醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)課件18臨床試驗

醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)課件18臨床試驗醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)課件18臨床試驗1內(nèi)容提要臨床試驗的特點臨床試驗的有關(guān)法律法規(guī)臨床試驗的基本流程臨床試驗的分期臨床試驗的設(shè)計臨床試驗的實施臨床試驗的數(shù)據(jù)管理臨床試驗的統(tǒng)計分析臨床試驗總結(jié)報告等效性與非劣效性檢驗內(nèi)容提要臨床試驗的特點21.臨床試驗的特點倫理性社會性主觀性具體表現(xiàn)為：研究對象的同質(zhì)性差依從性差可控性差1.臨床試驗的特點倫理性31.1臨床試驗與臨床治療的區(qū)別臨床治療是根據(jù)每一位患者的具體情況對癥施治，無需統(tǒng)一的方案，目的是將患者治好；臨床試驗是為了探索某藥物是否安全、有效，所以必須有一個共同遵循的試驗方案，對所有參與試驗的受試者均按同一方案進行治療或處理，不得因人而異。1.1臨床試驗與臨床治療的區(qū)別臨床治療是根據(jù)每一位患者的42臨床試驗的有關(guān)法律、法規(guī)(1)中華人民共和國藥品管理法指導(dǎo)原則若干規(guī)定質(zhì)量管理規(guī)范辦法、規(guī)定2臨床試驗的有關(guān)法律、法規(guī)(1)中華人民共和國藥品管理52.1法律、法規(guī)中華人民共和國藥品管理法中華人民共和國藥品管理法實施條例藥品注冊管理辦法中藥、天然藥物分類及申報資料要求化學(xué)藥品注冊分類及申報資料要求生物制品注冊分類及申報資料項目要求藥品補充申請注冊事項及申報資料要求2.1法律、法規(guī)中華人民共和國藥品管理法6GLP(GoodLaboratorialPractice): 藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范GCP(GoodClinicalPractice): 藥品臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范GMP(GoodManifactorialPractice): 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GAP

(GoodAgriculturePractice):中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GSP(GoodSupplyPractice):藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范2.2新藥研究的有關(guān)管理規(guī)范GLP(GoodLaboratorialPractic72.3各類指導(dǎo)原則生物統(tǒng)計學(xué)指導(dǎo)原則2.3各類指導(dǎo)原則生物統(tǒng)計學(xué)指導(dǎo)原則82.4主要技術(shù)參考國家食品藥品監(jiān)督管理局

