王鵬遠(yuǎn)-阿片類藥物不良反應(yīng)預(yù)防處理與輔助用藥課件

王鵬遠(yuǎn)許昌市中心醫(yī)院腫瘤科阿片類藥物不良反應(yīng)預(yù)防處理與

常用輔助用藥解析阿片類藥物不良反應(yīng)消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐、便秘自主神經(jīng)系統(tǒng)：尿潴留、口干中樞神經(jīng)系統(tǒng)：嗜睡、認(rèn)知能力下降、幻覺、譫妄、呼吸抑制、肌陣攣、癲癇皮膚癥狀：瘙癢、多汗便秘是一種基于癥狀的疾病，其特征為排便次數(shù)減少、大便通過困難，或兩種癥狀均有慢性便秘定義為這些癥狀存在至少3個月

BrandtLJ,etal.AmJGastroenterol2005;100(Suppl.):S1–21.美國胃腸病學(xué)會慢性便秘特別委員會對便秘的定義為：美國胃腸病學(xué)會慢性便秘特別委員會：TheAmericanCollegeofGastroenterologyChronicConstipationTaskForce便秘的定義癌癥患者便秘的原因腫瘤本身因素（直接、間接）年老體衰，胃腸功能下降進(jìn)食量少，粗纖維少，活動少化療藥物，特別是神經(jīng)毒性藥物（長春堿類、阿糖胞苷，希羅達(dá)，紫杉醇類）阿片類止痛藥：除外便秘，阿片類藥物的其他副作用會隨時間逐漸減輕。阿片類藥物導(dǎo)致便秘的機(jī)制KurzA,SesslerDI.Opioid-inducedboweldysfunction:pathophysiologyandpotentialnewtherapies.Drugs2003;63:649-71口服阿片類藥物患者便秘的預(yù)防

攝入足夠的纖維飲食維持足夠液體攝入適量增加活動量（條件允許）預(yù)防性用藥刺激性瀉藥±大便軟化劑番瀉葉±多庫酯鈉：每日晨起2片；每天最多8~12片。阿片類藥物加量時，瀉藥劑量也應(yīng)增加。便秘的藥物治療乳果糖的藥理作用結(jié)腸蠕動增加肝昏迷促進(jìn)乳酸桿菌生長抑制蛋白分解菌促進(jìn)腸內(nèi)容酸化從而使氨變?yōu)殡x子狀態(tài)乳果糖的適應(yīng)癥：便秘：調(diào)節(jié)結(jié)腸的生理節(jié)律肝性腦病：用于治療和預(yù)防肝昏迷或昏迷前狀態(tài)乳果糖是合成的雙醣類，不能在腸管吸收和代謝，通過發(fā)酵作用增加小腸容積，可能引起腹部絞痛，可因使用止痛劑而減輕鹽類瀉藥鹽類瀉藥，包括硫酸鎂、硫酸鈉藥物不被腸道吸收而又不溶于水，服用后，使小腸內(nèi)滲透壓增高，阻止腸道回吸收水分，增加糞便的容積，從而刺激腸壁蠕動，迅速排出糞便1.SusanC,etal.Cancercontrol,May/June2004,Vol.11,No.3Supplement1;3-92.任繼平等。便秘的藥物治療[J]，中國醫(yī)院用藥評價與分析，2004,4,6:371-3723.陳林。慢性便秘的治療現(xiàn)狀[J]，國外醫(yī)學(xué)·老年醫(yī)學(xué)分冊，2005,3,26:85-88刺激性瀉劑可以拮抗阿片類藥物對胃腸道的作用不良反應(yīng)是腹絞痛與劑量有關(guān)可以采用餐前小量、睡前稍大量的方法來減輕這種不適腹絞痛可因使用止痛劑而減輕糞便軟化劑蜂蜜麻仁潤腸丸多庫酯鈉：是一種表面活性劑，使糞便軟化，減少糞便的表面張力，而使水分滲入糞便之中潤滑性瀉藥包括礦物油、甘油栓等可以起到軟化糞便的作用可能會導(dǎo)致脂溶性維生素丟失，使用這類藥物，應(yīng)避開進(jìn)餐時間容積性瀉藥通過增加糞便的容積及軟化糞便來治療便秘車前子葡苷聚糖：

