臨床合理用藥

淺談臨床合理用藥2011.4十堰市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科陳功一、臨床用藥現(xiàn)狀二、合理用藥基本概念三、合理使用抗菌藥四、抗菌藥物指導原則摘要簡介一、臨床用藥現(xiàn)狀臨床用藥現(xiàn)狀國外合理用藥概述全國合理用藥監(jiān)測辦公室2011.02中國執(zhí)業(yè)藥師·合理用藥◆合理用藥監(jiān)測◆國外臨床用藥現(xiàn)狀國外合理用藥概述全國合理用藥監(jiān)測辦公室2011.02中國執(zhí)業(yè)藥師·合理用藥◆合理用藥監(jiān)測◆國外臨床用藥現(xiàn)狀國外合理用藥概述全國合理用藥監(jiān)測辦公室2011.02中國執(zhí)業(yè)藥師·合理用藥◆合理用藥監(jiān)測◆我國臨床用藥現(xiàn)狀：不合理現(xiàn)象1、選用藥物不當2、用藥過量3、劑量不足4、用藥或給藥方式不對5、不合理的藥理配伍理化配伍禁忌稀釋液選擇不合理不適當?shù)穆?lián)合用藥6、中、西藥的不合理混用據(jù)國內(nèi)資料顯示，我國住院患者每年約5000萬人，一年約有500～1000萬人發(fā)生藥物不良反應，其中嚴重的事件可達25～50萬件，藥物不良反應延長住院日數(shù)平均為6．6d／人，因此每年可延長3300～6600萬個住院日，造成醫(yī)療費用增長

不良反應對社會、個人及家庭都有很大影響1、藥物的不良反應發(fā)生率較高我國臨床用藥現(xiàn)狀：不良后果臨床用藥現(xiàn)狀及合理用藥的展望梁生林，羅婷井岡山學院學報（自然科學）第30卷第2期2009年2月2、不合理用藥屢見不鮮我國不合理用藥占用藥者的12％～32％，據(jù)統(tǒng)計我國聾啞兒童180萬人中，60％以上是不合理用藥造成的。3、細菌對抗菌藥物耐藥性的產(chǎn)生迅速增多

造成抗菌藥物耐藥性迅速發(fā)展的根本原因是抗菌藥物的濫用臨床用藥現(xiàn)狀及合理用藥的展望梁生林，羅婷井岡山學院學報（自然科學）第30卷第2期2009年2月二、合理用藥基本概念合理用藥的基本要素：

目前主要包括4個方面：安全性、有效性、經(jīng)濟性、適當性。合理用藥必須兼顧這4個方面，只考慮其中一兩個因素的用藥，不能算真正意義上的合理用藥。合理用藥的基本概念：按照目前國際上比較統(tǒng)一的觀點，合理用藥就是以當代藥物和疾病的系統(tǒng)知識和理論為基礎(chǔ)，安全、有效、經(jīng)濟、適當?shù)厥褂盟幬铩：侠碛盟幐拍罱馕鑫核?/p>

王士民

周東

(第二軍醫(yī)大學藥學院，上海

200433)2007-02-2711:18用藥適當性表現(xiàn)在給藥過程的各個環(huán)節(jié)，基本的要求是①將適當?shù)乃幤?/p>

②以適當?shù)膭┝竣墼谶m當?shù)臅r間④經(jīng)適當?shù)耐緩舰萁o適當?shù)幕颊撷奘褂眠m當?shù)寞煶挞哌_到適當?shù)闹委熌繕撕侠碛盟幐拍罱馕鑫核?/p>

王士民

周東

(第二軍醫(yī)大學藥學院，上海

200433)2007-02-2711:18合理用藥基本概念合理用藥首先必須合法，人類的合法用藥主要為達到一定的醫(yī)學目的，包括：①預防、診斷和治療病癥。②調(diào)節(jié)機體生理機能。③增強體質(zhì)，增進身體和心理健康。④有計劃地繁衍后代。目的：合理用藥概念解析魏水易

