醫(yī)藥代表學(xué)術(shù)培訓(xùn)-難治性GERD的處理XXXX-

難治性“胃食管反流病”的處理河南省人民醫(yī)院消化內(nèi)科張昊背景消化性潰瘍：胃食管反流?。℅ERD）：GERD：acidinwrongplace,ratherthantoomuchacid.目前治療現(xiàn)狀：40%不滿意20%需要PPI

bid25%PPIbid4-8w效果不佳

TargowinkLE,etalAmJGastroenterology2007:102;942難治性“GERD”概念概念：常規(guī)劑量PPIbid治療4-8w反流癥狀仍然存在、或出現(xiàn)新的癥狀、食管炎遲遲不愈合難治性“GERD”難治性“GERD”胃腸病醫(yī)生的又一挑戰(zhàn)DellonES,ShaheenSJ.Gastroenterology2010分析因素及對(duì)策PPI應(yīng)用合理？非酸反流？動(dòng)力異常？食管高敏感？功能性燒心？其它原因的難治性“GERD”？PPI應(yīng)用合理？１、患者用藥依從性包括服藥時(shí)間、劑量

影響依從性的因素癥狀的有無(wú)癥狀的嚴(yán)重程度個(gè)人的喜好醫(yī)囑是否詳細(xì)HunginApetalBrJGenPract1999；49PPIs均為短半衰期藥物，消除快食物刺激使貯備酸泵進(jìn)入分泌膜激活，這一過(guò)程若與PPIs的吸收達(dá)峰相平行，則抑酸效果最效服藥過(guò)早－酸泵激活時(shí)PPI已大部分消除服藥過(guò)晚－酸泵激活時(shí)PPI尚未充分吸收最佳時(shí)間：餐前15-30minPPI服藥時(shí)間不正確100例難治GERD患者：僅46例依從性好PPI生物利用度降低：服藥時(shí)間非常重要

餐前15-30分鐘服藥，使其在進(jìn)餐刺激酸分泌高峰時(shí)達(dá)最大血藥濃度，充分抑制活化的質(zhì)子泵。對(duì)策：加強(qiáng)患者教育，增加用藥依從性。

ThomsonABetalCanJGastroenterol1997;11(8):663-667PPI應(yīng)用合合理？？２、夜夜間酸酸突破破：在在應(yīng)用用常規(guī)規(guī)劑量量PPIbid情況下下夜間間胃內(nèi)內(nèi)pH<4的時(shí)間間仍然然>1小時(shí)。。夜間酸酸突破破的檢檢測(cè)方方法：：胃內(nèi)內(nèi)24小時(shí)pH檢測(cè)KatzpoetalAlimentPharmacolTher1998;12(12):1231-1234LindT,Gastroenterology2000;118pH08.0012.00中午16.0020.0024.00午夜04.0008.0001234567Omeprazole20mgbidmeal38GERD患者PPI用藥后后夜間間胃酸酸突破破處理方方法：：睡前前加用用H2RAs1－4w產(chǎn)生耐耐受或：增增加PPI劑量應(yīng)用半半衰期期較長(zhǎng)長(zhǎng)的PPI，如艾艾普拉拉唑防止產(chǎn)產(chǎn)生耐耐受的的策略略：當(dāng)當(dāng)患者者暴露露于反反流因因素刺刺激時(shí)時(shí)（脂脂肪餐餐、飲飲酒等等），，間斷斷應(yīng)用用H2RAsPPI應(yīng)用合合理？？３、PPI的代謝謝方式式差異異：肝細(xì)胞胞色素素p4502C酶?jìng)€(gè)體間間P4502C酶代謝謝PPI的能力力有差差異－－基因因型差差異藥物代代謝對(duì)對(duì)抑酸酸效果果的影影響CYP3APPIs無(wú)活性性代謝謝物PPI應(yīng)用合合理？？３、PPI的代謝謝方式式差異異：個(gè)體分分為PPI快代謝謝及慢慢代謝謝,亞洲人人快代代謝型型占有有較高高的比比例我國(guó)漢漢族CYP2C19基因型型構(gòu)成成比奧美拉拉唑、、蘭索索拉唑唑主要要依賴賴于CYP2C19酶代謝謝。埃索美美拉唑唑、雷雷貝拉拉唑主主要通通過(guò)CYP3A4酶代謝謝。對(duì)策：：對(duì)于于治療療效果果不佳佳的，，可增增加劑劑量或或換用用其它它種類類PPI制劑劑（（有有條條件件的的檢檢測(cè)測(cè)CYP2C19基因因型型））。。