(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)

第四章.ComplementSystem

補體系統(tǒng)（P76）MAC第四章.ComplementSystem

1補體的發(fā)現(xiàn)：1890年德國的Behring發(fā)現(xiàn)了抗毒素；1894年P(guān)feiffer發(fā)現(xiàn)了用新鮮免疫血清在豚鼠體內(nèi)對霍亂弧菌的溶菌現(xiàn)象；比利時的Bordet重復(fù)了Pfeiffer的實驗，并發(fā)現(xiàn)，將新鮮免疫血清加熱56oC，30’可喪失溶菌能力。補體的發(fā)現(xiàn)：2新鮮免疫血清細(xì)菌體內(nèi)體外細(xì)菌溶解免疫溶菌現(xiàn)象56oC，30'免疫血清（熱穩(wěn)定）（熱不穩(wěn)定）新鮮免疫血清56oC，30'該菌和其它動物血清XWhoareyou?JulesBodet(1870-1961),Discovererofcomplement新鮮免疫血清細(xì)菌體內(nèi)體外細(xì)菌溶解免疫溶菌現(xiàn)象56oC，33補體，存在于新鮮血清中，能夠裂解抗體包被的細(xì)胞（antibody(Ab)-coatedcells）

。

這種活性可以經(jīng)加熱56度，30分而滅活(失活)對熱不敏感的特異性抗體熱敏感的成分PaulEhrlich

將其命名為補體（complement）,

即補充抗體活性的血清成分.”補體，存在于新鮮血清中，能夠裂解抗體包被的細(xì)胞（antibo4補體（complement）：是存在于人和脊椎動物血清與組織液中一組經(jīng)活化后具有酶活性的蛋白質(zhì)。近40種可溶性蛋白質(zhì)和膜結(jié)合蛋白組成------補體系統(tǒng)（complementsystem)。與免疫有關(guān)、具酶活性、血清含量相對穩(wěn)定的一組非特異性物質(zhì)

第一節(jié)補體系統(tǒng)的組成及其理化性質(zhì)一、概述補體（complement）：是存在于人和脊椎動物血清與組5二、補體系統(tǒng)的組成與命名補體系統(tǒng)組成：按功能分三組：（1）固有成分：C1(C1q，C1r，C1s)－C9、B、D、P因子、MBL、絲氨酸蛋白酶。（2）調(diào)節(jié)分子：a.可溶性調(diào)節(jié)因子；b.膜結(jié)合性調(diào)節(jié)分子。（3）受體成分：C1qR，CR1，CR2，CR3，C3aR.，C5aR等。

二、補體系統(tǒng)的組成與命名補體系統(tǒng)組成：按功能分三組：6補體系統(tǒng)的組成經(jīng)典及MBL途徑的前端反應(yīng)成分C1、MASP、C4、C2、C3旁路途徑的前端反應(yīng)成分C3、B、D、P因子共同末端反應(yīng)成分C5、C6、C7、C8、C9調(diào)節(jié)成分：C1-INH、C4bp、CD55、CD46、H因子、I因子、C8bp、CD59補體受體：CR1、CR2、CR3、CR4補體系統(tǒng)的組成經(jīng)典及MBL途徑的旁路途徑的共同末7補體的存在形式及其命名方法

存在形式表示方法酶原形式

C3、C4、C2

活化形式C4b2b、C4b2b3b片段形式C3a、C5a、C4b、C5b滅活形式

C3bi、C2ai

補體的存在形式及其命名方法存8三、補體成分的合成

主要是肝臟合成，見P77表4-1四、補體的理化性質(zhì)見P78表4-2三、補體成分的合成9補體T、pH、常用消毒劑、紫外、機械力、反復(fù)凍溶活性降低或消失0oC~10oC3-4天56oC，30'

喪失活性（滅活或滅能）Ca2+，Mg2+pH7.2~7.4活性補體T、pH、常用消毒劑、活性降低或消失0oC~10oC3-10補體蛋白多為糖蛋白，占血清蛋白總量的10%左右補體含量相對穩(wěn)定，不因免疫而增加，僅在某些疾病時有所變動補體主要在血液和肝臟中代謝，半衰期約1天補體蛋白多為糖蛋白，占血清蛋白總量的10%左右11一般性質(zhì)1.主要產(chǎn)生細(xì)胞為肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。2.多數(shù)組分為糖蛋白。3.血清中各成分含量不等，C3含量最多，D因子最少。4.正常生理情況下，以非活化形式存在。5.性質(zhì)不穩(wěn)定，加熱56℃，30min失活。一般性質(zhì)12補體系統(tǒng)生物學(xué)的特點1、連鎖反應(yīng)性——關(guān)鍵成分常以酶原形式存在，活化后形成級聯(lián)反應(yīng)（cascade）。2、不穩(wěn)定性——代謝率居血漿蛋白之首，許多成分對熱敏感。3、來源廣泛性——機體許多器官都參與合成補體成分，但以肝、脾的巨噬細(xì)胞合成為最多。4、非選擇針對性——效應(yīng)成分無選擇針對性。補體系統(tǒng)生物學(xué)的特點1、連鎖反應(yīng)性——關(guān)鍵成分常以酶原形式存13第二節(jié)

補體激活途徑PathwayofComplementActivation一、經(jīng)典途徑

ClassicalPathwayofComplementActivation

二、替代途徑

AlternativePathwayofComplementActivation

三、甘露聚糖結(jié)合凝集素途徑MBLPathwayofComplementActivation末端通路

TerminalPathwayofComplementActivation第二節(jié)

補體激活途徑14(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)15一、補體激活經(jīng)典途徑經(jīng)典途徑是由Ag-Ab復(fù)合物激活的途徑。從C1q激活開始，繼而依次激活C4、C2、C3，形成C5轉(zhuǎn)化酶，啟動補體活化的級聯(lián)酶促反應(yīng)。

激活物質(zhì)：抗原抗體復(fù)合物（Ag-Ab）

參與成分C1～C9

激活過程（三個階段）識別階段活化階段膜攻擊階段一、補體激活經(jīng)典途徑經(jīng)典途徑是由Ag-Ab復(fù)合物激活的途徑。16經(jīng)典途徑的補體活化順序經(jīng)典途徑的補體活化順序171.識別階段1.識別階段18(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)19模式圖電鏡圖234000C1q分子由6個相同的亞基組成，每一個亞基含有三條肽鏈。C1q球形區(qū)與免疫球蛋白Fc段結(jié)合，頸部與C1r、C1s相互作用。模式圖電鏡圖234000C1q分子由6個相同的亞基組成，每一20激活物及激活條件免疫復(fù)合物是經(jīng)典激活途徑的主要激活物質(zhì)。C1僅與IgM的CH3區(qū)或IgG1-3的CH2區(qū)結(jié)合才能活化；

每一個C1分子必須同時與兩個以上Ig的Fc段結(jié)合才能被激活；游離或可溶性抗體不能通過經(jīng)典途徑激活補體。激活物及激活條件免疫復(fù)合物是經(jīng)典激活途徑的主要激活物質(zhì)。21(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)22(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)23(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)24(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)25(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)26識別階段C1脂酶形成Ag-Ab復(fù)合物

C1qC1r活化

C1s活化識別階段C1脂酶形成27識別階段識別階段282.活化階段2.活化階段29活化階段活化階段30

b

aabaa31C3轉(zhuǎn)化酶的形成C4C4aC4bC4bC2C2aC2bC4b2bC3轉(zhuǎn)化酶的形成C4C4aC4bC4bC2C2aC2bC4b32C5轉(zhuǎn)化酶的形成C4b2bC4b2b3bC3C3aC3bC5C5bC5aC5轉(zhuǎn)化酶的形成C4b2bC4b2b3bC3C3aC3bC533活化階段C3轉(zhuǎn)化酶和C5轉(zhuǎn)化酶的形成活化階段C3轉(zhuǎn)化酶和C534(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)35C3及其裂解產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)C3及其裂解產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)36活化階段C1進一步活化C4、C2C3轉(zhuǎn)化酶的形成：C3轉(zhuǎn)化酶bC4b2bC4b2bC5轉(zhuǎn)化酶的形成：C3------C4b2bC3a+C3bC3b+C4b2bC4b2b3b

