抗炎治療及肺保護策略課件

抗炎治療及肺保護策略

--烏司他丁相關(guān)文獻解讀北京大學(xué)深圳醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科張衛(wèi)星20131207急性炎癥反應(yīng)在ARDS發(fā)生發(fā)展中的作用當前，破壞性的急性肺局部或全身的炎癥反應(yīng)被認為是導(dǎo)致ARDS的根本原因。在此過程中，各種炎癥細胞大量釋放具有細胞毒性的炎性介質(zhì)損害肺臟氣-血屏障，繼而導(dǎo)致肺功能障礙。機械通氣、低血壓、低灌注等醫(yī)源或非醫(yī)源性因素也均能夠不同程度地加劇炎癥反應(yīng)，一些因素緊密伴隨治療手段,故往往難以避免。烏司他丁是人體天然存在的抑炎物質(zhì)在血液中，90%~98%的烏司他丁是以前體的形式存在烏司他丁前體主要在肝臟合成，其他細胞也能表達IαI(inter-α-inhibitor，間a胰蛋白酶抑制劑），人體中以此為主PαI(pre-α-inhibitor)烏司他丁前體濃度低的患者更易出現(xiàn)休克與死亡TheJournalofInfectiousDiseases2003,188:919–26健康對照存活病人死亡病人血漿IαI濃度,mg/L無休克

(n=18)休克

(n=33)血漿IαI濃度,mg/L死亡患者烏司他丁前體濃度更低休克患者烏司他丁前體濃度更低膿毒癥患者IαI顯著低于正常水平患者人數(shù)IαI(mg/dl)本研究納入患者IαI分布情況參考研究納入正常人群IαI分布情況1.BalduyckM,etal.JLabClinMed.

2000Feb;135(2):188-98.2.MizonC,etal.JImmunolMethods.

1996Mar28;190(1):61-70.本研究患者(n=20)平均IαI為59±32mg/L，而正常人群(n=30)平均水平為241±70mg/L，(P<0.0001)，僅僅只有正常人群的四分之一IαIUTI(尿胰蛋白酶抑制劑)(inter-α-胰蛋白酶抑制劑)彈性蛋白酶在炎癥部位，IaI被彈性蛋白酶裂解釋放出烏司他丁主要信息2的故事點：烏司他丁抗炎機制1.CarolineM,etal.JournalofCellScience116,1863-1873(2003)2.NaohiroKanayama,etal.BIOCHEMICALANDBIOPHYSICALRESEARCHCOMMUNICATIONS238,560–564(1997)3.HidenoriMatsuzaki,etal.CLINICALANDDIAGNOSTICLABORATORYIMMUNOLOGY,Nov.2004,p.1140–11474.SeijiKanayama,etal.JournalofEndotoxinResearch200713:369Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca+Ca2+Ca2+TNF-a刺激因子Ca2+ERK1/2磷酸化NF-кB/Egr-1活化TNF-a/IL-1?TNF-aTNF-aTNF-aTNF-aTNF-a烏司他丁硫酸軟骨素糖鏈結(jié)合Ca2+結(jié)合細胞

XXX抑制鈣內(nèi)流，阻斷信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，減少TNF-a/IL-1?產(chǎn)生X穩(wěn)定細胞膜,抑制TNF-a/IL-1?釋放，阻斷炎癥級聯(lián)反應(yīng)穩(wěn)定溶酶體膜，抑制溶酶體酶釋放，減少細胞損害烏司他丁抑制炎癥介質(zhì)及溶酶體酶釋放10僅供醫(yī)學(xué)科學(xué)交流UTI201202UTI缺乏組小鼠肺組織中

中性粒細胞數(shù)目和MCP-1顯著上升中性粒細胞數(shù)(個/mm2)肺研究顯示，UTI缺乏組小鼠肺組織中中性粒細胞數(shù)目顯著上升LPS刺激后，肺MCP-1水平在UTI缺乏組顯著高于WT組提示UTI通過抑制肺臟中性粒細胞浸潤，以及促炎細胞因子和趨化因子的過度表達，達到減輕肺損傷的作用InoueK,etal.MolPharmacol.

2005Mar;67(3):673-80.