王士民

周東

(第二軍醫(yī)大學藥學院，上海

200433)2007-02-2711:18安全、有效、簡便、及時、經(jīng)濟——“國際合理用藥調(diào)研中心”合理用藥評價指標：每次處方的平均用藥品種數(shù)（＜2）；處方使用仿制藥品的品種百分比（接近100%）；處方中抗生素的品種百分比（＜30%）；處方中注射劑的品種百分比（＜10%）；WHO.Howtoinvestigatedruguseinhealthfacilities[R].WHO1993國外合理用藥概述全國合理用藥監(jiān)測辦公室中國執(zhí)業(yè)藥師·合理用藥Feb.2011，Vol.8No.2評價藥物使用合理性處方指標：醫(yī)師：以正確診斷為基礎(chǔ)，熟知藥物的藥理作用，尤其是不良反應，制訂合理的全方位用藥方案，選藥要有明確的指征，聯(lián)合用藥有明確的目的性護士：應該正確進行藥物治療，督促患者遵醫(yī)囑用藥藥師：為醫(yī)師提供反饋新藥信息，合理用藥信息、藥物不良反應、藥物配伍禁忌、相互作用、禁忌證等患者：應接受正確的藥物治療教育，不要盲目迷信新藥、進口藥或所謂的特效藥，提高患者的依從性怎樣才能做到合理用藥：三、合理使用抗菌藥關(guān)于“超級細菌”及耐藥機制我國使用抗菌藥物現(xiàn)狀抗菌藥物的附加損害如何合理使用抗菌藥醫(yī)院獲得性肺炎經(jīng)驗治療常用抗菌藥物簡介“超級細菌”：一類細菌的名稱，這一類細菌的共性是對幾乎所有的抗生素都有強勁的耐藥性。隨著時間的推移，超級細菌的名單越來越長，包括產(chǎn)超廣譜酶大腸埃細菌、多重耐藥銅綠假單細胞菌、多重耐藥結(jié)核桿菌、泛耐藥肺炎桿菌、泛耐藥綠膿桿菌等“超級細菌”是“產(chǎn)NDM-1耐藥細菌?”，即攜帶有NDM-1基因，能夠編碼Ⅰ型新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶，對絕大多數(shù)抗生素（替加環(huán)素、多粘菌素除外）不再敏感的細菌。臨床上多為使用碳青霉烯類抗生素治療無效的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌等革蘭氏陰性菌造成的感染狹義“超級細菌”泛指臨床上出現(xiàn)的多重耐藥菌，如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、抗萬古霉素腸球菌（VRE）、耐多藥肺炎鏈球菌（MDRSP）、多重抗藥性結(jié)核桿菌（MDR-TB），以及產(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌（KPC）等。此次發(fā)現(xiàn)的“產(chǎn)NDM-1耐藥細菌”與傳統(tǒng)“超級細菌”相比，其耐藥性已經(jīng)不再是僅僅針對數(shù)種抗生素具有“多重耐藥性”，而是對絕大多數(shù)抗生素均不敏感，這被稱為“泛耐藥性”（pan-drugresistance,PDR）。廣義細菌耐藥的機制：(1)產(chǎn)酶：水解酶、鈍化酶水解或修飾抗菌藥物失活(2)抗生素作用靶點發(fā)生突變(3)細胞壁對抗生素的通透性下降(4)細菌的外排功能增強(5)生物被膜機制(6)整合子作用介導的耐藥綠膿桿菌的耐藥機制

OprD2OprMMexAMexBPBPsβ-內(nèi)酰胺酶肽聚糖層細胞膜外膜堿性氨基酸美平美平

亞胺培南帕尼培南?＜菌體外膜通透性模式圖＞生物被膜機制我國使用抗菌藥物現(xiàn)狀應用面廣，使用量大不適當預防用藥不適當聯(lián)合應用和療程過長缺少依據(jù)頻繁更換我國使用抗菌藥物現(xiàn)狀：應用面廣，量大銷售量占藥品總量的35％～40％前15位占10～11種，國外僅0～2種住院患者抗菌藥物使用率67％～82％呼吸科82.36%、神經(jīng)科32.96％、中醫(yī)科35.10%、外科60％以上WHO調(diào)查4大州住院病人抗菌藥物使用率平均30％、美國20％、英國22％2003年153家醫(yī)院調(diào)查，1997年抽樣我國使用抗菌藥物現(xiàn)狀：不適當預防用藥中位數(shù)35.44%內(nèi)科22.89％外科42.03%產(chǎn)科71.86%圍手術(shù)期預防乳腺手術(shù)平均用7.7~8.3天、胃大部分切除7.3~8.3天、子宮全切5.6~8.3天2003年153家醫(yī)院調(diào)查，2003年上海抽樣我國使用抗菌藥物現(xiàn)狀：不適當聯(lián)合應用和療程過長二聯(lián)比率33.6%、三聯(lián)或四聯(lián)4.92％、出院帶藥1～2周多見缺少依據(jù)頻繁更換年輕人肺炎≤3天更換10.4%老年人肺炎≤3天更換20.8%更換原因無效或療效差分別占28.8%和49.2%無明確原因或依據(jù)分別32.2%和27.6%我國使用抗菌藥物現(xiàn)狀：2003年153家醫(yī)院調(diào)查，2003年上海抽樣我國使用抗菌藥物現(xiàn)狀：抗菌藥物的附加損害嚴重

指由抗菌藥物治療引起的微生物生態(tài)學損害及不良反應,包括：篩選出耐藥菌株包括MDR、PDR菌株篩選出真菌菌株篩選出致病性增加的菌株促進定植以及增加感染菌株致病能力DavidL.Paterson,CID2004:38(Suppl4):S341-5附加損害嚴重附加損害定義附加損害導致的耐藥菌株耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)耐萬古霉素腸球菌(VRE)產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)菌株產(chǎn)AmpC酶菌株多重耐藥(MDR)銅綠假單胞菌多重耐藥(MDR)不動桿菌高致病性難辨梭狀芽孢桿菌真菌抗菌藥物與附加損害的相關(guān)性MRSAVRE產(chǎn)ESBLs

菌株MDR銅綠假單胞菌MDR不動桿菌難辨梭狀芽孢桿菌四代頭孢菌素(頭孢吡肟)碳青霉烯類(亞胺培南/美羅培南)三代頭孢菌素喹諾酮極少數(shù)文獻報道哌拉/三唑巴坦的使用與上述耐藥菌株的發(fā)生相關(guān)真菌的定植和感染MRSA的發(fā)生率與三代頭孢使用量的關(guān)系三代頭孢菌素的消費量與產(chǎn)ESBLs