C4b2b3b=C5轉(zhuǎn)化酶活化階段C1進一步活化C4、C2C3轉(zhuǎn)化酶的形成：C3轉(zhuǎn)化37a

a38(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)39(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)403.攻膜階段3.攻膜階段41C567復(fù)合體的形成C5bC7C6C567C567復(fù)合體的形成C5bC7C6C56742C8C9膜攻擊復(fù)合體（C5b6789n）形成細(xì)胞裂解C8C943(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)44(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)45(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)46膜攻擊復(fù)合體形成膜攻擊復(fù)合體形成47MAC的電鏡結(jié)果補體誘導(dǎo)的RBC膜的破裂MAC的電鏡結(jié)果補體誘導(dǎo)的RBC膜的破裂48MembraneAttackComplex(MAC)MembraneAttackComplex(MAC)49補體的經(jīng)典激活途徑(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)50(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)51激活順序C1、C4、C2、C3、C5、C6、C7、C8、C9激活順序52二、MBL途徑

即由MBL結(jié)合至細(xì)菌啟動激活的途徑激活劑MBL(mannan-bindinglectin)

正常血清中MBL水平極低，病原微生物感染早期，機體肝細(xì)胞可合成與分泌急性期蛋白，包括MBL和C反應(yīng)蛋白等。二、MBL途徑

即由MBL結(jié)合至細(xì)菌啟動激活的途徑激活劑53凝集素激活途徑（MBLpathway）指由血漿中甘露聚糖結(jié)合凝集素（mannosebindinglectin,MBL)直接識別多種病原微生物表面的N-氨基半乳糖或甘露糖，進而依次活化MASP-1、MASP-2、C4、C2、C3，形成和經(jīng)典途徑相同的C3與C5轉(zhuǎn)化酶，激活補體級聯(lián)酶促反應(yīng)。主要激活物：含有N-氨基半乳糖或甘露糖基的病原微生物。凝集素激活途徑（MBLpathway）指由血漿中甘露聚糖結(jié)54MBL途徑的激活MBL分子結(jié)構(gòu)類似C1q分子，依賴Ca2+存在。MBL可與多種病原體微生物表面的甘露糖殘基或N-氨基半乳糖結(jié)合，發(fā)生構(gòu)型改變，與絲氨酸蛋白酶結(jié)合形成MBL相關(guān)的絲氨酸蛋白酶MBL-associatedserineprotease，MASP-1、MASP-2。MASP-2類似C1s可水解C4和C2，形成類似經(jīng)典途徑的C3轉(zhuǎn)化酶；MASP-1能直接裂解C3生成C3轉(zhuǎn)化酶C3bBb，參與旁路途經(jīng)正反饋環(huán)路。因此MBL途徑對補體經(jīng)典途徑和旁路途徑活化具有交叉促進作用。MBL途徑的激活MBL分子結(jié)構(gòu)類似C1q分子，依賴Ca2+存55補體激活的MBL途徑

MBL+病原體甘露糖殘基

MASP-1，MASP-2+C4C4a+C4bC2C2a+C2bC4b2bC3C3bC3aC4b2b3b（C5轉(zhuǎn)化酶）

（C3轉(zhuǎn)化酶）補體激活的MBL途徑MBLMASP-1，MASP56(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)57補體活化的MBL途徑MBL+病原體甘露糖殘基+絲氨酸蛋白酶C4C2MASP2C4a+C4bC2a+C2b+C4b2bC3轉(zhuǎn)化酶MBL:甘露糖聚合凝集素（mannan-bindinglectin）感染最早期肝細(xì)胞合成的急性反應(yīng)蛋白MASP:MBL結(jié)合的絲氨酸蛋白酶補體活化的MBL途徑MBL+病原體甘露糖殘基+絲氨酸蛋白酶C58(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)59三、旁路激活途徑定義：不經(jīng)C1、C4、C2活化，而是在B、D、P因子參與下，直接由C3b與激活物結(jié)合啟動補體酶促級聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生一系列生物學(xué)效應(yīng)和最終產(chǎn)生細(xì)胞溶解作用的補體活化途徑，稱為旁路激活途徑。

激活物質(zhì)細(xì)菌內(nèi)毒素、酵母多糖、葡聚糖、凝集的IgA和IgG4等三、旁路激活途徑定義：不經(jīng)C1、C4、C2活化，而是在B、D60激活物質(zhì)革蘭陰性菌內(nèi)毒素、某些革蘭陽性菌、酵母多糖、葡聚糖、聚集的IgA和IgG4等旁路途徑可以識別自己與非己細(xì)胞旁路途徑是補體系統(tǒng)重要的放大機制激活物質(zhì)革蘭陰性菌內(nèi)毒素、某些革蘭陽性菌、酵母多糖、葡61的活化與滅活C3的活化與滅活C362C3自發(fā)水解C3C3aC3bC3bH因子I因子C3biC3b的自發(fā)形成C3b的降解(C3b若沉積在自身細(xì)胞表面，可被調(diào)節(jié)蛋白迅速滅活）C3自發(fā)水解C3C3aC3bC3bH因子I因子C3biC3b63C3滅活受阻C3b若與微生物等（缺乏調(diào)節(jié)蛋白）表面結(jié)合，則滅活受阻C3滅活受阻C3b若與微生物等（缺乏調(diào)節(jié)蛋白）表面結(jié)合，則滅64(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)65C3bC3bBbC3bBbC3bnBbH因子I因子B因子D因子Ba補體系統(tǒng)的旁路激活C3bC3bBbC3bBbC3bnBbH因子I因子B因子D因66(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)67(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)68(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)69旁路途徑旁路途徑70旁路途經(jīng)的激活物質(zhì)及順序激活物質(zhì)：為補體激活提供保護環(huán)境和接觸表面的成分，如某些細(xì)菌、內(nèi)毒素、酵母多糖、葡聚糖等激活順序：C3、C5、C6、C7、C8、C9旁路途經(jīng)的激活不需Ag、Ab反應(yīng)，微生物等細(xì)胞壁即可直接激活，在初次感染或感染的早期沒有特異性抗體產(chǎn)生或產(chǎn)生很少的情況下，對機體的防御有很大意義。然而當(dāng)經(jīng)典途徑活化后，通過放大途徑也可激活旁路途經(jīng)，所以在生理條件下，兩條途徑是密切相連的，兩者都以C3為活化中心。旁路途經(jīng)的激活物質(zhì)及順序激活物質(zhì)：為補體激活提供保護環(huán)境和接71補體激活途徑經(jīng)典（傳統(tǒng)）途徑替代（旁路）途徑激活C5細(xì)胞裂解抗體依賴甘露糖凝集素途徑非抗體依賴激活C3形成C5轉(zhuǎn)化酶補體激活途徑經(jīng)典（傳統(tǒng)）替代（旁路）激活C5細(xì)胞裂解抗體依賴72(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)73經(jīng)典、MBL和旁路途徑的主要區(qū)別比較項目經(jīng)典途徑旁路途徑激活物補體固有成份起始成分C3轉(zhuǎn)化酶C5轉(zhuǎn)化酶生物學(xué)作用IgM/IgG1~3與抗原形成的免疫復(fù)合物細(xì)菌脂多糖、肽聚糖、酵母多糖和凝聚的IgG4/IgA等C1~C9C3、B、D、P因子和C5~C9C1qC3C4b2bC3bBb(P)C4b2b3bC3bnBb(P)在特異性體液免疫的效應(yīng)階段起作用參與非特異性免疫，在感染早期起作用MBL途徑細(xì)菌甘露糖殘基,MBLMASPMBL,MASP,C2~C9C4b2bC4b2b3b參與非特異性免疫，在感染早期起作用經(jīng)典、MBL和旁路途徑的主要區(qū)別比較項目經(jīng)典途徑旁路途徑激活74第三節(jié)補體激活的調(diào)節(jié)包括兩個方面：自身衰變調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)因子作用補體的自身調(diào)節(jié)補體激活過程中的一些中間產(chǎn)物極不穩(wěn)定，成為級聯(lián)反應(yīng)的重要自限因素。未結(jié)合的C4b、C3b易被水解失活；與細(xì)胞膜結(jié)合的C4b、C3b易衰變；與病原體結(jié)合的C4b、C3b穩(wěn)定。第三節(jié)補體激活的調(diào)節(jié)包括兩個方面：75一、經(jīng)典途徑的調(diào)節(jié)1、C1INHC1INH的作用調(diào)節(jié)因子作用一、經(jīng)典途徑的調(diào)節(jié)C1INH的作用調(diào)節(jié)因子作用76調(diào)節(jié)蛋白的作用調(diào)節(jié)蛋白的作用772、C4bp和CR1C4BP的作用2、C4bp和CR1C4BP的作用783、I因子:C3b滅活因子，裂解C3b和C4b

