等等毒毒理理學(xué)學(xué)研研究究有有著著密密切切的的聯(lián)聯(lián)系系，，是是藥藥物物從從藥藥學(xué)學(xué)研研究究進進入入臨臨床床試試驗驗的的重重要要環(huán)環(huán)節(jié)節(jié)通過過重重復(fù)復(fù)給給藥藥動動物物試試驗驗表表征征受受試試物物的的毒毒性性作作用用預(yù)測測其其可可能能對對人人體體產(chǎn)產(chǎn)生生的的不不良良反反應(yīng)應(yīng)，，降降低低臨臨床床試試驗驗受受試試者者和和藥藥品品上上市市后后使使用用人人群群的的用用藥藥風(fēng)風(fēng)險險長期期毒毒性性試試驗驗預(yù)測測受受試試物物可可能能引引起起的的臨臨床床不不良良反反應(yīng)應(yīng)性質(zhì)質(zhì)、、程程度度、、劑劑量量－－反反應(yīng)應(yīng)和和時時間間－－反反應(yīng)應(yīng)、、可可逆逆性性判斷斷受受試試物物反反復(fù)復(fù)給給藥藥的的毒毒性性靶靶器器官官或或靶靶組組織織推測測臨臨床床試試驗驗的的起起始始劑劑量量和和重重復(fù)復(fù)用用藥藥的的安安全全劑劑量量范范圍圍提示示臨臨床床試試驗驗中中需需重重點點監(jiān)監(jiān)測測的的指指標標還可可以以為為臨臨床床試試驗驗中中的的解解毒毒或或解解救救措措施施提提供供參參考考最終終為為臨臨床床試試驗驗和和臨臨床床用用藥藥服服務(wù)務(wù)長期期毒毒性性試試驗驗受試試物物制備備工工藝藝穩(wěn)穩(wěn)定定、、符符合合臨臨床床試試驗驗用用質(zhì)質(zhì)量量標標準準規(guī)規(guī)定定受試試物物應(yīng)應(yīng)注注明明名名稱稱、、來來源源、、批批號號、、含含量量（（或或規(guī)規(guī)格格））、、保保存存條條件件及及配配制制方方法法等等，，并并附附有有研研制制單單位位的的自自檢檢報報告告。。所用用輔輔料料、、溶溶媒媒等等應(yīng)應(yīng)注注明明批批號號、、規(guī)規(guī)格格和和生生產(chǎn)產(chǎn)廠廠家家，，并并符符合合試試驗驗要要求求。。在藥藥物物開開發(fā)發(fā)的的過過程程中中，，若若受受試試物物的的制制備備工工藝藝發(fā)發(fā)生生可可能能影影響響其其安安全全性性的的變變化化，，應(yīng)應(yīng)進進行行相相應(yīng)應(yīng)的的安安全全性性研研究究長期期毒毒性性試試驗驗實驗驗動動物物一般般情情況況下下，，創(chuàng)創(chuàng)新新藥藥的的長長期期毒毒性性試試驗驗采采用用兩兩種種實實驗驗動動物物一種種嚙嚙齒齒類類＋＋一一種種非非嚙嚙齒齒類類長期期毒毒性性試試驗驗實驗驗動動物物理想想的的實實驗驗動動物物對受受試試物物的的生生物物轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化化與與人人體體相相近近-相關(guān)關(guān)性性對受試物物敏感已有大量量歷史對對照數(shù)據(jù)據(jù)長期毒性性試驗實驗動物物國內(nèi)現(xiàn)狀狀，大多多數(shù)試驗驗開始時時，無法法判斷不不同種系系實驗動動物和人人體對受受試物的的生物轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化的一一致性通常采用用大鼠和和Beagle犬或猴某些特殊殊結(jié)構(gòu)的的受試物物應(yīng)選用用特殊種種屬或品品系的動動物進行行長期毒毒性試驗驗必要時可可選用疾疾病模型型動物進進行試驗驗在長期毒毒性試驗驗前可采采用體外外試驗體體系對實實驗動物物的種屬屬或品系系進行篩篩選長期毒性性試驗長期毒性性試驗試驗動物物健康、未未孕，動動物體重重差異應(yīng)應(yīng)在平均均體重的的20％之內(nèi)應(yīng)符合國國家有關(guān)關(guān)規(guī)定的的等級要要求來源、品品系、遺遺傳背景景清楚，，并具有有實驗動動物質(zhì)量量合格證證應(yīng)根據(jù)研研究期限限的長短短和受試試物臨床床應(yīng)用的的患者群群確定動動物的年年齡成年、幼幼年一般大鼠鼠為6～9周齡，Beagle犬為6～12月齡長期毒性性試驗試驗動物物一般情況況下，雌雌雄各半半每組動物物數(shù)量應(yīng)應(yīng)能夠滿滿足試驗驗結(jié)果的的分析和和評價的的需要一般大鼠鼠為雌、、雄各10～30只Beagle犬或猴為為雌、雄雄各3～6只長期毒性性試驗給藥方案案給藥劑量量高、中、、低三個個劑量給給藥組高劑量原原則上應(yīng)應(yīng)使動物物產(chǎn)生明明顯的毒毒性反應(yīng)應(yīng)，甚至至出現(xiàn)個個別動物物死亡低劑量原原則上應(yīng)應(yīng)高于動動物藥效效的等效效劑量，，并不使使動物出出現(xiàn)毒性性反應(yīng)為考察毒毒性反應(yīng)應(yīng)劑量-反應(yīng)關(guān)系系，應(yīng)在在高劑量量和低劑劑量之間間設(shè)立中中劑量一個溶媒媒（或輔輔料）對對照組必要時空空白對照照組或陽陽性對照照組長期毒性性試驗給藥方案案給藥途徑徑原則上應(yīng)應(yīng)與臨床床用藥途途徑一致致，否則則應(yīng)說明明原因。。