菌株的相關(guān)性研究OR=17.8AsensioA,etal.ClinInfectDis.2000Jan;30(1):55-60.減少三代頭孢菌素用量,可顯著降低產(chǎn)ESBLs菌株的出現(xiàn)

碳青霉烯類與MDR綠膿的相關(guān)性亞胺培南的使用不僅與銅綠假單胞菌對亞胺培南耐藥顯著相關(guān)，同時與銅綠假單胞菌對哌拉/三唑巴坦和頭孢他啶的耐藥顯著相關(guān)PhilippM.Lepperetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Sept.2002,p.2920–2925.鮑曼不動桿菌和碳青霉烯藥物的使用-XCorbellaetal,JCM38:4086,2000‘922、3階段是早期和晚期干預

抗生素合理應用的含義：是指在明確的指征下，選用適宜的抗生素并采用適當?shù)膭┝颗c療程，以達到殺滅致病微生物和（或）控制感染的目的，同時又要防止各種不良反應的發(fā)生。

抗生素合理應用的評價指標：“五個正確”：正確地選擇抗生素種類、正確的用法用量、正確給藥途徑、正確的療程以及正確的治療終點。合理使用抗生素林勇凌雪峰中國臨床研究2010年11月第23卷第11期如何合理使用抗菌藥：抗菌藥物的合理應用強調(diào)：樹立病原學的觀念:常見病原體及耐藥狀況綜合考慮“病原體-藥物-人體”三個關(guān)鍵因素強化培訓，嚴格分級管理：“特殊使用”藥品的管理中國現(xiàn)代藥物應用2010年1月第4卷第1期ChinJModDrugAppl,Jan2010,Vol.4,No.1細菌人體耐藥抗菌藥物藥效學INFECTIONIMMUNITYADR藥代動力學抗生素抗菌藥物與其他藥物不同之處在于其作用靶點不是人體的組織器官，而是致病菌，藥物-人體-致病菌是確定抗菌藥物給藥方案的三要素，藥代動力學(PK)與藥效動力學（PD）是決定三要素相互關(guān)系的重要依據(jù)?？股氐奶厥庑猿浞至私夂驼莆崭鞣N抗生素的作用特點

——大家不是太重視、不太熟悉充分了解各種常見致病菌及其耐藥機制，特別是本地區(qū)、本單位的常見致病菌耐藥狀況了解病人個體特異性：基礎(chǔ)病、用藥史、病情嚴重程度等合理使用抗生素的基本要求：醫(yī)院獲得性肺炎經(jīng)驗治療例如：醫(yī)院獲得性肺炎病原體情況：推測病原菌核心病原體（coreorganism)：肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌葡萄球菌（ＭＳＳＡ）腸桿菌科：克雷伯菌屬，腸桿菌屬（陰溝、產(chǎn)氣），大腸埃希菌，變形桿菌屬，沙雷菌屬常用抗生素的分類與作用特點熟悉之后：其它病原體：厭氧菌糖不發(fā)酵菌：！！

銅綠假單胞菌，不動桿菌屬，嗜麥芽窄食假單胞，黃桿菌屬嗜肺軍團菌(耐甲氧西林金葡)MRSA真菌醫(yī)院獲得性肺炎病原體入院<5天（早發(fā)HAP），且不合并基礎(chǔ)疾病或危險因素：核心病原體入院>5天（遲發(fā)HAP），或合并基礎(chǔ)疾病或危險因素：核心病原體+其它病原體醫(yī)院獲得性肺炎病原體（上海華東醫(yī)院2006）肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌MSSA/MRSA肺炎克雷伯菌，大腸桿菌銅綠假單胞菌不動桿菌

嗜麥芽窄食假單胞菌腸桿菌科HAP發(fā)生的天數(shù)：135101520早期中期晚期502009年CHINET細菌耐藥監(jiān)測

43670株臨床分離菌株中前十位細菌2009-CHINET資料病原體及（細菌）耐藥狀況：評估細菌耐藥情況注：耐藥率30%以內(nèi)被認為可以使用注：耐藥率30%以內(nèi)被認為可以使用×特別是本地區(qū)、本單位的細菌學狀況及耐藥監(jiān)測狀況經(jīng)驗性抗菌藥物選擇：力爭選對藥

可能的病原菌種類及細菌耐藥監(jiān)測藥敏結(jié)果選用抗菌藥物

選對藥=治好病？？61早發(fā)HAP

－無MDR危險因素者初始經(jīng)驗治療可能病原體肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌MSSA革蘭陰性腸桿菌（抗菌藥物敏感)

腸桿菌屬 大腸桿菌 克雷伯菌屬 變形桿菌屬 粘質(zhì)沙雷氏菌推薦抗菌藥物頭孢曲松或左氧氟沙星,莫西沙星,或環(huán)丙沙星或氨芐西林/舒巴坦或厄他培南ATS.AmJRespir