H因子：C3b滅活因子的促進因子3、I因子:C3b滅活因子，裂解C3b和C4b794、膜輔助蛋白（membranecofactorprotein,MCP）

MCP是C3b和C4b的蛋白水解酶鈍化作用的輔助因子。MCP與H、I、CR1共同作用，使C3b變?yōu)閕C3b+C3f片斷。4、膜輔助蛋白（membranecofactorpr80調(diào)節(jié)蛋白的作用BACK調(diào)節(jié)蛋白的作用BACK81DAF因子的作用5、DAF因子DAF因子的作用5、DAF因子82(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)83二、替代途徑的調(diào)節(jié)

☆H因子和I因子抑制C3轉(zhuǎn)化酶和C5轉(zhuǎn)化酶的生成；

備解素的穩(wěn)定C3轉(zhuǎn)化酶作用和經(jīng)典途徑產(chǎn)生的C3b對替代途徑的正調(diào)節(jié)?！钆月坊罨鹗技罢答伔糯笮?yīng)是補體調(diào)節(jié)最嚴(yán)密和關(guān)鍵的步驟。參與的調(diào)節(jié)蛋白包括血漿中的H因子、I因子和細(xì)胞膜上的CR1、DAF和MCP。二、替代途徑的調(diào)節(jié)

☆H因子和I因子抑制C3轉(zhuǎn)化酶和C584旁路途徑的調(diào)節(jié)1、血漿中的H因子可與B因子或Bb競爭結(jié)合C3b，從而阻礙C3bBb的形成。另外H因子還可輔助I因子降解C3b。2、細(xì)胞膜表面的CR1和DAF能抑制B因子或Bb與C3b結(jié)合，阻礙C3轉(zhuǎn)化酶的形成或加速其衰變。MCP和CR1還可輔助I因子降解C3b，從而抑制C3轉(zhuǎn)化酶形成。3、CR1和DAF可促進Bb從已形成的旁路途徑的C3轉(zhuǎn)化酶中解離。4、C3b對旁路途徑的正性調(diào)節(jié)。旁路途徑的調(diào)節(jié)1、血漿中的H因子可與B因子或Bb競爭結(jié)合C385三、自身細(xì)胞的保護作用MCP,CR1,DAF,S蛋白和HRF的作用。S蛋白能干擾C5b67與細(xì)胞膜結(jié)合。(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)86同源限制因子（homologousrestrictionfactor，HRF）又稱C8結(jié)合蛋白（C8-bindingprotein，C8bp）可干擾C8與C9的結(jié)合。膜反應(yīng)性溶解抑制物（membraneinhibitorofreactivelysis，MIRL）即CD59，可阻礙C7、C8與C5b-6復(fù)合物結(jié)合從而抑制MAC形成?？杀Ｗo正常細(xì)胞免遭補體溶細(xì)胞作用，稱同源限制性。同源限制因子（homologousrestriction87同源限制性若靶細(xì)胞與補體來源于同一種屬時，補體的溶細(xì)胞效應(yīng)受到抑制，此現(xiàn)象稱為同源限制性（homologousrestriction）。

同源限制性能保護組織細(xì)胞免受自身補體損傷，參與此效應(yīng)的補體調(diào)節(jié)蛋白稱為同源限制因子（homologousrestrictionfactors，HRF），包括DAF、MCP、CR1、CD59。HRF廣泛分布于機體多種組織和細(xì)胞，尤其是感染和炎癥反應(yīng)時最易遭受補體攻擊的靶細(xì)胞如血液細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等均高表達HRF。同源限制性若靶細(xì)胞與補體來源于同一種屬時，補體的溶細(xì)胞效應(yīng)受88同源限制因子（HRF）的作用同源限制因子（HRF）的作用89BACKBACK90RegulationoftheComplementSystemRegulationoftheComplementS91第四節(jié)補體受體

(complementreceptor,CR)概念：細(xì)胞膜上存在的能與補體活性分子相結(jié)合的糖蛋白。

一、CR1（CD35）CR1:

表達于紅細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞/樹突狀細(xì)胞表面.

配體：C3b、C4b主要生物學(xué)功能：1.調(diào)理吞噬作用；2.促進兩條途徑產(chǎn)生的C3轉(zhuǎn)化酶的滅活；3.協(xié)助I因子裂解C3b和C4b；3.免疫粘附作用，清除循環(huán)中的免疫復(fù)合物；4.B細(xì)胞上的CR1和CR2協(xié)同作用可促使B細(xì)胞活化。第四節(jié)補體受體(complementreceptor,92C3b/CR1促進吞噬細(xì)胞的吞噬調(diào)理作用C3b/CR1促進吞噬細(xì)胞的吞噬調(diào)理作用93BACKBACK94C3b/CR1介導(dǎo)的免疫黏附作用C3b/CR1介導(dǎo)的95免疫復(fù)合物C3b受體紅細(xì)胞補體的免疫黏附作用:

Ag-Ab復(fù)合物(可溶性)C3b或C4b與血細(xì)胞（如紅細(xì)胞、血小板）CR結(jié)合吞噬清除。免疫復(fù)合物清除作用免疫復(fù)合物C3b受體紅細(xì)胞補體的免疫黏附作用:Ag-Ab96

免疫黏附作用免疫黏附作用97二、CR2（CD21）又稱C3d受體，CR2表達于B細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、鼻咽部上皮細(xì)胞表面

配體：iC3b和C3d

主要生物學(xué)功能：1.調(diào)節(jié)B細(xì)胞增殖、分化、記憶和抗體的產(chǎn)生；2.作為EB病毒受體，與某些疾病相關(guān)。二、CR2（CD21）98三、CR3（Mac-1、CD11b/CD18）

CR3表達于中性粒細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、NK細(xì)胞表面。

配體：iC3b主要生物學(xué)功能：1.介導(dǎo)粘附；2.增強吞噬細(xì)胞功能；3.具有凝集素活性。三、CR3（Mac-1、CD11b/CD18）99四、CR4（P150/95、CD11c/CD18）與CR3類似，其分布和功能與CR3相似

配體：iC3b和C3d四、CR4（P150/95、CD11c/CD18）100第五節(jié)補體的生物學(xué)作用補體活化的共同末端效應(yīng)是在細(xì)胞膜上組裝MAC，介導(dǎo)細(xì)胞溶解效應(yīng)。同時補體活化過程中生成多種裂解片段，通過與細(xì)胞膜相應(yīng)受體結(jié)合而介導(dǎo)多種生物功能。第五節(jié)補體的生物學(xué)作用補體活化的共同末端效應(yīng)101溶菌、溶解細(xì)胞

補體系統(tǒng)活化膜攻擊復(fù)合物溶解靶細(xì)胞（如奈瑟細(xì)菌等G陰性菌，異型紅細(xì)胞等）。

一、細(xì)胞毒作用溶菌、溶解細(xì)胞一、細(xì)胞毒作用102溶菌溶細(xì)胞補體的溶菌、溶細(xì)胞作用溶菌溶細(xì)胞補體的溶菌、溶細(xì)胞作用103

Ag（顆粒性）C3b、C4b、iC3b

結(jié)合于吞噬細(xì)胞CR促吞噬二、調(diào)理作用和免疫粘附作用Ag（顆粒性）C3b、C4b、iC3b結(jié)合于吞噬104(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)105清除凋亡細(xì)胞免疫粘附清除凋亡細(xì)胞免疫粘附106正常EB病毒的電鏡圖抗體包被的EB病毒的電鏡圖抗體和補體包被的EB病毒的電鏡圖三、補體的中和及溶解病毒的作用正常EB病毒的電鏡圖抗體包被的EB病毒的電鏡圖抗體和補體包被107四、炎癥介質(zhì)作用