給藥頻率率原則上動動物應(yīng)每每天給藥藥給藥期限限長（3個月或以以上）的的，每周周至少藥藥6天特殊類型型的受試試物由于于其毒性性特點和和臨床給給藥方案案等原因因，應(yīng)根根據(jù)具體體藥物的的特點設(shè)設(shè)計給藥藥頻率長期毒性性試驗給藥方案案給藥期限限根據(jù)與擬擬定臨床床研究方方案、臨臨床適應(yīng)應(yīng)證和用用藥人群群等確定定給藥結(jié)束束后應(yīng)有有一定時時間的恢恢復(fù)期長期毒性性試驗給藥方案案給藥期限限較短的毒毒性研究究獲得的的信息可可為較長長的毒性性研究設(shè)設(shè)計提供供給藥劑劑量、給給藥頻率率等方面面的參考考臨床試驗驗中獲得得的信息息有助于于給藥期期限較長長的動物物毒性研研究方案案的設(shè)計計，降低低藥物開開發(fā)的風(fēng)風(fēng)險支持不同同的臨床床研究或或上市申申請的不不同給藥藥期限的的長期毒毒性試驗驗的內(nèi)容容應(yīng)完整整、規(guī)范范，對結(jié)結(jié)果的分分析評價價應(yīng)科學(xué)學(xué)、合理理長期毒性性試驗長期毒性性試驗的的給藥期期限（不不含恢復(fù)復(fù)期）長期毒性性試驗臨床療程嚙齒類動物

非嚙齒類動物可以支持的臨床試驗階段單次用藥2周2周臨床及生產(chǎn)≤2周1個月1個月臨床及生產(chǎn)2周~1個月1個月1個月II期3個月3個月III期（及生產(chǎn)）≤3個月3個月3個月II期6個月6個月III期（及生產(chǎn)）≤6個月6個月6個月II期6個月9個月III期（及生產(chǎn)）＞6個月6個月9個月II期6個月9個月III期（及生產(chǎn)）檢測指標標除必需的的檢測指指標外，，應(yīng)根據(jù)據(jù)受試物物的特點點，有針對性性地增加加相應(yīng)的的檢測血液學(xué)指指標10項血液學(xué)生生化學(xué)指指標16項尿液分析析6項組織病理理學(xué)檢查查：嚙齒齒類動物物30項非嚙齒類類動物33項長期毒性性試驗毒物代謝謝動力學(xué)學(xué)（簡稱稱毒代動動力學(xué)））系指結(jié)合合毒性試試驗進行行的考察察藥物系系統(tǒng)暴露露的代謝謝動力學(xué)學(xué)研究描述實驗驗動物的的系統(tǒng)暴暴露與暴暴露劑量量、暴露露時間和和毒理學(xué)學(xué)結(jié)果之之間的關(guān)關(guān)系小動物試試驗設(shè)立立衛(wèi)星組組專門進進行毒代代動力學(xué)學(xué)試驗毒理學(xué)試試驗應(yīng)進進行毒代代動力學(xué)學(xué)檢測長期毒性性試驗結(jié)果分析析評價動物是否否發(fā)生毒毒性反應(yīng)應(yīng)描述毒性性反應(yīng)的的性質(zhì)和和程度毒性起始始時間、、程度、、持續(xù)時時間以及及可逆性性等靶器官確定安全全范圍NOAEL探討可能能的毒性性作用機機制長期毒性性試驗結(jié)果分析析評價均值數(shù)據(jù)據(jù)和單個個數(shù)據(jù)嚙齒類動動物組均值的的意義通通常大于于單個動動物數(shù)據(jù)據(jù)的意義義實驗室歷歷史背景景數(shù)據(jù)和和文獻數(shù)數(shù)據(jù)可以以為結(jié)果果的分析析提供參參考非嚙齒類類動物單個動物物的試驗驗數(shù)據(jù)往往往具有有重要的的毒理學(xué)學(xué)意義須與與給給藥藥前前數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)、、對對照照組組數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)和和實實驗驗室室歷歷史史背背景景數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)進進行行多多重重比比較較長期期毒毒性性試試驗驗結(jié)果果分分析析評評價價統(tǒng)計計學(xué)學(xué)意意義義與與生生物物學(xué)學(xué)意意義義正確確利利用用統(tǒng)統(tǒng)計計學(xué)學(xué)假假設(shè)設(shè)檢檢驗驗有有助助于于確確定定試試驗驗結(jié)結(jié)果果的的生生物物學(xué)學(xué)意意義義，，但但具具有有統(tǒng)統(tǒng)計計學(xué)學(xué)意意義義并并不不一一定定代代表表具具有有生生物物學(xué)學(xué)意意義義在判判斷斷生生物物學(xué)學(xué)意意義義時時應(yīng)應(yīng)考考慮慮到到參參數(shù)數(shù)變變化化的的劑劑量量-反應(yīng)應(yīng)關(guān)關(guān)系系、、其其他他相相關(guān)關(guān)參參數(shù)數(shù)的的改改變變、、與與歷歷史史背背景景數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)的的比比較較重視視組組織織