適應(yīng)癥：用于習(xí)慣性便秘，老年性便秘，也可用于防治高血壓、糖尿病。

天然纖維類植物多糖，腸內(nèi)不吸收，縛水性和持水性極強(qiáng)。葡苷聚糖葡甘聚糖吸水體積增大糞便含水量增加糞便松軟濕潤，利于排除吸水膨脹成粘性溶膠食物粘度增高糖吸收減少餐后血糖平緩吸附、結(jié)合膽固醇減少對中性脂肪和膽固醇的吸收降低血脂微生物制劑主要用于糾正腸道菌群失調(diào)，改善體內(nèi)微生態(tài)，促進(jìn)腸蠕動從而改善便秘癥狀常用的有麗珠腸樂和培菲康等1.SusanC,etal.Cancercontrol,May/June2004,Vol.11,No.3Supplement1;3-92.任繼平等。便秘的藥物治療[J]，中國醫(yī)院用藥評價與分析，2004,4,6:371-3723.陳林。慢性便秘的治療現(xiàn)狀[J]，國外醫(yī)學(xué)·老年醫(yī)學(xué)分冊，2005,3,26:85-88藥物分類舉例作用滲透性瀉藥聚乙二醇、乳果糖、山梨醇增強(qiáng)容積，松軟糞便，加強(qiáng)刺激鹽類瀉藥鎂鹽如硫酸鎂高滲鹽吸收水分，增加容積，松軟糞便潤滑劑液狀石蠟、礦物油、甘油栓潤滑和松軟糞便刺激性瀉藥番瀉葉、比沙可啶、酚酞、蓖麻油刺激腸道動力和分泌容積性瀉藥葡甘聚糖膠囊、車前子增加糞便含水量，松軟糞便軟化劑麻仁潤腸丸、蜂蜜、開塞露、多庫酯鈉、松軟糞便，加強(qiáng)刺激中藥六味安消、蘆薈等建議應(yīng)辯證施治治療便秘的藥物

灌腸治療

灌腸治療是糞便嵌塞唯一有效的方法松解嵌頓的糞便促進(jìn)糞便的排瀉因灌腸治療可能會導(dǎo)致腸壁粘液丟失，這些粘液有潤滑腸壁的作用，因此建議采用生理鹽水灌腸，SusanC,etal.Cancercontrol,May/June2004,Vol.11,No.3Supplement1;3-9出現(xiàn)便秘后的治療如果出現(xiàn)便秘評估便秘原因和嚴(yán)重程度除外梗阻治療其他病因根據(jù)需要調(diào)整大便軟化劑或瀉藥劑量，以保證每1~2天1次腸道非強(qiáng)制通便?？紤]輔助鎮(zhèn)痛治療以減少阿片類藥物的用量出現(xiàn)便秘后的治療如果便秘持續(xù)存在重新評估便秘的原因和嚴(yán)重程度，排除腸梗阻。檢查是否存在糞便嵌塞考慮增加其他藥物，例如氫氧化鎂，30~60mL，qd；比沙可啶，2~3片，口服，qd；乳果糖，30~60mL，qd。磷酸鈉溶液、生理鹽水灌腸考慮胃腸動力藥物（如甲氧氯普胺，10~20mg

poqid）如果晚期疾病患者使用阿片類藥物出現(xiàn)便秘，瀉藥療效不佳，可考慮甲基納曲酮0.15mg/kg，iH，最多每日1次?？紤]通過神經(jīng)軸索鎮(zhèn)痛或神經(jīng)毀損術(shù)來盡可能降低阿片類藥物劑量便秘不是小問題，有時是影響腫瘤患者生活質(zhì)量的大問題；不是簡單問題，是復(fù)雜問題尋找便秘的真正原因是正確處理便秘的關(guān)鍵成功預(yù)防和處理便秘是用好阿片類藥物的前提條件是否重視并積極處理便秘，是腫瘤醫(yī)生人文素質(zhì)的體現(xiàn)熟練掌握處理便秘的技巧是腫瘤科醫(yī)生的基本功惡心嘔吐的發(fā)生機(jī)制