(SFDA：StateFoodandDrugAdministration)美國食品與藥品監(jiān)督管理局

(FDA:FoodandDrugAdministration)人用藥品注冊技術(shù)規(guī)定國際協(xié)調(diào)會議(ICH:InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse)2.4主要技術(shù)參考國家食品藥品監(jiān)督管理局93.臨床試驗的基本流程試驗方案知情同意書臨床試驗監(jiān)視與督促質(zhì)量控制收集數(shù)據(jù)研究報告申請上市新藥發(fā)展計劃批準(zhǔn)上市數(shù)據(jù)管理統(tǒng)計分析SDA批準(zhǔn)EC批準(zhǔn)研究基地研究人員3.臨床試驗的基本流程試驗方案臨床試驗質(zhì)量控制研究報告新104.新藥的臨床試驗分期I期臨床試驗：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。II期臨床試驗：治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。4.新藥的臨床試驗分期I期臨床試驗：初步的臨床藥理學(xué)及人11III期臨床試驗：治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。試驗一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。IV期臨床試驗：新藥上市后由申請人自主進行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系；改進給藥劑量等。III期臨床試驗：治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對125.新藥臨床試驗的設(shè)計5.1試驗設(shè)計方案(Protocol)5.2常用的試驗設(shè)計方法5.3樣本含量的要求5.4對照組的設(shè)置5.新藥臨床試驗的設(shè)計5.1試驗設(shè)計方案(Proto135.1試驗設(shè)計方案的基本格式首頁方案摘要研究背景立題依據(jù)試驗?zāi)康暮湍繕?biāo)試驗的場所試驗總體設(shè)計適應(yīng)癥入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)樣本含量估計治療方案觀察指標(biāo)藥品管理制度臨床試驗步驟質(zhì)量控制不良事件有效性評估安全性評估統(tǒng)計分析計劃倫理學(xué)要求數(shù)據(jù)管理資料保存主要研究者簽名和日期各參加單位主要研究者簽名附錄(參考文獻(xiàn)等)5.1試驗設(shè)計方案的基本格式首頁臨床試驗步驟14入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)例目的：控制試驗對象的同質(zhì)性。實例：在研究國家一類新藥神經(jīng)生長因子(NFG)對中毒性周圍神經(jīng)病患者的安全性及有效性時，其III期臨床試驗的適應(yīng)癥確定為：正已烷中毒性周圍神經(jīng)病，病程6個月以內(nèi)。其試驗方案中規(guī)定入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)為：入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)例目的：控制試驗對象的同質(zhì)性。15入組標(biāo)準(zhǔn)①年齡16～60歲，性別不限；②有密切接觸化學(xué)品正已烷史，接觸前無任何周圍神經(jīng)病的臨床表現(xiàn)；③有以下周圍神經(jīng)病臨床表現(xiàn)其中兩項者：(a)雙側(cè)肢體遠(yuǎn)端主觀感覺異常(包括：發(fā)麻、冷/熱感和/或感覺過敏、自發(fā)疼痛等)(b)雙側(cè)肢體遠(yuǎn)端客觀感覺減退(包括痛、觸覺和/或振動覺)(c)肢體遠(yuǎn)端肌力減退，伴或不伴肌肉萎縮(d)肌腱反射減退或消失。④電生理改變：肌電圖顯示神經(jīng)源性損害或神經(jīng)電圖顯示有兩支神經(jīng)以上的神經(jīng)波幅降低或傳導(dǎo)速度減慢；⑤患者在知情同意書上簽字。入組標(biāo)準(zhǔn)①年齡16～60歲，性別不限；16排除標(biāo)準(zhǔn)①其他原因所致周圍神經(jīng)病(如糖尿病,GBS等);②亞臨床神經(jīng)病;③心、肝、腎等重要臟器有明顯損害或功能不全及中樞神經(jīng)病變者;④其他原因所致的肌無力、肌萎縮;⑤過敏體質(zhì)或有過敏病史者;⑥正參加其他臨床研究的病例;⑦妊娠期婦女。排除標(biāo)準(zhǔn)①其他原因所致周圍神經(jīng)病(如糖尿病,GBS等);175.2常用的試驗設(shè)計方法平行組設(shè)計(parallelgroupdesign)

交叉設(shè)計(cross-overdesign)

析因設(shè)計(factorialdesign)

成組序貫設(shè)計(groupsequentialdesign)

5.2常用的試驗設(shè)計方法平行組設(shè)計(parallelg185.3樣本含量的要求藥品注冊管理辦法(試行)第二十七條藥物臨床研究的受試?yán)龜?shù)應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床研究的目的，符合相關(guān)統(tǒng)計學(xué)的要求和本辦法所規(guī)定的最低臨床研究病例數(shù)要求。罕見病、特殊病種及其他情況，要求減少臨床研究病例數(shù)或者免做臨床試驗的，必須經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局審查批準(zhǔn)。5.3樣本含量的要求藥品注冊管理辦法(試行)第二十七條19藥品注冊管理辦法中樣本含量的最低要求Ⅰ期：試驗組20~30例Ⅱ期：試驗組100例Ⅲ期：試驗組300例Ⅳ期：試驗組2000例。生物利用度試驗：19～25例；等效性試驗：100對。

藥品注冊管理辦法中樣本含量的最低要求Ⅰ期：試驗組20~30例20藥品注冊管理辦法中樣本含量的最低要求避孕藥Ⅰ期20～30例Ⅱ期100對6個月經(jīng)周期的隨機對照試驗；Ⅲ期1000例12個月經(jīng)周期的開放試驗；Ⅳ期臨床試驗應(yīng)當(dāng)充分考慮該類藥品的可變因素，完成足夠樣本量的研究工作。藥品注冊管理辦法中樣本含量的最低要求避孕藥21藥品注冊管理辦法中樣本含量的最低要求已獲境外上市許可的藥品，應(yīng)當(dāng)進行人體藥代動力學(xué)研究和至少100對隨機臨床試驗。多個適應(yīng)癥的，每個主要適應(yīng)癥的病例數(shù)不少于60對。藥品注冊管理辦法中樣本含量的最低要求已獲境外上市許可的藥品，225.4臨床試驗中對照組的設(shè)置安慰劑對照(placebocontrol)