1、激肽樣作用

C2a、C4a能增強血管的通透性

炎性滲出、水腫。四、炎癥介質(zhì)作用108肥大細(xì)胞過敏介質(zhì)C5aC3a2、過敏毒素作用過敏毒素C5a、C3a和C4aC4a肥大細(xì)胞過敏介質(zhì)C5aC3a2、過敏毒素作用C4a109C3a、C5a、C4a被稱為過敏毒素（anaphylatoxin），他們可與肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞表面相應(yīng)受體結(jié)合，觸發(fā)靶細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺和其他血管活性介質(zhì)，介導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)。C3a、C5a、C4a被稱為過敏毒素（anaphylat110C567C5aC3a中性粒細(xì)胞單核-巨噬細(xì)胞血管組織3、趨化作用趨化因子C5a、C3a、C4a和C5b6、C5a、C3a

吞噬細(xì)胞向感染部位聚集炎癥反應(yīng)。C567C5aC3a中性粒細(xì)胞單核-巨噬細(xì)胞血管組織3、趨化111C5a對中型粒細(xì)胞有很強的趨化活性；可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞表達黏附分子；刺激中性粒細(xì)胞產(chǎn)生前列腺素等；引起血管擴張、毛細(xì)血管通透性增高、平滑肌收縮等。C5a對中型粒細(xì)胞有很強的趨化活性；可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞表達黏附112(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)113五、補體對免疫細(xì)胞的活化作用既參與適應(yīng)性免疫，又參與固有性免疫?！頒3可參與捕促、固定抗原，使抗原易被APC細(xì)胞處理與提呈?！钛a體成分可與多種免疫細(xì)胞相互作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖分化，如C3b與B細(xì)胞表面的CR1結(jié)合，可使B細(xì)胞增殖分化為漿細(xì)胞?！钛a體可參與免疫細(xì)胞的效應(yīng)功能，如殺傷細(xì)胞結(jié)合C3b可增強對靶細(xì)胞的ADCC作用五、補體對免疫細(xì)胞的活化作用既參與適應(yīng)性免疫，又參與固有性免114C1q——識別免疫復(fù)合物、識別病毒膜蛋白C4a——過敏毒素C4b——組成C3、C5轉(zhuǎn)化酶、參與免疫粘附C2b——組成C3、C5轉(zhuǎn)化酶C3a——過敏毒素、趨化因子C3b——組成C3、C5轉(zhuǎn)化酶、參與免疫粘附、調(diào)理作用C5a——過敏毒素、趨化因子C5b、C6、C7——趨化因子、組成攻膜復(fù)合體C8、C9——組成攻膜復(fù)合體Ba——參與免疫調(diào)節(jié)Bb——組成C3、C5轉(zhuǎn)化酶補體系統(tǒng)各成分的生物學(xué)作用C1q——識別免疫復(fù)合物、識別病毒膜蛋白補體系統(tǒng)各成分的生物115第六節(jié)補體的基因及生物合成閱讀第六節(jié)補體的基因及生物合成閱讀116第五節(jié)與補體系統(tǒng)相關(guān)的人類疾病補體與遺傳缺陷血清補體水平與臨床疾病補體與超敏反應(yīng)第五節(jié)與補體系統(tǒng)相關(guān)的人類疾病補體與遺傳缺陷117遺傳性血管神經(jīng)性水腫遺傳性血管神經(jīng)性水腫118為常染色體顯性遺傳。C1INHmRNA轉(zhuǎn)錄被抑制(Ⅰ型占85%)，至血清C1INH濃度下降；另一些病人C1INH關(guān)鍵反應(yīng)區(qū)的精氨酸發(fā)生突變，血漿中存在正?；蛟龈咚降腃1INH但無功能(Ⅱ型占15%)。少數(shù)患者為自發(fā)突變發(fā)病機制：C1INH濃度降低和C1INH功能缺陷使C1激活導(dǎo)致無控制的C1s、C4和C2活化，釋放血管活性肽和激肽，緩激肽也增加。由于激肽對毛細(xì)血管后小靜脈的血管舒張效應(yīng)產(chǎn)生了局限性典型的非凹陷性水腫為常染色體顯性遺傳。C1INHmRNA轉(zhuǎn)錄被抑制(Ⅰ型占851191、補體系統(tǒng)：是存在與人和脊椎動物的血清和組織液中的中的一組經(jīng)活化后具有酶活性的蛋白質(zhì)。組成生物級聯(lián)反應(yīng)系統(tǒng)，具有持續(xù)緊張、隨時可發(fā)、精密調(diào)控等特點。補體系統(tǒng)組成：補體固有成分，調(diào)控蛋白，補體受體。2、補體的激活途徑：經(jīng)典途徑，替代途徑，MBL途徑，

3、補體系統(tǒng)的調(diào)節(jié)機制：C1INH，I因子H因子、DAF、同源限制因子等的作用。4、補體的生物學(xué)效應(yīng)小結(jié)1、補體系統(tǒng)：是存在與人和脊椎動物的血清和組織液中的中的一組120

復(fù)習(xí)名詞解釋：補體（系統(tǒng)）、MAC、問答：1、補體系統(tǒng)的概念及其組成.2、試比較補體激活的三條途徑的異同。3、補體的生物學(xué)作用？復(fù)習(xí)121病例分析一個家庭有7個兒童，其中三個從小反復(fù)患呼吸道感染。他們中有一人患細(xì)菌性腦膜炎，另一人患致死性敗血癥，在所有7人中，血清抗體水平均在正常人范圍內(nèi)，然而檢測溶血性補體試驗，3個患兒都有補體缺陷結(jié)果見表：病例分析一個家庭有7個兒童，其中三個從小反復(fù)患呼吸道感染。他122補體成分正常濃度（ug/ml）患兒中的水平C4600480-520C22015-22C3130010-80B因子210未測H因子48020-35I因子35未測補體成分正常濃度（ug/ml）患兒中的水平C4600480-123請問1、為何一種補體缺陷易引起兒童患細(xì)菌性感染？2、用已知補體知識你如何解釋所出現(xiàn)的C3和替代途徑幾種成分的缺陷？請問1、為何一種補體缺陷易引起兒童患細(xì)菌性感染？124答案1、補體經(jīng)典和旁路途徑成分，特別是C3的缺乏，削弱調(diào)理吞噬細(xì)菌的能力，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞吞噬作用減低，患者反復(fù)發(fā)生細(xì)菌感染。患兒因其吞噬細(xì)胞不能有效地攝取細(xì)菌而不能消除細(xì)菌感染（裂解途徑成分C5-C9缺乏使患兒更易對奈氏菌感染，因為裂解途徑能破壞如奈氏菌那樣的革蘭氏陰性菌的外膜。答案1、補體經(jīng)典和旁路途徑成分，特別是C3的缺乏，125答案2、肯定有C3和旁路途徑成分的缺乏。經(jīng)典途徑成分處于正常范圍的下限。初看起來令人奇怪。但是細(xì)菌感染和總?cè)苎a體的缺乏都可用C3水平的極度低下來解釋。因為C3、B因子、I因子、H因子的編碼基因遺傳上是不連鎖的，所以這種表面上看來旁路途經(jīng)成分的多種缺乏不能用某種多發(fā)基因缺失來解釋。原因在于旁路途經(jīng)的放大環(huán)?？赡芑純喝狈因子，所以不能裂解旁路途徑的C3轉(zhuǎn)化酶C3bBb。因此，C3被持續(xù)的激活，并與B因子和I因子結(jié)合。B因子被消耗殆盡，游離的C3和H因子也大多被消耗。因此I因子的遺傳缺乏導(dǎo)致旁路途徑成分的繼發(fā)性缺乏，這就影響C3以及經(jīng)典和裂解途徑的功能。答案2、肯定有C3和旁路途徑成分的缺乏。經(jīng)典途徑成126NextLecture:Cytokine,CKThankyou!NextLecture:Thankyou!127補體的經(jīng)典激活途徑(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)128膜攻擊復(fù)合體形成膜攻擊復(fù)合體形成129MAC的電鏡結(jié)果補體誘導(dǎo)的RBC膜的破裂MAC的電鏡結(jié)果補體誘導(dǎo)的RBC膜的破裂130激活順序C1、C4、C2、C3、C5、C6、C7、C8、C9激活順序131補體活化的MBL途徑MBL+病原體甘露糖殘基+絲氨酸蛋白酶C4C2MASP2C4a+C4bC2a+C2b+C4b2bC3轉(zhuǎn)化酶MBL:甘露糖聚合凝集素（mannan-bindinglectin）感染最早期肝細(xì)胞合成的急性反應(yīng)蛋白MASP:MBL結(jié)合的絲氨酸蛋白酶二、MBL途徑補體活化的MBL途徑MBL+病原體甘露糖殘基+絲氨酸蛋白酶C132肝臟TNF-a,IL-1,IL-6血清淀粉樣蛋白C反應(yīng)蛋白纖維蛋白原甘露聚糖結(jié)合凝集素肝臟急性期蛋白合成肝臟TNF-a,IL-1,IL-6血清淀粉樣蛋白C反應(yīng)蛋133(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)134甲