CritCareMed2005;171:388-41662遲發(fā)或有耐藥菌危險因素的HAP/VAP/HCAP的初始經(jīng)驗用抗生素——ATS推薦可能致病菌早發(fā)型致病菌和下列多重耐藥菌：銅綠假單胞菌肺炎克雷伯菌(ESBL+)不動桿菌MRSA嗜肺軍團菌抗生素治療方案抗銅綠假單胞菌的頭孢菌素類(頭孢他啶，頭孢吡肟)或抗銅綠假單胞菌的碳青酶烯類(亞胺培南，美羅培南)或抗銅綠假單胞菌的beta-內(nèi)酰氨類/酶抑制劑(哌拉西林/三唑巴坦)加抗銅綠假單胞菌的氟喹諾酮類(環(huán)丙沙星，左氧氟沙星)或氨基糖苷類(阿米卡星，慶大霉素，妥布霉素)加萬古霉素或利奈唑烷AmJRespir

CritCareMed171:388–416,2005病人個體特異性：影響用藥方式\劑量\療程等

基礎(chǔ)病：糖尿病、乙肝、腫瘤、血液病，免疫缺陷病、“臥床病”ICU、氣管插管、機械通氣及營養(yǎng)狀況等用藥史：抗生素、免疫抑制劑、藥物過敏史等病情嚴重程度等選對藥+正確的用藥方式、劑量、療程等=治好??？選對藥=治好?。?？常用抗菌藥物簡介：一、β內(nèi)酰胺類

β內(nèi)酰胺類抗生素根據(jù)化學結(jié)構(gòu)不同又可以分為青霉素類、頭孢菌素類、頭霉素類、氧頭孢烯類、碳頭孢烯類、單環(huán)類β內(nèi)酰胺類、碳青霉烯類、β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑復合制劑。各種β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機制均相似,通過抑制細胞壁青霉素結(jié)合蛋白,從而阻礙細胞壁黏肽合成,使細菌胞壁缺損,菌體膨脹裂解產(chǎn)生殺菌作用。1青霉素類是一種基本結(jié)構(gòu)為6-氨基青霉烷酸的一類β內(nèi)酰胺類,包括青霉素、半合成青霉素、廣譜青霉素、抗綠膿桿菌廣譜青霉素及其與酶抑制劑的復合制劑。目前臨床上應用的多是半合成青霉素及其與酶抑制劑的復合制劑。主要抗菌譜覆蓋G+菌、G-桿菌、嗜血桿菌屬及各種致病螺旋體等。2頭孢菌素類是以冠頭孢菌培養(yǎng)得到的天然頭孢菌素C作為原料,經(jīng)半合成改造其側(cè)鏈而得到的一類抗生素。第一代頭孢菌素敏感的細菌主要有β-溶血性鏈球菌和其他鏈球菌、包括肺炎鏈球菌,葡萄球菌(包括產(chǎn)酶菌株)、流感嗜血桿菌、大腸桿菌、克雷伯桿菌、奇異變形桿菌、沙門菌、志賀菌等。(1)第一代頭孢菌素對革蘭陰性菌的β-內(nèi)酰胺酶的抵抗力較弱,因此,革蘭陰性菌對本代抗生素較易耐藥。本代抗生素中常用品種有頭孢唑林、頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢羥氨芐等。(2)第二代頭孢菌素：對革蘭陽性菌的抗菌效能與第一代相近或較低,而對革蘭陰性菌的作用較為優(yōu)異,表現(xiàn)在:①抗酶性能強,一些革蘭陰性菌(如大腸桿菌、奇異變形桿菌等)易對第一代頭孢菌素耐藥。第二代頭孢菌素對這些耐藥菌株常有效。②抗菌譜廣,第二代頭孢菌素的抗菌譜較第一代有所擴大,對奈瑟菌、部分吲哚陽性變形桿菌、部分枸櫞酸桿菌、部分腸桿菌屬均有抗菌作用,但對假單胞屬(銅綠假單胞菌)、不動桿菌、沙雷桿菌、糞鏈球菌等無效,臨床應用的主要品種有頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢替安等。(3)第三代頭孢菌素：對革蘭陽性菌的抗菌效能普遍低于第一代(個別品種相近),對革蘭陰性菌的作用較第二代頭孢菌素更為優(yōu)越。其特點為:①抗菌譜擴大,第三代頭孢菌素的抗菌譜比第二代又有所擴大,對銅綠假單胞菌、沙雷桿菌、不動桿菌、消化球菌、以及部分脆弱擬桿菌有效(不同品種藥物的抗菌效能不盡相同)。對于糞鏈球菌、難辨梭狀芽胞桿菌等無效。②耐酶性能強,對第一代或第二代頭孢菌素耐藥的一些革蘭陰性菌株,第三代?？捎行?。(4)第四代頭孢菌素：頭孢匹羅(Cefpirome)、頭孢噻利、頭孢吡肟等,不僅具有第三代頭孢菌素的抗菌性能,還對葡萄球菌有抗菌作用。(5)

頭霉素類藥物：對革蘭陽性菌的作用顯著低于第一代頭孢菌素,對革蘭陰性菌作用優(yōu)異。本類藥物的耐革蘭陰性菌β-內(nèi)酰胺酶性能強。頭孢西丁的抗菌譜類似第二代頭孢菌素,其他幾種則與第三代頭孢菌素相近,本類藥物對厭氧菌如脆弱擬桿菌有較強的作用。3、單環(huán)類β內(nèi)酰胺類