WT組UTI缺乏組P<0.01溶媒LPS溶媒100200300400LPS單核細胞趨化因子MCP-1WT組UTI缺乏組研究顯示：烏司他丁前體濃度與疾病嚴重程度密切相關(guān)烏司他丁可抑制絲氨酸蛋白酶的活性，穩(wěn)定溶酶體膜和細胞膜，減少炎癥介質(zhì)釋放，阻斷炎癥級聯(lián)反應(yīng)，保護臟器功能與正常動物相比，先天缺陷烏司他丁的機體在遭受致炎因素攻擊時會出現(xiàn)包括肺臟在內(nèi)的全身更嚴重的器官炎性損害因此，烏司他丁是保護機體免受炎性損害的重要機制。InoueK,etal.MolPharmacol.

2005Mar;67(3):673-80.

ARDS患者肺泡中烏司他丁濃度不足以滅活PMNE手術(shù)后ARDS患者肺泡灌洗液中粒細胞彈性蛋白酶和烏司他丁濃度明顯升高，但是，烏司他丁升高的水平遠遠低于粒細胞彈性蛋白酶水平，不足以抑制彈性蛋白酶對肺組織的損傷。SurgToday,JpnJSurg(1999)29:1030-33支氣管肺泡灌洗液ARDS組(n=8)對照組（n=8）粒細胞彈性蛋白酶（ng/ml）1277±158938±26烏司他丁(mU/ml)225±17581±40粒細胞彈性蛋白酶/烏司他?。╪g/mU）6.36±7.240.54±0.38當疾病進展到一定程度，體內(nèi)烏司他丁水平嚴重不足，不足以滅活被激活的酶這時，給予外源性的抗炎措施是合理的外源的烏司他丁能夠有效保護機體免受炎癥損害嗎？大劑量烏司他丁預(yù)防大鼠放射性肺損傷的療效對照組(N=60)：注射生理鹽水治療組P1(N=45)：烏司他丁40萬U/kg，qd×7d，造模前3天開始給藥治療組P2(N=45)：烏司他丁20萬U/kg，qd×7d，造模前3天開始給藥治療組A1(N=45)：烏司他丁40萬U/kg，qd×7d，造模后開始給藥治療組A2(N=45)：烏司他丁20萬U/kg，qd×7d，造模后開始給藥放射性肺損傷SD大鼠模型(N=240)8周齡，約240gR主要評價指標：大鼠肺泡炎和肺間質(zhì)纖維化次要評價指標：TGF-β1,IL-6,羥脯氨酸和層粘連蛋白

烏司他丁顯著降低放射性肺損傷大鼠模型的死亡率造模前應(yīng)用大劑量烏司他丁顯著減輕大鼠肺泡炎程度aaa,ba,bap<0.05，與對照組比較bp<0.05，與P1組比較造模前應(yīng)用大劑量烏司他丁顯著改善大鼠的肺纖維化程度預(yù)防性應(yīng)用大劑量烏司他丁顯著改善大鼠的肺損傷程度，包括肺泡炎和肺間質(zhì)纖維化預(yù)防性應(yīng)用大劑量烏司他丁顯著減輕大鼠體內(nèi)的炎癥反應(yīng)大劑量烏司他丁可以可能是預(yù)防放射性肺損傷的理想用藥策略烏司他丁在急性呼吸窘迫綜合征的臨床應(yīng)用研究2006年發(fā)表于《中國急救醫(yī)學(xué)》李文放,陳杰.中國急救醫(yī)學(xué).2006,26(9).烏司他丁與糖皮質(zhì)激素(GC)均具有抗休克、