型

H1N1

流

感

病

毒甲

型

H1N1

流

感

病

毒135(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)136三、旁路激活途徑定義：不經(jīng)C1、C4、C2活化，而是在B、D、P因子參與下，直接由C3b與激活物結(jié)合啟動補體酶促級聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生一系列生物學(xué)效應(yīng)和最終產(chǎn)生細(xì)胞溶解作用的補體活化途徑，稱為旁路激活途徑。

激活物質(zhì)細(xì)菌內(nèi)毒素、酵母多糖、葡聚糖、凝集的IgA和IgG4等三、旁路激活途徑定義：不經(jīng)C1、C4、C2活化，而是在B、D137激活物質(zhì)革蘭陰性菌內(nèi)毒素、某些革蘭陽性菌、酵母多糖、葡聚糖、聚集的IgA和IgG4等旁路途徑可以識別自己與非己細(xì)胞旁路途徑是補體系統(tǒng)重要的放大機制激活物質(zhì)革蘭陰性菌內(nèi)毒素、某些革蘭陽性菌、酵母多糖、葡1381、C3，分子量1.95×105，由α、β兩條肽鏈連接成的異二聚體，游離的C3α鏈上硫酯鍵水解產(chǎn)生C3（H2O），C3（H2O)與B因子有親和性，形成C3（H2O）B，D因子作用于B形成原始的C3轉(zhuǎn)化酶C3（H2O）Bb，作用液相中的C3，效率低。2、B因子，單鏈蛋白，分子量9.3×104，是表面束縛分子保護C3b，與C3b結(jié)合的Bb具有酶活性。3、D因子，是B因子轉(zhuǎn)化酶，血清含量低，活化與非活化同時存在。4、P因子，又稱備解素（properdin），血清中活化與非活化P同時存在。P因子能與C3bBb結(jié)合，形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。

1、C3，分子量1.95×105，由α、β兩條肽鏈連接成的1395、I因子，C3b滅活因子，使C3bα鏈

裂解成無活性的iC3b,這一作用只有在H因子、C4bp和MCP、CR1輔助下才能發(fā)揮作用。不能作用活化酶中的C3b。6、H因子，是I的加速因子，①與C3b結(jié)合后阻止C3b與B因子結(jié)合，不能形成C3bBb(C3轉(zhuǎn)化酶)；②I因子的輔助因子，加速I的作用；③CR1和H能使Bb從C3bBb解脫下來，酶失活。5、I因子，C3b滅活因子，使C3bα鏈裂解成無活性的i140的活化與滅活C3的活化與滅活C3141C3自發(fā)水解C3C3aC3bC3bH因子I因子C3biC3b的自發(fā)形成C3b的降解(C3b若沉積在自身細(xì)胞表面，可被調(diào)節(jié)蛋白迅速滅活）C3自發(fā)水解C3C3aC3bC3bH因子I因子C3biC3b142調(diào)節(jié)蛋白的作用調(diào)節(jié)蛋白的作用143C3及其裂解產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)C3及其裂解產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)144C3滅活受阻C3b若與微生物等（缺乏調(diào)節(jié)蛋白）表面結(jié)合，則滅活受阻C3滅活受阻C3b若與微生物等（缺乏調(diào)節(jié)蛋白）表面結(jié)合，則滅145(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)146(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)147(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)148(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)149旁路途徑旁路途徑150旁路途經(jīng)的激活順序☆激活順序：C3、C5、C6、C7、C8、C9。☆旁路途經(jīng)的激活不需Ag、Ab反應(yīng)，微生物等細(xì)胞壁即可直接激活，在初次感染或感染的早期沒有特異性抗體產(chǎn)生或產(chǎn)生很少的情況下，對機體的防御有很大意義。然而當(dāng)經(jīng)典途徑活化后，通過放大途徑也可激活旁路途經(jīng)，所以在生理條件下，三條途徑是密切相連的，三者都以C3為活化中心。旁路途經(jīng)的激活順序☆激活順序：C3、C5、C6、C7、C8、151補體激活途徑經(jīng)典（傳統(tǒng)）途徑替代（旁路）途徑激活C5細(xì)胞裂解抗體依賴甘露糖凝集素途徑非抗體依賴激活C3形成C5轉(zhuǎn)化酶補體激活途徑經(jīng)典（傳統(tǒng)）替代（旁路）激活C5細(xì)胞裂解抗體依賴152(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)153經(jīng)典、MBL和旁路途徑的主要區(qū)別比較項目經(jīng)典途徑旁路途徑激活物補體固有成份起始成分C3轉(zhuǎn)化酶C5轉(zhuǎn)化酶生物學(xué)作用IgM/IgG1~3與抗原形成的免疫復(fù)合物細(xì)菌脂多糖、肽聚糖、酵母多糖和凝聚的IgG4/IgA等C1~C9C3、B、D、P因子和C5~C9C1qC3C4b2bC3bBb(P)C4b2b3bC3bnBb(P)在特異性體液免疫的效應(yīng)階段起作用參與非特異性免疫，在感染早期起作用MBL途徑細(xì)菌甘露糖殘基,MBLMASPMBL,MASP,C2~C9C4b2bC4b2b3b參與非特異性免疫，在感染早期起作用經(jīng)典、MBL和旁路途徑的主要區(qū)別比較項目經(jīng)典途徑旁路途徑激活154謝謝各位謝謝各位

第四章.ComplementSystem

補體系統(tǒng)（P76）MAC第四章.ComplementSystem

156補體的發(fā)現(xiàn)：1890年德國的Behring發(fā)現(xiàn)了抗毒素；1894年P(guān)feiffer發(fā)現(xiàn)了用新鮮免疫血清在豚鼠體內(nèi)對霍亂弧菌的溶菌現(xiàn)象；比利時的Bordet重復(fù)了Pfeiffer的實驗，并發(fā)現(xiàn)，將新鮮免疫血清加熱56oC，30’可喪失溶菌能力。補體的發(fā)現(xiàn)：157新鮮免疫血清細(xì)菌體內(nèi)體外細(xì)菌溶解免疫溶菌現(xiàn)象56oC，30'免疫血清（熱穩(wěn)定）（熱不穩(wěn)定）新鮮免疫血清56oC，30'該菌和其它動物血清XWhoareyou?JulesBodet(1870-1961),Discovererofcomplement新鮮免疫血清細(xì)菌體內(nèi)體外細(xì)菌溶解免疫溶菌現(xiàn)象56oC，3158補體，存在于新鮮血清中，能夠裂解抗體包被的細(xì)胞（antibody(Ab)-coatedcells）

。

這種活性可以經(jīng)加熱56度，30分而滅活(失活)對熱不敏感的特異性抗體熱敏感的成分PaulEhrlich

將其命名為補體（complement）,

即補充抗體活性的血清成分.”補體，存在于新鮮血清中，能夠裂解抗體包被的細(xì)胞（antibo159補體（complement）：是存在于人和脊椎動物血清與組織液中一組經(jīng)活化后具有酶活性的蛋白質(zhì)。近40種可溶性蛋白質(zhì)和膜結(jié)合蛋白組成------補體系統(tǒng)（complementsystem)。與免疫有關(guān)、具酶活性、血清含量相對穩(wěn)定的一組非特異性物質(zhì)