又稱單酰胺菌素,與其他具有雙環(huán)的β內(nèi)酰胺類不同,其化學結(jié)構(gòu)母核為單環(huán)，其抗菌譜特點是主要針對需氧-桿菌和銅綠假單孢菌,屬于窄譜抗生素4碳青霉烯類：具有對包括超廣譜β內(nèi)酰胺酶(ESBLs)和頭孢菌素酶(AmpC)在內(nèi)的β內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定特點,是迄今抗菌譜最廣、抗菌活性甚強的一類抗生素,對G+菌、G-菌及厭氧菌都有強大的抗菌活性，目前臨床上主要針對多種G+菌、G-菌、厭氧菌感染,尤其是對產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶(ESBLs)和頭孢菌素酶(AmpC)G-菌感染。但不適合用于嗜麥芽窄食單孢菌(天然耐藥)、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、腸球菌及不典型病原體的感染常用的酶抑制劑主要有舒巴坦、三唑巴組、克拉維酸，它們僅有微弱的內(nèi)在杭菌活性，一般不增強與其配伍藥物對敏感細菌或非產(chǎn)內(nèi)酰胺酶的耐藥細菌的抗菌活性。酶抑制劑與配伍藥物之間不同的比例配制，抗菌活性也有所不同，若兩者的藥動學性后相近，有利于發(fā)揮協(xié)同作用。二、β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑常用藥物：頭孢哌酮/舒巴坦、派拉西林/他唑巴坦等三、喹諾酮類

是指人工合成的含有42喹諾酮母核的一類抗菌藥：分為以吡咯酸為代表的第一代、以吡哌酸為代表的第二代、以環(huán)丙沙星和左氧氟沙星為代表的第三代、莫西沙星和吉米沙星為代表的第四代喹諾酮類抗菌藥,其中第三代及第四代喹諾酮分子中含有氟原子稱為氟喹諾酮;以莫西沙星和吉米沙星為代表的第四代喹諾酮以及包括左氧氟沙星在內(nèi)的幾種喹諾酮藥物被稱為呼吸喹諾酮,其原因是這些藥物在呼吸道肺泡上皮襯液中濃度相對較高,對呼吸道感染常見病原體具有高抗菌性,甚至兼顧了抗厭氧菌活性和抗不典型病原體作用四、氨基糖苷類

主要包括以鏈霉素及半合成的阿米卡星為代表的抗生素，抗菌譜較廣,主要用于G-桿菌和G+球菌的感染五、大環(huán)內(nèi)酯類

根據(jù)其化學結(jié)構(gòu)的不同可以分為14元環(huán)、15元環(huán)及16元環(huán)三類,其中近幾年在藥代動力學、藥效學特性以及不良反應方面做了改進的羅紅霉素、克拉霉素等被稱為新大環(huán)內(nèi)酯類,主要覆蓋G+菌、不典型病原體、耐藥結(jié)核菌以及少量G-桿菌，此外研究表明此類抗生素具有一定的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用六、糖肽類

糖肽類是一類結(jié)構(gòu)上共具高度修飾的七肽骨架的線性多肽結(jié)構(gòu)的抗生素,其臨床常用的藥物包括萬古霉素、替考拉寧等,其作用機制主要是抑制細菌的細胞壁合成而發(fā)揮殺菌作用，主要用于耐藥的G+菌所致的嚴重感染,尤其是MRSA、表皮葡萄球菌、腸球菌的感染七、其他

主要抗細菌的抗生素包括磺胺類、四環(huán)素類、氯霉素類、林克胺類、硝基咪唑類、多粘菌素類、惡唑烷酮類抗生素等四、中國《抗菌藥物臨床應用指導原則》

摘要簡介及相關(guān)內(nèi)容簡介中華醫(yī)學會中華醫(yī)院管理學會藥事管理專業(yè)委員會中國藥學會醫(yī)院藥學專業(yè)委員會《抗菌藥物臨床應用指導原則》編寫專家組

組長：汪復副組長：吳永佩張嬰元李大魁技術(shù)部分：22位編者主要內(nèi)容抗菌藥物臨床應用的基本原則對抗菌治療原則、抗菌藥物治療及預防應用指征和合理用藥方案的制定原則進行闡述抗菌藥物臨床應用的管理強調(diào)實行分級管理的原則，病原微生物檢測對抗菌藥物的重要性，以及抗菌藥物的管理與督查進行描述各類抗菌藥物的適應證及注意事項各類細菌性感染的治療原則和病原治療×第一部分抗菌藥物臨床應用的基本原則第一部分抗菌藥物臨床應用的基本原則抗菌藥物治療性應用的基本原則抗菌藥物預防性應用的基本原則抗菌藥物在特殊病理、生理狀況患者中應用的基本原則

一、治療性應用基本原則診斷為細菌感染者，方有指征應用抗菌藥物盡早查明感染病原，根據(jù)病原及藥敏結(jié)果選用抗菌藥物按照藥物的抗菌作用特點及體內(nèi)過程特點選擇用藥方案應綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點制定:

選擇品種、給藥劑量、給藥途徑、給藥次數(shù)療程、聯(lián)合應用應有明確指征品種選擇：根據(jù)病原菌種類及藥敏結(jié)果選用抗菌藥物

？選對品種最重要！給藥劑量：按各種抗菌藥物的治療劑量范圍給藥重癥感染和抗菌藥物不易達到的部位的感染抗菌藥物劑量宜較大（治療劑量范圍高限）單純性下尿路感染時，由于多數(shù)藥物尿藥濃度遠高于血藥濃度，則可應用較小劑量（治療劑量范圍低限)給藥途徑：輕癥感染可接受口服給藥者，應選用口服吸收完全的抗菌藥物重癥感染、全身性感染患者初始治療應予靜脈給藥，以確保藥效；病情好轉(zhuǎn)能口服時應及早轉(zhuǎn)為口服給藥?？咕幬锏木植繎靡吮M量避免給藥次數(shù):

應根據(jù)藥代動力學和藥效學相結(jié)合藥代動力學(PK)及其參數(shù)藥代動力學指藥物在人體中的吸收、分布、代謝和清除的過程，是藥物作用與抗菌效果以及體外藥代動力學參數(shù)與殺菌效果的關(guān)系與抗生素療效相關(guān)的藥代動力學參數(shù)包括:血漿濃度-時間曲線中的曲線下面積(AUC)血漿中藥物的峰濃度(Cmax)藥物血漿濃度高于MIC(最低抑菌濃度)的時間比例(T>MIC)藥物的半衰期藥代動力學和藥效學簡介藥效動力學(PD)及其參數(shù)藥效動力學指藥物在體內(nèi)發(fā)揮的作用，涉及藥物的濃度與藥理作用、毒副反應之間的關(guān)系與抗生素療效相關(guān)的藥效學參數(shù)有：MIC殺菌效應作用的時間(包括抗生素后效應PAE)病原菌的清除率，耐藥菌的發(fā)生率PK/PD對臨床療效評價的作用PaiABetal.AdvancesinChronicKidneyDisease,Vol13,No3(July),2006:pp259-270僅靠PK或PD單方面無法全面地評價和估計抗生素的殺菌效應，通常都將兩者結(jié)合起來對藥物進行考察，然后制定給藥方案血液濃度(mg/L)11002412時間(h)CmaxCmax/MICAUC/MICMICT>MIC亞MIC濃度PAE根據(jù)PK/PD的抗生素分類時間依賴性與時間有關(guān)，但抗菌活性持續(xù)時間較長濃度依賴性對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度抗菌作用與同細菌接觸時間密切相關(guān)時間依賴且PAE或T1/2較長氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B、daptomycin、甲硝唑多數(shù)β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類惡唑烷酮類、氟胞嘧啶鏈陽霉素、四環(huán)素、阿齊霉素、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥主要參數(shù)T>MIC和AUC>MIC主要參數(shù)AUC/MIC主要參數(shù)AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC時間依賴性抗生素汪復等。實用抗感染治療學。2005版DominguezMcetal.JAntimicrobChemother.2001;47(4):391每6～8h給藥1次，盡量延長血藥濃度超過MIC的時間使24h內(nèi)血藥濃度高于致病菌的MIC時間(T>MIC)至少達到40-50%血清藥物濃度為MIC值的4-5倍時，殺菌作用即處于飽和狀態(tài)增加劑量不能改善療效與時間有關(guān)，但抗菌活性持續(xù)時間較長的抗生素

紅霉素羅紅霉素克拉霉素阿齊霉素金黃色葡萄球菌5.4-5.50.85-1.82.36-3.481.93-5.4肺炎鏈球菌5.4-5.61.0-5.8最佳治療方案維持藥物濃度>MIC或MBC

根據(jù)血藥濃度>MIC或MBC的時間加上PAE

的持續(xù)時間來確定給藥間隔王睿等。臨床抗感染藥物治療學。人民衛(wèi)生出版社。2006年第一版。

各種抗生素的PAE（小時）濃度依賴性抗生素提高血藥濃度，適當延長給藥間隔時間Cmax/MIC比率達8-10時細菌清除率可達90%以上王睿等。臨床抗感染藥物治療學。人民衛(wèi)生出版社。2006年第一版。

氟喹諾酮類呈濃度依賴性，且具有明顯的抗生素后效應(PAE)，其體內(nèi)細菌清除率和臨床有效率與AUC/MIC、Cmax/MIC呈正相關(guān)療程:

一般宜用至體溫正常、癥狀消退后72～96小時，特殊情況，妥善處理聯(lián)合用藥的適應證：①病因未明的嚴重感染②單一藥物不能有效控制的混合感染③單一藥物不能有效控制的嚴重感染④單一藥物不能有效控制的耐藥菌株感染，特別是醫(yī)院感染⑤聯(lián)合用藥的協(xié)同作用可使其中一種毒副作用較大的抗生素劑量得以減少，因而減少不良反應的發(fā)生⑥需長期用藥并防止細菌產(chǎn)生耐藥性，如結(jié)核病，強化期治療時應采用四聯(lián)、三聯(lián)，鞏固期以二聯(lián)為宜合理使用抗生素龐洪衛(wèi)中國現(xiàn)代藥物應用2010年1月第4卷第1期聯(lián)合應用目的：