對(duì)PPI治療療效效果果不不好好仔細(xì)細(xì)詢?cè)儐?wèn)問(wèn)及及評(píng)評(píng)估估殘殘留留癥癥狀狀的的性性質(zhì)質(zhì)評(píng)估估其其服服藥藥依依從從性性詢問(wèn)問(wèn)服服藥藥時(shí)時(shí)間間（（餐餐前前15-30分鐘鐘））及及劑劑量量考慮慮有有夜夜間間酸酸突突破破現(xiàn)現(xiàn)象象，，睡睡前前加加用用H2受體體阻阻滯滯劑劑(按需需或或間間斷斷應(yīng)應(yīng)用用，，以以免免耐耐受受））檢測(cè)測(cè)CY2C19基因因型型，，判判斷斷代代謝謝類類型型，，換換用用其其它它種種類類PPI。非酸酸反反流流非酸酸反反流流弱酸酸（（pH4.0-7.0)反流流,多出出現(xiàn)現(xiàn)于于夜夜間間。。弱堿堿（（pH>7.0）反反流流膽汁汁反反流流監(jiān)測(cè)測(cè)方方法法：：腔腔內(nèi)內(nèi)阻阻抗抗-pH監(jiān)測(cè)測(cè)Bilitec2000膽紅紅素素監(jiān)監(jiān)測(cè)測(cè)阻抗抗-pH監(jiān)測(cè)測(cè)AcidrefluxNon-acidrefluxImpedance4pH4pH3cm5cm7cm9cm15cm17cmEsophagealgastricPPI難治治的的GERD患者者7-28%持續(xù)續(xù)癥癥狀狀與與酸酸反反流流有有關(guān)關(guān)30-40%的癥癥狀狀與與弱弱酸酸反反流流有有關(guān)關(guān)30-60%的癥癥狀狀與與酸酸反反流流無(wú)無(wú)關(guān)關(guān)。。在PPI治療療時(shí)時(shí)酸酸反反流流減減少少，，非非酸酸反反流流增增多多，，燒燒心心被被反反流流代代替替。。ZerbibF,Determinantsofgastro-oesophagealrefluxperceptioninpatientswithpersistentsymptomsdespiteprotonpumpinhibitors.Gut2008;57:156-60.MaineI,.Acidandnon-acidrefluxinpatientswithpersistentsymptomsdespiteacidsupressivetherapy:amulticenterstudyusingcombinedambulatoryimepdance-pHmonitoring.Gut2006;55:1398-1402.Acidreflux‘break-through’isuncommononPPINon-acidrefluxisacauseofpersistentsymptomsMainieetal.ClinGastroHep2006N=148非酸反流是難難治反流病的的主要原因之之一Impedance-pHMonitoringMainieetal.BJS2005PPI治療癥狀持續(xù)續(xù)存在非酸反流治療療巴氯芬（Baclofen):GABAB激動(dòng)劑減少下食管括括約肌一過(guò)性性松弛。副作用：頭暈暈、嗜睡等Lesogaberan:副作用小，效效果好Azithromycin(AZI):可明顯減少食食管近端反流流次數(shù)。胃底折疊術(shù)BoeckxstaebsGEetalGastroenterology2010;139:409-17ValaMF，AlimentPharmacolTher2003;17:243-251胃底折疊術(shù)藥物治療效果果不好患者不能耐受受藥物治療非酸反流動(dòng)力異常食管運(yùn)動(dòng)功能能異常LES壓力低下：屏屏障功能降低低GERD食管體部蠕動(dòng)動(dòng)異常，“無(wú)無(wú)效食管動(dòng)力力”達(dá)43%更多見(jiàn)于嚴(yán)重重RE、Barrett’s食管患者存在食管動(dòng)力力異常者對(duì)常常規(guī)藥物治療療效果較差。。尚占民關(guān)玉玉盤(pán)中中華消化內(nèi)鏡鏡雜志2005，22，258-259尚占民關(guān)關(guān)玉盤(pán)中中華內(nèi)科雜雜志2004，43，317-318尚占民高高巖中中華消消化內(nèi)鏡2002，19，159-161食管壓力測(cè)定定組別例數(shù)IEMIEM發(fā)生率伴呼吸道癥狀341441.2%GERD單純GERD541018.5%正常對(duì)照組2700%無(wú)效食管動(dòng)高巖，尚占民民：無(wú)效食管管動(dòng)力在伴呼呼吸道癥狀GERD中的作用中中國(guó)實(shí)用用內(nèi)科雜志2008,28(3),205-207IEM與食管酸暴露露的關(guān)系注：在呼吸道道癥狀相關(guān)GRRD患者中，IEM組較食管動(dòng)力力正常組患者者pH<4的總時(shí)間百分分比顯著增高高*p<0.01，