第一節(jié)補體系統(tǒng)的組成及其理化性質(zhì)一、概述補體（complement）：是存在于人和脊椎動物血清與組160二、補體系統(tǒng)的組成與命名補體系統(tǒng)組成：按功能分三組：（1）固有成分：C1(C1q，C1r，C1s)－C9、B、D、P因子、MBL、絲氨酸蛋白酶。（2）調(diào)節(jié)分子：a.可溶性調(diào)節(jié)因子；b.膜結(jié)合性調(diào)節(jié)分子。（3）受體成分：C1qR，CR1，CR2，CR3，C3aR.，C5aR等。

二、補體系統(tǒng)的組成與命名補體系統(tǒng)組成：按功能分三組：161補體系統(tǒng)的組成經(jīng)典及MBL途徑的前端反應(yīng)成分C1、MASP、C4、C2、C3旁路途徑的前端反應(yīng)成分C3、B、D、P因子共同末端反應(yīng)成分C5、C6、C7、C8、C9調(diào)節(jié)成分：C1-INH、C4bp、CD55、CD46、H因子、I因子、C8bp、CD59補體受體：CR1、CR2、CR3、CR4補體系統(tǒng)的組成經(jīng)典及MBL途徑的旁路途徑的共同末162補體的存在形式及其命名方法

存在形式表示方法酶原形式

C3、C4、C2

活化形式C4b2b、C4b2b3b片段形式C3a、C5a、C4b、C5b滅活形式

C3bi、C2ai

補體的存在形式及其命名方法存163三、補體成分的合成

主要是肝臟合成，見P77表4-1四、補體的理化性質(zhì)見P78表4-2三、補體成分的合成164補體T、pH、常用消毒劑、紫外、機械力、反復(fù)凍溶活性降低或消失0oC~10oC3-4天56oC，30'

喪失活性（滅活或滅能）Ca2+，Mg2+pH7.2~7.4活性補體T、pH、常用消毒劑、活性降低或消失0oC~10oC3-165補體蛋白多為糖蛋白，占血清蛋白總量的10%左右補體含量相對穩(wěn)定，不因免疫而增加，僅在某些疾病時有所變動補體主要在血液和肝臟中代謝，半衰期約1天補體蛋白多為糖蛋白，占血清蛋白總量的10%左右166一般性質(zhì)1.主要產(chǎn)生細(xì)胞為肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。2.多數(shù)組分為糖蛋白。3.血清中各成分含量不等，C3含量最多，D因子最少。4.正常生理情況下，以非活化形式存在。5.性質(zhì)不穩(wěn)定，加熱56℃，30min失活。一般性質(zhì)167補體系統(tǒng)生物學(xué)的特點1、連鎖反應(yīng)性——關(guān)鍵成分常以酶原形式存在，活化后形成級聯(lián)反應(yīng)（cascade）。2、不穩(wěn)定性——代謝率居血漿蛋白之首，許多成分對熱敏感。3、來源廣泛性——機體許多器官都參與合成補體成分，但以肝、脾的巨噬細(xì)胞合成為最多。4、非選擇針對性——效應(yīng)成分無選擇針對性。補體系統(tǒng)生物學(xué)的特點1、連鎖反應(yīng)性——關(guān)鍵成分常以酶原形式存168第二節(jié)

補體激活途徑PathwayofComplementActivation一、經(jīng)典途徑

ClassicalPathwayofComplementActivation

二、替代途徑

AlternativePathwayofComplementActivation

三、甘露聚糖結(jié)合凝集素途徑MBLPathwayofComplementActivation末端通路

TerminalPathwayofComplementActivation第二節(jié)

補體激活途徑169(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)170一、補體激活經(jīng)典途徑經(jīng)典途徑是由Ag-Ab復(fù)合物激活的途徑。從C1q激活開始，繼而依次激活C4、C2、C3，形成C5轉(zhuǎn)化酶，啟動補體活化的級聯(lián)酶促反應(yīng)。

激活物質(zhì)：抗原抗體復(fù)合物（Ag-Ab）

參與成分C1～C9

激活過程（三個階段）識別階段活化階段膜攻擊階段一、補體激活經(jīng)典途徑經(jīng)典途徑是由Ag-Ab復(fù)合物激活的途徑。171經(jīng)典途徑的補體活化順序經(jīng)典途徑的補體活化順序1721.識別階段1.識別階段173(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)174模式圖電鏡圖234000C1q分子由6個相同的亞基組成，每一個亞基含有三條肽鏈。C1q球形區(qū)與免疫球蛋白Fc段結(jié)合，頸部與C1r、C1s相互作用。模式圖電鏡圖234000C1q分子由6個相同的亞基組成，每一175激活物及激活條件免疫復(fù)合物是經(jīng)典激活途徑的主要激活物質(zhì)。C1僅與IgM的CH3區(qū)或IgG1-3的CH2區(qū)結(jié)合才能活化；

每一個C1分子必須同時與兩個以上Ig的Fc段結(jié)合才能被激活；游離或可溶性抗體不能通過經(jīng)典途徑激活補體。激活物及激活條件免疫復(fù)合物是經(jīng)典激活途徑的主要激活物質(zhì)。176(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)177(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)178(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)179(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)180(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)181識別階段C1脂酶形成Ag-Ab復(fù)合物

C1qC1r活化

C1s活化識別階段C1脂酶形成182識別階段識別階段1832.活化階段2.活化階段184活化階段活化階段185

b

aabaa186C3轉(zhuǎn)化酶的形成C4C4aC4bC4bC2C2aC2bC4b2bC3轉(zhuǎn)化酶的形成C4C4aC4bC4bC2C2aC2bC4b187C5轉(zhuǎn)化酶的形成C4b2bC4b2b3bC3C3aC3bC5C5bC5aC5轉(zhuǎn)化酶的形成C4b2bC4b2b3bC3C3aC3bC5188活化階段C3轉(zhuǎn)化酶和C5轉(zhuǎn)化酶的形成活化階段C3轉(zhuǎn)化酶和C5189(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)190C3及其裂解產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)C3及其裂解產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)191活化階段C1進一步活化C4、C2C3轉(zhuǎn)化酶的形成：C3轉(zhuǎn)化酶bC4b2bC4b2bC5轉(zhuǎn)化酶的形成：C3------C4b2bC3a+C3bC3b+C4b2bC4b2b3b

C4b2b3b=C5轉(zhuǎn)化酶活化階段C1進一步活化C4、C2C3轉(zhuǎn)化酶的形成：C3轉(zhuǎn)化192a

a193(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)194(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)1953.攻膜階段3.攻膜階段196C567復(fù)合體的形成C5bC7C6C567C567復(fù)合體的形成C5bC7C6C567197C8C9膜攻擊復(fù)合體（C5b6789n）形成細(xì)胞裂解C8C9198(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)199(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)200(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)201膜攻擊復(fù)合體形成膜攻擊復(fù)合體形成202MAC的電鏡結(jié)果補體誘導(dǎo)的RBC膜的破裂MAC的電鏡結(jié)果補體誘導(dǎo)的RBC膜的破裂203MembraneAttackComplex(MAC)MembraneAttackComplex(MAC)204補體的經(jīng)典激活途徑(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)205(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)206激活順序C1、C4、C2、C3、C5、C6、C7、C8、C9激活順序207二、MBL途徑

即由MBL結(jié)合至細(xì)菌啟動激活的途徑激活劑MBL(mannan-bindinglectin)

正常血清中MBL水平極低，病原微生物感染早期，機體肝細(xì)胞可合成與分泌急性期蛋白，包括MBL和C反應(yīng)蛋白等。二、MBL途徑

即由MBL結(jié)合至細(xì)菌啟動激活的途徑激活劑208凝集素激活途徑（MBLpathway）指由血漿中甘露聚糖結(jié)合凝集素（mannosebindinglectin,MBL)直接識別多種病原微生物表面的N-氨基半乳糖或甘露糖，進而依次活化MASP-1、MASP-2、C4、C2、C3，形成和經(jīng)典途徑相同的C3與C5轉(zhuǎn)化酶，激活補體級聯(lián)酶促反應(yīng)。主要激活物：含有N-氨基半乳糖或甘露糖基的病原微生物。凝集素激活途徑（MBLpathway）指由血漿中甘露聚糖結(jié)209MBL途徑的激活MBL分子結(jié)構(gòu)類似C1q分子，依賴Ca2+存在。MBL可與多種病原體微生物表面的甘露糖殘基或N-氨基半乳糖結(jié)合，發(fā)生構(gòu)型改變，與絲氨酸蛋白酶結(jié)合形成MBL相關(guān)的絲氨酸蛋白酶MBL-associatedserineprotease，MASP-1、MASP-2。MASP-2類似C1s可水解C4和C2，形成類似經(jīng)典途徑的C3轉(zhuǎn)化酶；MASP-1能直接裂解C3生成C3轉(zhuǎn)化酶C3bBb，參與旁路途經(jīng)正反饋環(huán)路。因此MBL途徑對補體經(jīng)典途徑和旁路途徑活化具有交叉促進作用。MBL途徑的激活MBL分子結(jié)構(gòu)類似C1q分子，依賴Ca2+存210補體激活的MBL途徑