聯(lián)合使用的藥物要能夠?qū)χ虏【a(chǎn)生“協(xié)同”或“累加”的殺滅作用，以達到增加治療效果，減少患者不良反應，減少細菌耐藥性產(chǎn)生的目的。合理使用抗生素龐洪衛(wèi)中國現(xiàn)代藥物應用2010年1月第4卷第1期據(jù)統(tǒng)計：約60%～70%的情況表現(xiàn)為無關(guān)作用或相加作用；約20%～25%的情況表現(xiàn)為協(xié)同作用；約10%～15%的情況表現(xiàn)為相互拮抗作用。

抗菌藥物聯(lián)合應用四種結(jié)果：

無關(guān)作用指聯(lián)合應用后總的作用不超過聯(lián)合用藥中較強者，等于兩者相加的總和稱為相加作用，聯(lián)合后的效果超過各藥作用之和為協(xié)同作用，拮抗作用為聯(lián)合用藥的作用因相互發(fā)生抵消而減弱。人體內(nèi)除非有嚴格對照的臨床試驗，這些作用不易判斷或鑒別。抗生素聯(lián)合用藥的理論依據(jù)與實際應用初探徐妞醫(yī)藥與保健

黑龍江科技信息臨床常見的抗菌藥物聯(lián)合應用：1、β內(nèi)酞胺類與氨基糖昔類聯(lián)合2、β內(nèi)酞胺類與大環(huán)內(nèi)醋類聯(lián)合3、β內(nèi)酞胺類聯(lián)合應用酶抑制劑4、兩種β內(nèi)酞臉類聯(lián)用抗生素聯(lián)合用藥的理論依據(jù)與實際應用初探徐妞醫(yī)藥與保健

黑龍江科技信息按其作用性質(zhì)聯(lián)合使用：①繁殖期殺菌劑：有青霉素類，頭孢類，萬古霉素類，喹諾酮類；②靜止期殺菌劑：如氨糖甙類、多粘菌素類，利福平類；③速效抑菌劑：四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)脂類等，林可類；④慢效抑菌劑，如磺胺類。1+2協(xié)同作用、3+4累加作用、2+3累加作用或無關(guān)、1+3拮抗作用抗生素聯(lián)合用藥的理論依據(jù)與實際應用初探徐妞醫(yī)藥與保健

黑龍江科技信息二、基本原則（預防）內(nèi)科及兒科預防用藥用于預防一種或兩種特定病原菌入侵體內(nèi)引起的感染，可能有效;如目的在于防止任何細菌入侵,則往往無效預防在一段時間內(nèi)發(fā)生的感染可能有效;長期預防用藥,常不能達到目的患者原發(fā)疾病可以治愈或緩解者,預防用藥可能有效；不能治愈或緩解（免疫缺陷者）盡量少用或不用不用于病毒、昏迷、休克、中毒、心衰、腫瘤外科手術(shù)預防用藥：

目的：預防手術(shù)后切口感染，以及清潔-污染或污染手術(shù)后手術(shù)部位感染及術(shù)后可能發(fā)生的全身性感染

預防應藥基本原則：根據(jù)手術(shù)野有否污染或污染可能，決定是否預防用藥選擇因素：①頭頸、血管、四肢軟組織等，主要感染原為葡萄球菌，一般首選第一代頭孢。②進入腹部、盆腔臟器的手術(shù)，主要感染原為革蘭氏陰性桿菌，多用第二、三代頭孢。③下消化道、婦科、經(jīng)口咽部粘膜的頭頸手術(shù)，有厭氧菌感染，需同時覆蓋腸道桿菌及厭氧菌，多選用二、三代頭孢＋針對厭氧菌的甲硝唑或同時具有抗厭氧菌的哌拉西林。④肝、膽系統(tǒng)手術(shù)，針對藥動學特點，可考慮選擇在肝、膽組織或膽汁中有較高濃度的頭孢曲松或頭孢哌酮。選擇因素：⑤青霉素過敏不宜選用頭孢時，針對葡萄球菌、鏈球菌可用克林霉素，針對陰性桿菌可選用氨曲南。⑥一般不主張把氨基糖苷、萬古霉素作為預防用藥。⑦經(jīng)驗治療中：β-內(nèi)酰胺類殺菌作用有時間依賴型，用藥間隔時間不能太長，中度：q8h，重度：q4h。喹諾酮類或氨基糖苷類：殺菌作用濃度依賴型，具較長的抗菌效應，集中給藥更為合理。⑧重癥感染：“重拳出擊，全面覆蓋”：第三、四代頭孢、添加β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的廣譜青霉素、喹諾酮類、碳青霉烯類。外科預防用抗菌藥物的給藥方法：1、清潔手術(shù)：在術(shù)前0.5～2小時內(nèi)給藥，或麻醉開始時給藥，使手術(shù)切口暴露時局部組織中已達到足以殺滅手術(shù)過程中入侵切口細菌的藥物濃度。如果手術(shù)時間超過3小時，或失血量大>1500ml），可手術(shù)中給予第2劑。手術(shù)野無污染,通常不需預防用抗菌藥物，僅在下列情況時可考慮預防用藥:(1)手術(shù)范圍大、時間長、污染機會增加(2)手術(shù)涉及重要臟器,一旦發(fā)生感染將造成嚴重后果者,如頭顱手術(shù)、心臟手術(shù)、眼內(nèi)手術(shù)等(3)異物植入手術(shù),如人工心瓣膜植入、永久性心臟起搏器放置，人工關(guān)節(jié)置換等(4)高齡或免疫缺陷者等高危人群清潔手術(shù)用藥指征2、清潔-污染手術(shù)：手術(shù)時預防用藥時間亦為24小時，必要時延長至48小時上、下呼吸道、上下消化道、泌尿生殖道手術(shù)，或經(jīng)以上器官的手術(shù)，手術(shù)時可能污染手術(shù)野引致感染，故此類手術(shù)需預防用抗菌藥物。3、污染手術(shù)：可依據(jù)患者情況酌量延長由于胃腸道、尿路、膽道體液大量溢出或開放性創(chuàng)傷未經(jīng)擴創(chuàng)等已造成手術(shù)野嚴重污染的手術(shù)對手術(shù)前已形成感染者，抗菌藥物使用時間應按治療性應用而定。三、特殊病理、生理狀況患者中應用的基本原則抗菌藥物的選用及給藥方案調(diào)整：主要由肝膽系統(tǒng)排泄或由肝臟代謝，或經(jīng)腎臟和肝膽系統(tǒng)同時排出的抗菌藥物用于腎功能減退者，維持原治療量或劑量略減。主要經(jīng)腎排泄，藥物本身并無腎毒性，或僅有輕度腎毒性的抗菌藥物，腎功能減退者可應用，但劑量需適當調(diào)整。抗菌藥物的選用及給藥方案調(diào)整：腎毒性抗菌藥物避免用于腎功能減退者