立位及臥位位食管pH<4的時(shí)間百分比比也明顯增高高*p<0.05pH<4的時(shí)間（％）IEM組（14例）食管動(dòng)力正常組（18例）總時(shí)間14.86±7.308.18±4.33立位時(shí)間14.57±7.019.03±6.19臥位時(shí)間14.77±13.197.49±4.88高巖，尚占民民：中國(guó)實(shí)用用內(nèi)科雜志2008；IEM與食管酸清除除時(shí)間的關(guān)系系注：在呼吸道道癥狀相關(guān)GRRD患者中，IEM組較食管動(dòng)力力正常組患者者臥位食管酸酸清除時(shí)間顯顯著延長(zhǎng)*p<0.05，立位酸清除除時(shí)間較食管管動(dòng)力正常組組亦延長(zhǎng)，但但差異無(wú)顯著著性*p>0.05食管酸清除時(shí)間（％）IEM組（14例）食管動(dòng)力正常組（18例）立位2.51±1.151.83±1.64臥位8.85±9.733.74±2.39高巖，尚占民民：無(wú)效食管管動(dòng)力在伴呼呼吸道癥狀GERD中的作用胃十二指腸動(dòng)動(dòng)力異常胃竇十二指腸腸運(yùn)動(dòng)失協(xié)調(diào)調(diào)十二指腸胃-膽汁反流非非酸反流流增加對(duì)一組難治GERD患者分析：64%合并膽汁反流流，37%為單純酸反流流。VaeziMFTheesophagus.4thed2004:1553-1558動(dòng)力異常的意意義臨床抑酸治療療效果不佳的的應(yīng)檢測(cè)食管管動(dòng)力。食管動(dòng)力異常常是GERD食管外癥狀的的重要co-factor.KnightRE,etalLarygoscope2000;110(9):1462-6DevaytKRetalAmJGastroenterol2005,100:190Gastricemptying:acontributoryfactoringastro-oesophagealrefluxactivity?GStacher,胃排空空延長(zhǎng)長(zhǎng)者中中39%有酸反反流，，10%的食管管清除除時(shí)間間延長(zhǎng)長(zhǎng)。異常反反流的的患者者中24%存在胃胃排空空異常常。近端胃胃排空空延緩緩程度度與食食管的的酸暴暴露正正相關(guān)關(guān)。多元回回歸顯顯示：：近端端胃排排空和和LES壓力是是影響響餐后后反流流和總總反流流次數(shù)數(shù)的獨(dú)獨(dú)立因因素。。近端胃胃的感感覺(jué)和和運(yùn)動(dòng)動(dòng)功能能GERD患患者近近端胃胃潴留留（液液體和和固體體）餐后近近端胃胃張力力低于于對(duì)照照產(chǎn)生飽飽脹感感覺(jué)的的容量量低于于對(duì)照照產(chǎn)生飽飽脹感感覺(jué)的的壓力力低于于對(duì)照照PPI對(duì)NERD的治療療有效效率低低于RE癥狀狀％RENERD雷貝拉拉唑第第1周治療療反應(yīng)應(yīng)曲線線比較較PPI治療失失敗的的NERD患者癥癥狀狀與反反流的的關(guān)系系反流物PH<4反流5分鐘后出現(xiàn)癥狀反流物PH≥4反流5分鐘后出現(xiàn)癥狀癥狀與反流無(wú)關(guān)N=13NERD患者(4男9女,meanage49.6)入組前前雷雷貝拉拉唑10mgtid治療8周以上上持續(xù)癥癥狀：：燒心心，>2次/周JGastroenterol(2009)44:708–712NERD與胃排排空延延遲P<0.01P<0.01JGastroenterol2009;44:183–189EGGEGG空腹餐后Normogastria:正常慢慢波百百分比比,胃慢波波的規(guī)規(guī)律性性定量量評(píng)估估itsclinicalbenefitshavebeenrelativelymodest對(duì)于普普通經(jīng)經(jīng)驗(yàn)治治療無(wú)無(wú)效的的患者者,加用促促動(dòng)力力劑治治療可可提高高療效效.EurJGastroenterolHepatol.2002Jan;14(1):9-14.deCaesteckerJ.GERD患者莫沙比比利給給藥前前后食道各各部位位蠕動(dòng)波波高度的變化上部光藤章章二等等:ProgressinMedicine3:22,2003中部下部GERD患者莫沙比比利給給藥前前后食道各部位位傳播速速度的變化光藤章章二等等:ProgressinMedicine3:22,2003上部部中部下部GERD患者者莫沙沙比比利利給給藥藥