陽性藥物對照(active/positivecontrol)

多劑量對照(dose-responsecontrol)空白對照(no-treatmentcontrol)

外部對照(external/historicalcontrol)

5.4臨床試驗中對照組的設(shè)置安慰劑對照(placebo235.4.1安慰劑對照(placebocontrol)優(yōu)點(advantage)：

1.能夠最大限度地減少受試者和研究者的主觀期望效應(yīng)和偏倚；2.能夠直接量度試驗藥物和安慰劑之間的療效和安全性,從而以較小的樣本給予試驗藥物合適的結(jié)論。缺點(disadvantage)：

1.倫理方面2.延誤病情5.4.1安慰劑對照(placebocontrol)優(yōu)245.4.2陽性藥物對照(Activecontrol)優(yōu)點(advantage)：

1.符合倫理性，易取得受試者知情同意;2.如果結(jié)果表明試驗藥物優(yōu)于陽性對照藥物，更能肯定試驗藥物的療效和安全性。缺點(disadvantage)：需要做等效性檢驗，故需較大的樣本。5.4.2陽性藥物對照(Activecontrol)優(yōu)255.4.3劑量-反應(yīng)對照(Dose-responseControl)優(yōu)點(advantage)：符合倫理，易被接受；盲法比安慰劑對照試驗容易實施；可以提供最優(yōu)劑量或適應(yīng)范圍。缺點(disadvantage)：在大劑量組可能出現(xiàn)較大的毒性(不良反應(yīng))；從反映試驗藥物的療效來看，劑量-反應(yīng)對照的效率(Power)不及安慰劑對照(特別是各組劑量均較小時)。5.4.3劑量-反應(yīng)對照(Dose-responseC265.4.4空白對照(No-treatmentControl)優(yōu)點(advantage)：能夠最大限度地減少受試者和研究者的主觀期望效應(yīng)和偏倚；能夠直接量度試驗藥物和安慰劑之間的療效和安全性,從而以較小的樣本給予試驗藥物合適的結(jié)論。缺點(disadvantage)：倫理方面延誤病情5.4.4空白對照(No-treatmentContr275.4.5外部對照(externalcontrol)優(yōu)點(advantage)：

所有的受試者都接受同一個試驗藥物，所以試驗設(shè)計更趨簡單，易行。缺點(disadvantage)：可比性差，不是隨機入組，也不是盲法觀察，僅適用于極個別(特殊)情況。5.4.5外部對照(externalcontrol)優(yōu)285.4.6加載試驗

在用安慰劑對照時，試驗組和對照組均采用常規(guī)治療，試驗組再用試驗藥，對照組再用對照藥。5.4.6加載試驗在用安慰劑對照時，試驗組和對照組均296臨床試驗的實施隨機化盲法多中心臨床試驗6臨床試驗的實施隨機化306.1隨機化：避免偏性的常用方法隨機：機會均等。三方面的含義：抽樣的隨機：每一個符合條件的研究對象被收入研究范疇的機會相同，即總體中每個個體有相同的機會被抽到樣本中來。(代表性)分組的隨機：每個研究對象被分配到不同處理組的機會相同。(均衡性)實驗順序的隨機：每個研究對象先后接受處理的機會相同。(平衡實驗順序的影響)分層隨機化(stratifiedrandomization)

6.1隨機化：避免偏性的常用方法隨機：機會均等。316.2盲法：避免主觀性的有效措施觀察者方：研究者參與試驗效應(yīng)評價的研究人員數(shù)據(jù)管理人員統(tǒng)計分析人員被觀察者方：受試對象親屬或監(jiān)護人6.2盲法：避免主觀性的有效措施觀察者方：研究者326.2.1設(shè)盲水平雙盲(doubleblind)

觀察方與被觀察方均處于盲態(tài)單盲(singleblind)