MBL+病原體甘露糖殘基

MASP-1，MASP-2+C4C4a+C4bC2C2a+C2bC4b2bC3C3bC3aC4b2b3b（C5轉(zhuǎn)化酶）

（C3轉(zhuǎn)化酶）補體激活的MBL途徑MBLMASP-1，MASP211(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)212補體活化的MBL途徑MBL+病原體甘露糖殘基+絲氨酸蛋白酶C4C2MASP2C4a+C4bC2a+C2b+C4b2bC3轉(zhuǎn)化酶MBL:甘露糖聚合凝集素（mannan-bindinglectin）感染最早期肝細(xì)胞合成的急性反應(yīng)蛋白MASP:MBL結(jié)合的絲氨酸蛋白酶補體活化的MBL途徑MBL+病原體甘露糖殘基+絲氨酸蛋白酶C213(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)214三、旁路激活途徑定義：不經(jīng)C1、C4、C2活化，而是在B、D、P因子參與下，直接由C3b與激活物結(jié)合啟動補體酶促級聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生一系列生物學(xué)效應(yīng)和最終產(chǎn)生細(xì)胞溶解作用的補體活化途徑，稱為旁路激活途徑。

激活物質(zhì)細(xì)菌內(nèi)毒素、酵母多糖、葡聚糖、凝集的IgA和IgG4等三、旁路激活途徑定義：不經(jīng)C1、C4、C2活化，而是在B、D215激活物質(zhì)革蘭陰性菌內(nèi)毒素、某些革蘭陽性菌、酵母多糖、葡聚糖、聚集的IgA和IgG4等旁路途徑可以識別自己與非己細(xì)胞旁路途徑是補體系統(tǒng)重要的放大機制激活物質(zhì)革蘭陰性菌內(nèi)毒素、某些革蘭陽性菌、酵母多糖、葡216的活化與滅活C3的活化與滅活C3217C3自發(fā)水解C3C3aC3bC3bH因子I因子C3biC3b的自發(fā)形成C3b的降解(C3b若沉積在自身細(xì)胞表面，可被調(diào)節(jié)蛋白迅速滅活）C3自發(fā)水解C3C3aC3bC3bH因子I因子C3biC3b218C3滅活受阻C3b若與微生物等（缺乏調(diào)節(jié)蛋白）表面結(jié)合，則滅活受阻C3滅活受阻C3b若與微生物等（缺乏調(diào)節(jié)蛋白）表面結(jié)合，則滅219(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)220C3bC3bBbC3bBbC3bnBbH因子I因子B因子D因子Ba補體系統(tǒng)的旁路激活C3bC3bBbC3bBbC3bnBbH因子I因子B因子D因221(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)222(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)223(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)224旁路途徑旁路途徑225旁路途經(jīng)的激活物質(zhì)及順序激活物質(zhì)：為補體激活提供保護環(huán)境和接觸表面的成分，如某些細(xì)菌、內(nèi)毒素、酵母多糖、葡聚糖等激活順序：C3、C5、C6、C7、C8、C9旁路途經(jīng)的激活不需Ag、Ab反應(yīng)，微生物等細(xì)胞壁即可直接激活，在初次感染或感染的早期沒有特異性抗體產(chǎn)生或產(chǎn)生很少的情況下，對機體的防御有很大意義。然而當(dāng)經(jīng)典途徑活化后，通過放大途徑也可激活旁路途經(jīng)，所以在生理條件下，兩條途徑是密切相連的，兩者都以C3為活化中心。旁路途經(jīng)的激活物質(zhì)及順序激活物質(zhì)：為補體激活提供保護環(huán)境和接226補體激活途徑經(jīng)典（傳統(tǒng)）途徑替代（旁路）途徑激活C5細(xì)胞裂解抗體依賴甘露糖凝集素途徑非抗體依賴激活C3形成C5轉(zhuǎn)化酶補體激活途徑經(jīng)典（傳統(tǒng)）替代（旁路）激活C5細(xì)胞裂解抗體依賴227(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)228經(jīng)典、MBL和旁路途徑的主要區(qū)別比較項目經(jīng)典途徑旁路途徑激活物補體固有成份起始成分C3轉(zhuǎn)化酶C5轉(zhuǎn)化酶生物學(xué)作用IgM/IgG1~3與抗原形成的免疫復(fù)合物細(xì)菌脂多糖、肽聚糖、酵母多糖和凝聚的IgG4/IgA等C1~C9C3、B、D、P因子和C5~C9C1qC3C4b2bC3bBb(P)C4b2b3bC3bnBb(P)在特異性體液免疫的效應(yīng)階段起作用參與非特異性免疫，在感染早期起作用MBL途徑細(xì)菌甘露糖殘基,MBLMASPMBL,MASP,C2~C9C4b2bC4b2b3b參與非特異性免疫，在感染早期起作用經(jīng)典、MBL和旁路途徑的主要區(qū)別比較項目經(jīng)典途徑旁路途徑激活229第三節(jié)補體激活的調(diào)節(jié)包括兩個方面：自身衰變調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)因子作用補體的自身調(diào)節(jié)補體激活過程中的一些中間產(chǎn)物極不穩(wěn)定，成為級聯(lián)反應(yīng)的重要自限因素。未結(jié)合的C4b、C3b易被水解失活；與細(xì)胞膜結(jié)合的C4b、C3b易衰變；與病原體結(jié)合的C4b、C3b穩(wěn)定。第三節(jié)補體激活的調(diào)節(jié)包括兩個方面：230一、經(jīng)典途徑的調(diào)節(jié)1、C1INHC1INH的作用調(diào)節(jié)因子作用一、經(jīng)典途徑的調(diào)節(jié)C1INH的作用調(diào)節(jié)因子作用231調(diào)節(jié)蛋白的作用調(diào)節(jié)蛋白的作用2322、C4bp和CR1C4BP的作用2、C4bp和CR1C4BP的作用2333、I因子:C3b滅活因子，裂解C3b和C4b

H因子：C3b滅活因子的促進因子3、I因子:C3b滅活因子，裂解C3b和C4b2344、膜輔助蛋白（membranecofactorprotein,MCP）

MCP是C3b和C4b的蛋白水解酶鈍化作用的輔助因子。MCP與H、I、CR1共同作用，使C3b變?yōu)閕C3b+C3f片斷。4、膜輔助蛋白（membranecofactorpr235調(diào)節(jié)蛋白的作用BACK調(diào)節(jié)蛋白的作用BACK236DAF因子的作用5、DAF因子DAF因子的作用5、DAF因子237(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)238二、替代途徑的調(diào)節(jié)

☆H因子和I因子抑制C3轉(zhuǎn)化酶和C5轉(zhuǎn)化酶的生成；

備解素的穩(wěn)定C3轉(zhuǎn)化酶作用和經(jīng)典途徑產(chǎn)生的C3b對替代途徑的正調(diào)節(jié)?！钆月坊罨鹗技罢答伔糯笮?yīng)是補體調(diào)節(jié)最嚴(yán)密和關(guān)鍵的步驟。參與的調(diào)節(jié)蛋白包括血漿中的H因子、I因子和細(xì)胞膜上的CR1、DAF和MCP。二、替代途徑的調(diào)節(jié)