如確有指征使用該類藥物時，需進行血藥濃度監(jiān)測，據(jù)以調(diào)整給藥方案，達到個體化給藥；也可按照腎功能減退程度(以內(nèi)生肌酐清除率為準)減量給藥，療程中需嚴密監(jiān)測患者腎功能。不減量大環(huán)內(nèi)酯、利福平、克林、多西環(huán)素、氨芐、阿莫、哌拉、氯霉素、兩性-B、甲硝唑、伊曲康唑、哌酮、曲松需減量青霉素、碳青酶烯、喹諾酮、三代頭孢避免氨基糖苷、糖肽類不用四環(huán)素、土霉素腎功能減退用藥肝功能減退用藥主要由肝臟清除的藥物，肝功能減退時清除明顯減少，但無明顯毒性，可正常使用，但須謹慎，必要時減量-紅霉素、林可霉素、克林霉素藥物主要經(jīng)肝臟或有相當量經(jīng)肝臟清除或代謝，肝功能減退時清除減少，導致毒性反應，應避免使用-氯霉素、利福平、紅霉素酯化物、兩性-B藥物經(jīng)肝、腎兩途徑清除應減量使用-青霉素類、頭孢類藥物主要由腎排泄，肝功能減退不需調(diào)整劑量-氨基糖苷老年患者抗菌藥物的應用尤其是高齡患者接受主要自腎排出的抗菌藥物時，應按輕度腎功能減退情況減量給藥正常治療量的2/3～1/2宜選用毒性低并具殺菌作用的抗菌藥物青霉素類、頭孢菌素類等β內(nèi)酰胺類為常用藥物應盡可能避免使用氨基糖苷類、萬古霉素、去甲萬古霉素有明確指征應在嚴密觀察下使用，如血藥濃度監(jiān)測，及時調(diào)整劑量新生兒患者抗菌藥物不良反應小兒患者抗菌藥物的應用氨基糖苷類：該類藥物有明顯耳、腎毒性，小兒患者應盡量避免應用萬古霉素和去甲萬古霉素：該類藥也有一定腎、耳毒性，小兒患者僅在有明確指征時方可選用四環(huán)素類：可導致牙齒黃染及牙釉質(zhì)發(fā)育不良。不可用于8歲以下小兒喹諾酮類：由于對骨骼發(fā)育可能產(chǎn)生的不良影響，該類藥物避免用于18歲以下未成年人抗微生物藥在妊娠期應用時的危險性分類FDA分類抗微生物藥A.在孕婦中研究證實無危險性B.動物中研究無危險性，但人類研究資料不充分，或?qū)游镉卸拘?，但人類研究無危險性青霉素類頭孢菌素類青霉＋抑制劑氨曲南美羅培南厄他培南紅霉素阿奇霉素克林霉素磷霉素兩性霉素B特比奈芬利福布丁乙胺丁醇甲硝唑呋喃妥因C.動物研究顯示毒性，人體研究資料不充分，但用藥時可能患者的受益大于危險性亞胺培南氯霉素克拉霉素萬古霉素氟康唑伊曲康唑酮康唑氟胞嘧啶磺胺藥氟喹諾酮利奈唑胺乙胺嘧啶利福平異煙肼吡嗪酰胺D.已證實對人類有危險性，但仍可能受益多氨基糖