被觀察方均處于盲態(tài)開放試驗(Openlabel)、非盲

不設(shè)盲6.2.1設(shè)盲水平雙盲(doubleblind)336.2.2必須使用雙盲設(shè)計當(dāng)一個臨床試驗，反映療效和安全性的主要變量是一個受主觀因素影響較大的變量時，為科學(xué)，客觀地評價療效和安全性也應(yīng)該使用雙盲設(shè)計。6.2.2必須使用雙盲設(shè)計當(dāng)一個臨346.2.3雙盲臨床試驗的盲態(tài)保持病人入組研究者對病人的觀察治療登錄病例報告表研究人員對病人療效和安全性的評價監(jiān)查員的檢查數(shù)據(jù)的錄入計算機和管理統(tǒng)計分析6.2.3雙盲臨床試驗的盲態(tài)保持病人入組356.2.4破盲任何非規(guī)定情況所致的盲底泄露，稱為破盲(breakingofblindness)療效破盲不良反應(yīng)破盲破盲率超過20％時，雙盲試驗失敗。6.2.4破盲任何非規(guī)定情況所致的盲底泄露，稱為破盲(b366.2.5緊急揭盲技術(shù)－－應(yīng)急信件為每一位患者準(zhǔn)備一個應(yīng)急信件。6.2.5緊急揭盲技術(shù)－－應(yīng)急信件為每一位患者準(zhǔn)備一個應(yīng)376.2.6安慰劑技術(shù)安慰劑是指在外觀、顏色、氣味、口感、溶解度等方面與試驗藥物完全相同的模擬藥品；但不含有藥物的有效成分。6.2.6安慰劑技術(shù)安慰劑是指在外觀、顏色、氣味、口感、386.2.7膠囊技術(shù)如果試驗藥物和對照藥物都是膠囊，則用同一種膠囊罐裝。注意，對照藥物所用膠囊不能改變原來的溶解度。6.2.7膠囊技術(shù)如果試驗藥物和對照藥物都是膠囊，則用同396.2.8雙盲雙模擬技術(shù)試驗藥品陽性對照藥品6.2.8雙盲雙模擬技術(shù)試驗藥品406.2.8(續(xù))雙盲雙模擬例試驗藥品陽性對照藥品試驗藥品安慰劑陽性對照藥品安慰劑6.2.8(續(xù))雙盲雙模擬例試驗藥品416.2.8(續(xù))雙盲雙模擬例試驗組：試驗藥＋對照藥的安慰劑對照組：陽性對照藥品＋試驗藥安慰劑6.2.8(續(xù))雙盲雙模擬例試驗組：426.3多中心臨床試驗多中心試驗是由多位研究者按同一試驗方案在不同地點和單位同時進行的臨床試驗。各中心同期開始與結(jié)束試驗。多中心試驗由一位主要研究者總負(fù)責(zé)，并作為臨床試驗各中心間的協(xié)調(diào)研究者。新藥的II，III，IV期臨床試驗都是多中心試驗。6.3多中心臨床試驗多中心試驗是由多位研究者按同一試驗方436.3.1多中心臨床試驗的特點多中心臨床試驗由多位研究者合作完成，能集思廣益，提高了試驗設(shè)計、試驗的執(zhí)行和結(jié)果的解釋水平。試驗規(guī)模大，病例樣本更具代表性。可以在較短的時間內(nèi)招募到足夠的病例。6.3.1多中心臨床試驗的特點多中心臨床試驗由多位研究者446.3.2多中心試驗中易發(fā)生的問題