前前后后LES靜息壓的變化LES靜息壓(mmHg)P<0.01010203040506070給藥前給藥后光藤藤章章二二等等:ProgressinMedicine3:22,2003莫沙沙比比反流流發(fā)發(fā)生生總總次次數(shù)數(shù)安慰慰劑劑莫沙沙必必利AlimentPharmacolTher1998;12:35-40n=21P<0.05莫沙沙比比利利能縮縮短短GERD患者者食食管管PH<4的時(shí)時(shí)間間食管管PH<4的時(shí)時(shí)間間百百安慰慰劑劑莫沙沙必必利利AlimentPharmacon=21P<0.05莫沙沙比比利利能增增強(qiáng)強(qiáng)GERD患者者食食管管酸酸清清除除能能力力食管管酸酸清清除除時(shí)時(shí)間間（（分分鐘鐘））安慰劑莫沙必利AlimentPharmacolTher1998;12:35-40n=21P<0.05促動(dòng)力劑的的應(yīng)用促進(jìn)胃排空空促進(jìn)胃十二二指腸協(xié)調(diào)調(diào)性，減少少膽汁反流流增加LES壓力，減少少反流發(fā)生生尤其對(duì)于非非酸反流患患者增加患者唾唾液質(zhì)量的的改變，增增強(qiáng)食管的的廓清能力力中國(guó)胃食管管反流病治治療共識(shí)意意見(jiàn)中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)胃腸動(dòng)力學(xué)組對(duì)GERD可選擇性使用促動(dòng)力藥物,在GERD的治療中，抑酸藥物治療效果不佳時(shí)，考慮聯(lián)合應(yīng)用促動(dòng)力藥物，特別是對(duì)于伴有胃排空延遲的患者。促動(dòng)力劑胃復(fù)安:中樞和周?chē)鷩喟桶肥苁荏w拮抗劑多潘立酮:多巴胺受體體拮抗劑西沙必利:選擇性5-HT4激動(dòng)劑莫沙必利:部分選擇性性5-HT4激動(dòng)紅霉素類:胃動(dòng)素受體體激動(dòng)劑其它原因的的難治性““GERD””食管高敏感感功能性燒心心藥片性食管管炎自身免疫性性相關(guān)性食食管炎嗜酸性食管管炎酸高敏感食食管內(nèi)鏡食管粘粘膜正常、、食管酸暴暴露正常、、癥狀-反反流相關(guān)性性分析：陽(yáng)陽(yáng)性（SI>50%、SAP>95%)功能性燒心心PPI治療療效果不佳佳（仍有燒燒心）內(nèi)鏡食管粘粘膜正常食管酸暴露露正常癥狀-反流流相關(guān)性陰陰性（SI>50%、SAP>95%）食管高敏感感與功能性性燒心精神心理共共患病焦慮、抑郁郁等應(yīng)激狀狀態(tài)常出現(xiàn)于功功能性燒心心患者多有食管高高敏感性NojkovB,etalAlimentPharmacolTher2008;27:473-382發(fā)病機(jī)制：：內(nèi)臟高敏敏感性治療：內(nèi)臟臟疼痛感覺(jué)覺(jué)鈍化劑低劑量三環(huán)環(huán)類抗抑郁郁藥Trazodone（曲唑酮、三唑酮）(100-150mgperday)鎮(zhèn)靜藥選擇性5－HT再攝取抑制制劑NojkovB,etalAlimentpharmacolTher2008;27:473-82藥片性食管管炎年輕患者癥癥狀較急，，常伴吞咽咽痛、胸痛痛、吞咽困困難、燒心心等老年患者呈呈慢性過(guò)程程，常有潛潛在的食管管動(dòng)力障礙礙性疾病或或未明的食食管狹窄。。引起藥片性性食管的常常見(jiàn)藥物：：強(qiáng)力霉素素、四環(huán)素素、奈普生生、氯化鉀鉀、維生素素C、奎尼丁、、硫酸亞鐵鐵等阿司匹林或或其它NSAIDs內(nèi)鏡特點(diǎn)：：一個(gè)或數(shù)數(shù)個(gè)孤立性性食管潰瘍瘍，周?chē)痴衬ふ＃?，常?jiàn)部位位為：食管管近中段連連接處。處理：預(yù)防防是關(guān)鍵，，服藥時(shí)要要飲水、一一小時(shí)內(nèi)避避免臥位，，斜靠位等等。治療：停藥藥，應(yīng)用抗抗酸藥或PPI自身免疫相相關(guān)性食管管炎硬皮病、干干燥綜合癥癥多有食管動(dòng)動(dòng)力障礙存存在食管廓清功功能障礙李海云鄭鄭毅尚尚占民中中華風(fēng)風(fēng)濕病學(xué)雜雜志2008；9治療：原發(fā)發(fā)病的治療療。PPI+促動(dòng)劑嗜酸性食管管炎常見(jiàn)于年輕輕患者表現(xiàn)為間斷斷性固體食食物吞咽困困難，常有有食物嵌塞塞病史多與哮喘、、食物過(guò)敏敏有關(guān)(牛奶、蛋、、花生、大大豆等