改善循環(huán)和改善氧合的作用與基線相比，治療1h后的變化值*與基線相比，P<0.05********P<0.05P<0.05P<0.05P<0.05李文放,陳杰.中國急救醫(yī)學(xué).2006,26(9).烏司他丁降低帶管時間、平均住院時間和死亡率的效果明顯優(yōu)于GC與基線相比，治療1周后的變化值P<0.05P<0.05P<0.05李文放,陳杰.中國急救醫(yī)學(xué).2006,26(9).烏司他丁較GC能更有效防止應(yīng)激性潰瘍、高血糖、真菌感染等并發(fā)癥的發(fā)生與基線相比，治療1周后的變化值*與基線相比，P<0.05P<0.05P<0.05P<0.01P<0.05李文放,陳杰.中國急救醫(yī)學(xué).2006,26(9).烏司他丁對急性胰腺炎相關(guān)性急性肺損傷的預(yù)防和治療作用2007年發(fā)表于《肝膽胰外科雜志》涂玉亮等,烏司他丁對急性胰腺炎相關(guān)性急性肺損傷的預(yù)防和治療作用.肝膽胰外科雜志.2007;19(4):224-226.研究設(shè)計病例選擇及分組入選2000.06～2006.02，中國人民解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院收治的重癥急性胰腺炎(SAP)患者205例，93例為烏司他丁(UTI治療組，112例為對照組。治療組入院時45例不伴急性肺損傷(ALI)，治療組53例不伴ALI治療方法UTI治療組：UTI治療(20萬單位，靜脈滴注，2次/日)+常規(guī)治療對照組：常規(guī)治療療效評估在入院時不伴ALI的患者中評估ALI發(fā)病率以評價烏司他丁的防治作用依據(jù)ALI治療標準及評分評估患者肺損傷程度以評價烏司他丁的治療作用涂玉亮等,烏司他丁對急性胰腺炎相關(guān)性急性肺損傷的預(yù)防和治療作用.肝膽胰外科雜志.2007;19(4):224-226.烏司他丁顯著降低SAP患者ALI發(fā)病率98例人院時未出現(xiàn)ALI的患者(治療組45例，對照組53例)，在治療過程中治療組有16例發(fā)生ALI(35.6％)，對照組有36例發(fā)生ALI(67.9％)，與對照組比較，治療組發(fā)病率顯著降低(p<0.05)24小時內(nèi)早期使用烏司他丁，ALI/ARDS發(fā)病率更低患者比例(%)p<0.05p<0.01p<0.05涂玉亮等,烏司他丁對急性胰腺炎相關(guān)性急性肺損傷的預(yù)防和治療作用.肝膽胰外科雜志.2007;19(4):224-226.烏司他丁顯著改善SAP患者肺損傷程度，

降低病死率治療后第3、6、10天UTI治療組肺損傷程度較對照組顯著減輕(P<0.05)，尤其以第6天最為顯著(P<0.01)UTI治療組1例患者因MODS死亡，對照組10例患者死亡治療6天后ALI評分正?；颊邤?shù)量p<0.01涂玉亮等,烏司他丁對急性胰腺炎相關(guān)性急性肺損傷的預(yù)防和治療作用.肝膽胰外科雜志.2007;19(4):224-226.研究顯示：烏司他丁顯著降低SAP患者ALI發(fā)病率，24小時內(nèi)預(yù)防作用更好烏司他丁顯著改善SAP患者肺損傷程度，降低病死率結(jié)論：烏司他丁在治療急性胰腺炎時可以顯著減少急性肺損傷的發(fā)生,并能促進急性肺損傷的好轉(zhuǎn),對急性胰腺炎相關(guān)性肺損傷有顯著預(yù)防和治療作用急性肺損傷肺保護性通氣烏司他丁干預(yù)的臨床研究2006年發(fā)表于《中國急救醫(yī)學(xué)》姜興權(quán)等，中國急救醫(yī)學(xué)2006年3月第26卷第3期研究設(shè)計57例急性肺損傷(ALI)患者烏司他?。?0萬U，qd-bid,7-10d）+肺保護性通氣實驗組n=29肺保護性通氣對照組n=28逐步降低通氣機支持水平撤機的參考指標淺快呼吸指數(shù)(f/Vt)≤105治療5天，觀察如下指標呼吸力學(xué)、動脈血氣及血流動力學(xué)評價肺保護性通氣烏司他丁干預(yù)在防治多器官功能障礙綜合征及降低其病死率中的作用隨機分組姜興權(quán)等，中國急救醫(yī)學(xué)2006年3月第26卷第3期肺損傷控制率機械通氣所致肺損傷機械通氣相關(guān)心肌缺血和心律失常因頑固性低氧血癥死亡因多器官功能衰竭死亡ICU病死率兩組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)患者百分比(%)烏司他丁顯著提高肺損傷控制率，

降低ICU病死率姜興權(quán)等，中國急救醫(yī)學(xué)2006年3月第26卷第3期烏司他丁改善患者血流動力學(xué)平均動脈壓(mmHg)心率(次/min)p>0.05p>0.05P<0.05P<0.05平均動脈壓：正常值為70~105mmHg心率：正常值為60-100次/分姜興權(quán)等，中國急救醫(yī)學(xué)2006年3月第26卷第3期烏司他丁顯著改善患者呼吸力學(xué)各項指標組間比較均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)與第1天相比，第5天各指標變化情況烏司他丁治療改善呼吸系統(tǒng)總順應(yīng)性44.96ml/cmH2O，高于對照組41.96ml/cmH2O姜興