阿片類藥物刺激了中樞化學(xué)感應(yīng)帶，前庭核以及胃腸道阿片受體導(dǎo)致中樞性惡心嘔吐和胃腸道蠕動減慢所致阿片類藥物不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制

一般發(fā)生于用藥初期，癥狀4～7天內(nèi)能緩解，隨著用藥時間的延長會逐漸耐受發(fā)生程度及時間個體差異明顯應(yīng)首先排除其他原因所致便秘中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病化療、放療高鈣血癥惡心嘔吐的發(fā)生特點冉鳳鳴,臧愛華.重視阿片類鎮(zhèn)痛藥物的不良反應(yīng).藥品評價.2012.(03):42-44.評估惡心的其他原因(例如便秘、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、化療、放療、高鈣血癥）輕度，選用胃復(fù)安、氯丙嗪或氟哌啶醇；重度，按時用止吐藥，必要時用5-HT3受體拮抗劑可考慮地塞米松惡心嘔吐的治療NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncologyVersion1.2013如果惡心持續(xù)1周以上重新評估惡心的原因和嚴(yán)重程度考慮阿片轉(zhuǎn)換如果更換幾種阿片藥物并采取上述措施后，惡心仍存在重新評估惡心的原因和嚴(yán)重程度考慮通過神經(jīng)軸索鎮(zhèn)痛或神經(jīng)損毀術(shù)來盡可能減少阿片類藥物劑量惡心嘔吐的治療過度鎮(zhèn)靜表現(xiàn)：瞌睡，嗜睡原因：長期的疼痛導(dǎo)致失眠，疼痛理想控制后的表現(xiàn)若癥狀持續(xù)加重，警惕藥物過量預(yù)防：初次用量不宜過高，規(guī)范地進(jìn)行劑量調(diào)整治療：評估導(dǎo)致過度鎮(zhèn)靜的其他原因（比如CNS病變，其他可致鎮(zhèn)靜藥物、高鈣血癥、脫水、敗血癥、缺氧）給予興奮劑：咖啡因100-200mg，po，Q6h

哌醋甲酯5-10mg，po，tid在使用中樞神經(jīng)刺激劑用于過度鎮(zhèn)靜時，減少夜晚用藥，以避免在夜間出現(xiàn)失眠。尿潴留發(fā)生率低于5％預(yù)防：避免同時使用鎮(zhèn)靜劑，定時排尿（如4小時排尿一次）處理方法：誘導(dǎo)自行排尿：流水誘導(dǎo)、會陰部充灌熱水、膀胱區(qū)輕按摩選擇性α1-受體阻滯劑治療（特拉唑嗪2mgqnpo）一次性導(dǎo)尿后囑定時排尿常用輔助藥物的選擇輔助鎮(zhèn)痛藥物的使用原則抗抑郁藥和抗驚厥藥是治療神經(jīng)病理性疼痛的一線輔助藥物。輔助藥物對使用阿片類藥物僅能部分緩解疼痛的患者有幫助。評估并明確疼痛的性質(zhì)是取得良好治療效果的前提。輔助鎮(zhèn)痛藥物的療效在不同類型的疼痛以及個體間會有差異。一些非疼痛癥狀和伴隨疾病會影響輔助鎮(zhèn)痛藥物的選擇，如鎮(zhèn)靜劑對有失眠的患者有益。進(jìn)行患者宣教時，應(yīng)該強(qiáng)調(diào)治療的本質(zhì)就是不斷摸索并可能出現(xiàn)錯誤，以免患者失去信心。藥物劑量需逐漸增加，直至達(dá)到鎮(zhèn)痛效果，或副作用無法控制，或已達(dá)常規(guī)最大用量。輔助藥物的作用皮質(zhì)類固醇：抗炎鎮(zhèn)痛、增加食欲、減輕腦水腫抗驚厥藥：神經(jīng)病理性疼痛有效抗抑郁藥：灼痛、麻木痛、神經(jīng)病理性疼痛有效，改善睡眠NMDA受體拮抗劑：提高嗎啡療效抗心律失常藥：神經(jīng)病理性疼痛有效常用輔助鎮(zhèn)痛藥物