1統(tǒng)一步調(diào)，絕不能各做各2保證質(zhì)量，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)3數(shù)據(jù)的搜集、保管、與處理4中心間差異：中心數(shù)不宜過多5小樣本偏倚：各中心不能少與20對6.3.2多中心試驗中易發(fā)生的問題456.3.3多中心試驗的規(guī)范要求試驗方案及其附件由各中心的主要研究者共同討論后制定，經(jīng)申辦者同意，倫理委員會批準(zhǔn)后執(zhí)行。在臨床試驗開始時及進行的中期應(yīng)組織研究者會議。各中心同期進行臨床試驗。各中心臨床試驗樣本量大小應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)要求。保證在不同中心以相同程序管理試驗用藥品，包括分發(fā)和儲藏。6.3.3多中心試驗的規(guī)范要求試驗方案及其附件由各中心的466.3.3(續(xù))多中心試驗的規(guī)范要求根據(jù)同一試驗方案培訓(xùn)參加該試驗的研究者。建立標(biāo)準(zhǔn)化的評價方法，試驗中所采用的實驗室和臨床評價方法均應(yīng)有統(tǒng)一的質(zhì)量控制，或由中心實驗室進行。數(shù)據(jù)資料應(yīng)集中管理與分析，建立數(shù)據(jù)傳遞與查詢程序。保證各試驗中心研究者遵從試驗方案，包括在違背方案時終止其參加試驗。加強監(jiān)查員的職能。臨床試驗結(jié)束后，起草總結(jié)報告。6.3.3(續(xù))多中心試驗的規(guī)范要求根據(jù)同一試驗方案培訓(xùn)參477臨床試驗的數(shù)據(jù)管理基本要求完全、準(zhǔn)確、有效地建立統(tǒng)計分析所要求的數(shù)據(jù)庫。由統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員與數(shù)據(jù)管理員負(fù)責(zé)忠實于原始數(shù)據(jù)方便統(tǒng)計分析7臨床試驗的數(shù)據(jù)管理基本要求487.1責(zé)任負(fù)責(zé)臨床試驗的統(tǒng)計學(xué)家及有資格的數(shù)據(jù)管理員確保資料的完整性和準(zhǔn)確性統(tǒng)計學(xué)家應(yīng)該知道：建立數(shù)據(jù)庫的方法原始CRF資料與數(shù)據(jù)庫文件的一致性7.1責(zé)任負(fù)責(zé)臨床試驗的統(tǒng)計學(xué)家497.2數(shù)據(jù)管理計劃指定一有資格的數(shù)據(jù)管理員CRF在數(shù)據(jù)管理前的檢查詳細(xì)的編碼表方便記憶的變量名與文件名按需產(chǎn)生的派生變量(合計、平均、中位數(shù)等)錄入數(shù)據(jù)的自動控制與邏輯檢查CRF中文字信息的處理缺失數(shù)據(jù)的處理(主要療效指標(biāo)和安全性指標(biāo))數(shù)據(jù)質(zhì)疑方法及日志每個階段數(shù)據(jù)管理的報告質(zhì)量控制的細(xì)節(jié)，數(shù)據(jù)管理計劃的修改或補充時間表時間管理軟件與硬件數(shù)據(jù)格式的轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)管理的中期報告7.2數(shù)據(jù)管理計劃指定一有資格的數(shù)據(jù)管理員507.3資料傳輸?shù)能壽E原始數(shù)據(jù)及CRF的傳交軌跡質(zhì)疑數(shù)據(jù)的處理過程錯誤數(shù)據(jù)的更正、說明數(shù)據(jù)庫交給統(tǒng)計學(xué)家后，發(fā)現(xiàn)錯誤如何處理不在數(shù)據(jù)庫中的信息說明7.3資料傳輸?shù)能壽E517.4軟件與程序軟件數(shù)據(jù)錄入軟件數(shù)據(jù)文件的結(jié)構(gòu)及格式核查數(shù)據(jù)的軟件及方法程序的檢查錄入數(shù)據(jù)程序的檢查(包括屏幕設(shè)計)核查數(shù)據(jù)程序的檢查數(shù)據(jù)格式轉(zhuǎn)換程序的檢查7.4軟件與程序軟件527.5技術(shù)問題雙份錄入人工核查(執(zhí)行人、變量、容許錯誤率、處置辦法)數(shù)據(jù)編碼的檢查錯誤數(shù)據(jù)的更正方法與說明7.5技術(shù)問題537.6數(shù)據(jù)的安全性問題數(shù)據(jù)鎖定，確保安全，備份數(shù)據(jù)稽查時間、軌跡的文件說明使用數(shù)據(jù)庫的權(quán)限存檔7.6數(shù)據(jù)的安全性問題547.7其他相關(guān)問題確認(rèn)病例是否違背方案的臨床大夫、數(shù)據(jù)管理員、統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員數(shù)據(jù)列表揭盲時間7.7其他相關(guān)問題557.8關(guān)于數(shù)據(jù)庫的報告需提供如下信息：關(guān)于數(shù)據(jù)庫結(jié)構(gòu)、域名的詳細(xì)報告實驗室數(shù)據(jù)的參考值范圍用于建立、核查數(shù)據(jù)庫的軟件清單及簡單說明各階段數(shù)據(jù)核查的錯誤率的詳細(xì)報告未解決的質(zhì)疑數(shù)據(jù)清單未在數(shù)據(jù)庫更正的質(zhì)疑數(shù)據(jù)或錯誤的說明電子版本數(shù)據(jù)庫的存放位置說明7.8關(guān)于數(shù)據(jù)庫的報告需提供如下信息：567.9統(tǒng)計學(xué)家與數(shù)據(jù)管理員數(shù)據(jù)管理計劃必須得到統(tǒng)計學(xué)家的認(rèn)可；數(shù)據(jù)管理計劃及后繼的任何修改均需交統(tǒng)計學(xué)家；統(tǒng)計學(xué)家須在數(shù)據(jù)鎖定前對數(shù)據(jù)進行檢查；統(tǒng)計學(xué)家在數(shù)據(jù)分析階段發(fā)現(xiàn)任何數(shù)據(jù)庫的問題應(yīng)及時告知數(shù)據(jù)管理員；統(tǒng)計學(xué)家有責(zé)任在統(tǒng)計分析報告中說明數(shù)據(jù)庫管理中遇到的問題。7.9統(tǒng)計學(xué)家與數(shù)據(jù)管理員數(shù)據(jù)管理計劃必須得到統(tǒng)計學(xué)家的578臨床試驗的統(tǒng)計分析統(tǒng)計學(xué)人員必須自始至終參與整個臨床試驗；參與臨床試驗的統(tǒng)計學(xué)人員必須是有資格的；必須使用成熟的、國際公認(rèn)的統(tǒng)計分析方法；必須使用合法的、國際通用的統(tǒng)計分析軟件；8臨床試驗的統(tǒng)計分析統(tǒng)計學(xué)人員必須自始至終參與整個臨床588.1統(tǒng)計分析計劃必須在揭盲之前先制定統(tǒng)計分析計劃，然后按照計劃對數(shù)據(jù)進行分析。統(tǒng)計分析計劃在揭盲后一般不得更改。例注射用人尿激肽原酶對急性腦梗塞療效的多中心、隨機、雙盲、2:1、安慰劑平行對照II期臨床試驗統(tǒng)計分析計劃8.1統(tǒng)計分析計劃必須在揭盲之前先制定統(tǒng)計分析計劃，59統(tǒng)計分析計劃例注射用人尿激肽原酶對急性腦梗塞療效的多中心、隨機、雙盲、2:1、安慰劑平行對照II期臨床試驗統(tǒng)計分析計劃病例數(shù)及脫落情況人口統(tǒng)計學(xué)基線情況有效性分析安全性分析(安全性數(shù)據(jù)集)根據(jù)II期臨床試驗結(jié)果估計III期臨床試驗的樣本含量2.1性別分布的比較(確切概率)2.2年齡的比較(t檢驗)2.3體重的比較(分性別)(t檢驗)2.3身高的比較(分性別)