☆H因子和I因子抑制C3轉(zhuǎn)化酶和C5239旁路途徑的調(diào)節(jié)1、血漿中的H因子可與B因子或Bb競爭結(jié)合C3b，從而阻礙C3bBb的形成。另外H因子還可輔助I因子降解C3b。2、細(xì)胞膜表面的CR1和DAF能抑制B因子或Bb與C3b結(jié)合，阻礙C3轉(zhuǎn)化酶的形成或加速其衰變。MCP和CR1還可輔助I因子降解C3b，從而抑制C3轉(zhuǎn)化酶形成。3、CR1和DAF可促進Bb從已形成的旁路途徑的C3轉(zhuǎn)化酶中解離。4、C3b對旁路途徑的正性調(diào)節(jié)。旁路途徑的調(diào)節(jié)1、血漿中的H因子可與B因子或Bb競爭結(jié)合C3240三、自身細(xì)胞的保護作用MCP,CR1,DAF,S蛋白和HRF的作用。S蛋白能干擾C5b67與細(xì)胞膜結(jié)合。(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)241同源限制因子（homologousrestrictionfactor，HRF）又稱C8結(jié)合蛋白（C8-bindingprotein，C8bp）可干擾C8與C9的結(jié)合。膜反應(yīng)性溶解抑制物（membraneinhibitorofreactivelysis，MIRL）即CD59，可阻礙C7、C8與C5b-6復(fù)合物結(jié)合從而抑制MAC形成?？杀Ｗo正常細(xì)胞免遭補體溶細(xì)胞作用，稱同源限制性。同源限制因子（homologousrestriction242同源限制性若靶細(xì)胞與補體來源于同一種屬時，補體的溶細(xì)胞效應(yīng)受到抑制，此現(xiàn)象稱為同源限制性（homologousrestriction）。

同源限制性能保護組織細(xì)胞免受自身補體損傷，參與此效應(yīng)的補體調(diào)節(jié)蛋白稱為同源限制因子（homologousrestrictionfactors，HRF），包括DAF、MCP、CR1、CD59。HRF廣泛分布于機體多種組織和細(xì)胞，尤其是感染和炎癥反應(yīng)時最易遭受補體攻擊的靶細(xì)胞如血液細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等均高表達HRF。同源限制性若靶細(xì)胞與補體來源于同一種屬時，補體的溶細(xì)胞效應(yīng)受243同源限制因子（HRF）的作用同源限制因子（HRF）的作用244BACKBACK245RegulationoftheComplementSystemRegulationoftheComplementS246第四節(jié)補體受體

(complementreceptor,CR)概念：細(xì)胞膜上存在的能與補體活性分子相結(jié)合的糖蛋白。

一、CR1（CD35）CR1:

表達于紅細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞/樹突狀細(xì)胞表面.

配體：C3b、C4b主要生物學(xué)功能：1.調(diào)理吞噬作用；2.促進兩條途徑產(chǎn)生的C3轉(zhuǎn)化酶的滅活；3.協(xié)助I因子裂解C3b和C4b；3.免疫粘附作用，清除循環(huán)中的免疫復(fù)合物；4.B細(xì)胞上的CR1和CR2協(xié)同作用可促使B細(xì)胞活化。第四節(jié)補體受體(complementreceptor,247C3b/CR1促進吞噬細(xì)胞的吞噬調(diào)理作用C3b/CR1促進吞噬細(xì)胞的吞噬調(diào)理作用248BACKBACK249C3b/CR1介導(dǎo)的免疫黏附作用C3b/CR1介導(dǎo)的250免疫復(fù)合物C3b受體紅細(xì)胞補體的免疫黏附作用:

Ag-Ab復(fù)合物(可溶性)C3b或C4b與血細(xì)胞（如紅細(xì)胞、血小板）CR結(jié)合吞噬清除。免疫復(fù)合物清除作用免疫復(fù)合物C3b受體紅細(xì)胞補體的免疫黏附作用:Ag-Ab251

免疫黏附作用免疫黏附作用252二、CR2（CD21）又稱C3d受體，CR2表達于B細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、鼻咽部上皮細(xì)胞表面

配體：iC3b和C3d

主要生物學(xué)功能：1.調(diào)節(jié)B細(xì)胞增殖、分化、記憶和抗體的產(chǎn)生；2.作為EB病毒受體，與某些疾病相關(guān)。二、CR2（CD21）253三、CR3（Mac-1、CD11b/CD18）

CR3表達于中性粒細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、NK細(xì)胞表面。

配體：iC3b主要生物學(xué)功能：1.介導(dǎo)粘附；2.增強吞噬細(xì)胞功能；3.具有凝集素活性。三、CR3（Mac-1、CD11b/CD18）254四、CR4（P150/95、CD11c/CD18）與CR3類似，其分布和功能與CR3相似

配體：iC3b和C3d四、CR4（P150/95、CD11c/CD18）255第五節(jié)補體的生物學(xué)作用補體活化的共同末端效應(yīng)是在細(xì)胞膜上組裝MAC，介導(dǎo)細(xì)胞溶解效應(yīng)。同時補體活化過程中生成多種裂解片段，通過與細(xì)胞膜相應(yīng)受體結(jié)合而介導(dǎo)多種生物功能。第五節(jié)補體的生物學(xué)作用補體活化的共同末端效應(yīng)256溶菌、溶解細(xì)胞

補體系統(tǒng)活化膜攻擊復(fù)合物溶解靶細(xì)胞（如奈瑟細(xì)菌等G陰性菌，異型紅細(xì)胞等）。

一、細(xì)胞毒作用溶菌、溶解細(xì)胞一、細(xì)胞毒作用257溶菌溶細(xì)胞補體的溶菌、溶細(xì)胞作用溶菌溶細(xì)胞補體的溶菌、溶細(xì)胞作用258

Ag（顆粒性）C3b、C4b、iC3b

結(jié)合于吞噬細(xì)胞CR促吞噬二、調(diào)理作用和免疫粘附作用Ag（顆粒性）C3b、C4b、iC3b結(jié)合于吞噬259(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)260清除凋亡細(xì)胞免疫粘附清除凋亡細(xì)胞免疫粘附261正常EB病毒的電鏡圖抗體包被的EB病毒的電鏡圖抗體和補體包被的EB病毒的電鏡圖三、補體的中和及溶解病毒的作用正常EB病毒的電鏡圖抗體包被的EB病毒的電鏡圖抗體和補體包被262四、炎癥介質(zhì)作用

1、激肽樣作用

C2a、C4a能增強血管的通透性

炎性滲出、水腫。四、炎癥介質(zhì)作用263肥大細(xì)胞過敏介質(zhì)C5aC3a2、過敏毒素作用過敏毒素C5a、C3a和C4aC4a肥大細(xì)胞過敏介質(zhì)C5aC3a2、過敏毒素作用C4a264C3a、C5a、C4a被稱為過敏毒素（anaphylatoxin），他們可與肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞表面相應(yīng)受體結(jié)合，觸發(fā)靶細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺和其他血管活性介質(zhì)，介導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)。C3a、C5a、C4a被稱為過敏毒素（anaphylat265C567C5aC3a中性粒細(xì)胞單核-巨噬細(xì)胞血管組織3、趨化作用趨化因子C5a、C3a、C4a和C5b6、C5a、C3a

吞噬細(xì)胞向感染部位聚集炎癥反應(yīng)。C567C5aC3a中性粒細(xì)胞單核-巨噬細(xì)胞血管組織3、趨化266C5a對中型粒細(xì)胞有很強的趨化活性；可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞表達黏附分子；刺激中性粒細(xì)胞產(chǎn)生前列腺素等；引起血管擴張、毛細(xì)血管通透性增高、平滑肌收縮等。C5a對中型粒細(xì)胞有很強的趨化活性；可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞表達黏附267(免疫學(xué)教學(xué)課件)第四章補體系統(tǒng)268五、補體對免疫細(xì)胞的活化作用既參與適應(yīng)性免疫，又參與固有性免疫?！頒3可參與捕促、固定抗原，使抗原易被APC細(xì)胞處理與提呈。☆補體成分可與多種免疫細(xì)胞相互作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖分化，如C3b與B細(xì)胞表面的CR1結(jié)合，可使B細(xì)胞增殖分化為漿細(xì)胞?！钛a體可參與免疫細(xì)胞的效應(yīng)功能，如殺傷細(xì)胞結(jié)合C3b可增強對靶細(xì)胞的ADCC作用五、補體對免疫細(xì)胞的活化作用既參與適應(yīng)性免疫，又參與固有性免269C1q—