類別常用藥物阿片類嗎啡羥考酮氫嗎啡酮曲馬多芬太尼美沙酮等抗驚厥藥物卡馬西平加巴噴丁普瑞巴林拉莫三嗪托吡酯等抗抑郁藥物阿米替林去加替林丙咪嗪去甲丙咪嗪等抗心律失常藥物美西律局部治療藥物利多卡因NSAIDs（雙氯酚酸）辣椒素等其他藥物非甾體類及甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥氯胺酮左旋多巴等幾類疼痛的特點和處理內(nèi)臟痛特點彌散牽涉痛：是內(nèi)臟痛的獨特表現(xiàn)，為中樞痛覺加工使疼痛范圍擴(kuò)展的結(jié)果，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)敏化的一個重要臨床指標(biāo)

敏化作用：外周損傷后逆行導(dǎo)致中樞神經(jīng)有所改變，使傳入信號強(qiáng)度比實際大得多。鈍痛或絞痛：周圍臟器的腫瘤浸潤或空腔臟器擴(kuò)張引起內(nèi)臟傷害性疼痛部位不確切，性質(zhì)難描述：部分患者（老人、兒童等特殊群體）對疼痛與不適區(qū)分困難受情感及植物神經(jīng)功能障礙的影響加重因素：內(nèi)臟炎癥加重患處及鄰近組織的疼痛反應(yīng)神經(jīng)病理性疼痛的特點癥狀持續(xù)頑固：持續(xù)或間斷性刺痛、灼痛、電擊樣痛麻木痛或麻刺痛，常合并自發(fā)性疼痛、痛覺超敏、痛覺過敏和痛覺異常。特征性表現(xiàn)：

1.通常定位較差

2.燒灼樣或電擊樣

3.“分離性”疼痛（神經(jīng)損傷在前，疼痛延遲出現(xiàn)）

4.疼痛程度和損傷程度不一定成正比

5.原因復(fù)雜（如：幻肢痛、三叉神經(jīng)痛、帶狀皰疹痛），最難處理的是癌痛，常伴發(fā)骨轉(zhuǎn)移灼痛的處理在足夠阿片類制劑使用的基礎(chǔ)上，選擇：阿米替林：25mg/d，40歲以上劑量不應(yīng)過大多慮平：30-200mg/d去甲丙咪嗪：75-100mg/d電擊樣疼痛的處理卡馬西平：限制致癇灶異常放電的擴(kuò)散。也可抑制

丘腦前腹核內(nèi)的電活動

開始一次0.1g，一日2次；第二日后每隔一日增加0.1～0.2g，直到疼痛緩解，維持量每日0.4～0.8g，分次服用；最高量每日不超過1200mg（12片）。加巴噴丁：γ－氨基丁酸（GABA）的衍生物，改

變GABA代謝

100-200mg3次/d普瑞巴林：鈣離子通道調(diào)節(jié)劑，能阻斷電壓依賴性

鈣通道，減少神經(jīng)遞質(zhì)的釋放爆發(fā)痛（BreakthroughPain）定義1989年P(guān)ortenoyRK和

HagenNA首先提出腫瘤爆發(fā)痛的定義：在中度以下、基礎(chǔ)性疼痛之上出現(xiàn)的短暫的中度以上的疼痛。

1990年又完善這一定義：長期接受阿片治療且基礎(chǔ)性疼痛穩(wěn)定控制下出現(xiàn)的一種短暫的疼痛加重。2010年，EPCRC公布腫瘤爆發(fā)痛的系統(tǒng)評價。“爆發(fā)痛”的特點特點：中度至重度疼痛（強(qiáng)度）快速，維持時間相對較短(在43%病人<3分鐘)頻率:每天1-4次

與原慢性疼痛無必然聯(lián)系，大多不可預(yù)測偶發(fā)性疼痛（Incidentpain，活動相關(guān)性疼痛）：是爆發(fā)性疼痛的一種，主要與某些特殊的活動相關(guān)，如進(jìn)食、排泄、翻身、走路等。80%家庭晚期腫瘤病人Fine,etal.JPainSymptomManage,199852-64%住院腫瘤病人MemorialSloan-Ketteringsurveys67%多個國家的門診腫瘤病人

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