(t檢驗)3.1既往史積分的比較(t檢驗)3.2開始用藥距發(fā)病時間的比較(t檢驗)3.3梗塞面積的比較(t檢驗)3.4療前ESS評分的比較(t檢驗)3.5療前ADL評分的比較(t檢驗)統(tǒng)計分析計劃例注射用人尿激肽原酶對急性腦梗塞療609臨床試驗總結(jié)報告全面地、真實地、客觀地、準(zhǔn)確地報告臨床試驗結(jié)果。資料的可靠性藥物的安全性、有效性9臨床試驗總結(jié)報告全面地、真實地、客觀地、準(zhǔn)確地619.1原則用詞準(zhǔn)確、表達(dá)清晰行文規(guī)范、符合要求層次清晰、便于審讀相互銜接、沒有矛盾排版美觀、圖文并茂9.1原則用詞準(zhǔn)確、表達(dá)清晰629.2臨床試驗報告的結(jié)構(gòu)(ICHE3)首頁臨床試驗報告簡介臨床試驗報告目錄術(shù)語的定義及縮略語表倫理學(xué)臨床試驗的組織管理前言試驗?zāi)康脑囼炗媱澭芯繉ο笥行栽u價安全性評價討論與結(jié)論附圖與附表參考文獻(xiàn)附錄9.2臨床試驗報告的結(jié)構(gòu)(ICHE3)首頁有效性評價639.3存在問題標(biāo)題過于簡單缺乏背景資料或臨床試驗方案對資料的可靠性缺乏說明對失訪病例缺乏解釋誤用統(tǒng)計方法誤解統(tǒng)計術(shù)語沒有相應(yīng)的統(tǒng)計分析計劃書不提供相應(yīng)的統(tǒng)計分析報告9.3存在問題標(biāo)題過于簡單649.3(續(xù))存在問題

在判斷藥物的有效性時未考慮因無效而退出試驗的病例在判斷藥物的安全性時未考慮因不良反應(yīng)而退出試驗的病例對藥物的安全性說明不全面與其他材料不一致，相互矛盾沒有參考文獻(xiàn)不提供原始數(shù)據(jù)和計算程序9.3(續(xù))存在問題在判斷藥物的有效性時未考慮因無效而6510等效性與非劣效性檢驗10.1等效性檢驗與非劣效性檢驗10.2可信區(qū)間方法10.3雙單側(cè)檢驗(單側(cè)檢驗)10.4正確應(yīng)用10等效性與非劣效性檢驗10.1等效性檢驗與非劣效性6610.1等效性檢驗(非劣效性檢驗)與傳統(tǒng)檢驗方法的區(qū)別傳統(tǒng)的假設(shè)檢驗，如果不拒絕H0，尚不能認(rèn)為H0成立?？赡艿慕Y(jié)果：H0是成立的；由于樣本含量較小，鑒別不出兩者的差別。10.1等效性檢驗(非劣效性檢驗)與傳統(tǒng)檢驗方法的區(qū)別傳統(tǒng)67等效性檢驗不等效(Nonequivalent)等效(Equivalent)不等效(nonequivalent)-δ0δT–S等效性檢驗不等效等效不等效-δ068非劣效性檢驗劣效(inferior)非劣效(noninferior)-δ0T–S非劣效性檢驗劣效非劣效-δ6910.2.1等效性檢驗的可信區(qū)間方法試驗藥物的效應(yīng)為T，標(biāo)準(zhǔn)藥物的效應(yīng)為S。計算T－S的100(1-)%雙側(cè)可信區(qū)間，上、下限分別記為CL和CU，如果區(qū)間(CL,CU)完全包含在區(qū)間(－，)中，即：－＜CL＜CU＜則認(rèn)為兩藥物等效。10.2.1等效性檢驗的可信區(qū)間方法試驗藥物的效應(yīng)為T70例15.1為評價雷米普利(Ramipril)治療輕、中度原發(fā)性高血壓的療效與安全性，以依那普利(Enalapril)作為陽性對照進行雙盲臨床試驗。雷米普利組觀察61例，用藥4周后舒張壓下降9.47.3mmHg；依那普利組觀察59例，用藥4周后舒張壓下降9.75.9mmHg。試檢驗雷米普利與依那普利是否等效。例15.1為評價雷米普利(Ramipril)治療輕、中度原發(fā)71確定臨床等效界值。本例取＝5mmHg。建立95％可信區(qū)間為：(9.4－9.7)1.961.2141=(－2.68，2.08)。該區(qū)間全部包含在等效區(qū)間(－5，5)內(nèi)。結(jié)論：雷米普利治療輕、中度原發(fā)性高血壓的療效與依那普利等效。確定臨床等效界值。本例?。?mmHg。7210.2.2非劣效性檢驗的可信區(qū)間方法計算T－S的100(1-)%單側(cè)可信區(qū)間下限，記為CL，如果CL大于－，則認(rèn)為試驗藥非劣于對照藥。10.2.2非劣效性檢驗的可信區(qū)間方法計算T－S的1073例15.2為評價左旋氧氟沙星注射液與環(huán)丙沙星注射液對呼吸道感染、泌尿系感染、腸道感染的治愈率，采用隨機雙盲平行對照臨床試驗。左旋氧氟沙星組觀察38例，一個療程14天的治愈率為pT=76.3％；環(huán)丙沙星組觀察35例，治愈率為pS=68.6％.問左旋氧氟沙星是否不比環(huán)丙沙星差。例15.2為評價左旋氧氟沙星注射液與環(huán)丙沙星注射液對呼吸道74確定臨床非劣效界值。本例取對照組的10%，即＝6.9%。計算單側(cè)95%可信限(下限)為：(0.763－0.686)－1.640.1045=-9.4%小于臨床非劣效界值-6.9%。結(jié)論：尚不能認(rèn)為左旋氧氟沙星不比環(huán)丙沙星差。確定臨床非劣效界值。本例取對照組的10%，即＝6.9%7510.3等效性檢驗的雙單側(cè)檢驗

(twoone-sidetest)試驗藥物的效應(yīng)為T，標(biāo)準(zhǔn)藥物的效應(yīng)為S。等效性檢驗：

H0：|T-S|≥

H1：|T-S|＜

檢驗水準(zhǔn)=。

H1：-＜T-S＜

兩個傳統(tǒng)的單側(cè)檢驗來代替：

H0(1)：T－S≥

H1(1)：T－S＜和H0(2)：T－S≤－

H1(2)：T－S＞－

10.3等效性檢驗的雙單側(cè)檢驗

76等效性與雙單側(cè)檢驗檢驗無效假設(shè)H0(1)不等效(Nonequivalent)備擇假設(shè)H1(1)+H1(2)等效(Equivalent)無效假設(shè)H0(2)不等效(nonequivalent)-δ0δT–S等效性與雙單側(cè)檢驗檢驗無效假設(shè)H0(1)備擇假設(shè)H1(1)77均數(shù)的等效性檢驗用雙單側(cè)t檢驗：當(dāng)t1，t2同時大于檢驗界值時，可認(rèn)為兩均數(shù)等效。均數(shù)的等效性檢驗用雙單側(cè)t檢驗：當(dāng)t1，t2同時大于檢驗界78率的等效性檢驗用雙單側(cè)u檢驗：當(dāng)u1，u2同時大于檢驗界值時，可認(rèn)為兩個率等效。率的等效性檢驗用雙單側(cè)u檢驗：當(dāng)u1，u2同時大于檢驗界值7910.4正確應(yīng)用傳統(tǒng)假設(shè)檢驗差別無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞)表示現(xiàn)有數(shù)據(jù)因例數(shù)少、或變異度大或參數(shù)本身相近等原因尚不能作出兩組無差別的結(jié)論；非劣效性/等效性假設(shè)試驗的P≤表示根據(jù)專業(yè)上的界值標(biāo)準(zhǔn)及統(tǒng)計上的水準(zhǔn)，可作出兩組非劣效/等效且有統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)論。非劣效性假設(shè)檢驗或等效性假設(shè)檢驗的目的與傳統(tǒng)假設(shè)檢驗不同，但兩者在檢驗統(tǒng)計量的構(gòu)造及P值的界定方法方面是相同的。非劣效性假設(shè)檢驗和等效性假設(shè)檢驗采用可信區(qū)間的方法更簡潔明了。10.4正確應(yīng)用傳統(tǒng)假設(shè)檢驗差別無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞)80THANKYOUTHANKYOU81醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)課件18臨床試驗醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)課件18臨床試驗82內(nèi)容提要臨床試驗的特點臨床試驗的有關(guān)法律法規(guī)臨床試驗的基本流程臨床試驗的分期臨床試驗的設(shè)計臨床試驗的實施臨床試驗的數(shù)據(jù)管理臨床試驗的統(tǒng)計分析臨床試驗總結(jié)報告等效性與非劣效性檢驗內(nèi)容提要臨床試驗的特點831.臨床試驗的特點倫理性社會性主觀性具體表現(xiàn)為：研究對象的同質(zhì)性差依從性差可控性差1.臨床試驗的特點倫理性841.1臨床試驗與臨床治療的區(qū)別臨床治療是根據(jù)每一位患者的具體情況對癥施治，無需統(tǒng)一的方案，目的是將患者治好；臨床試驗是為了探索某藥物是否安全、有效，所以必須有一個共同遵循的試驗方案，對所有參與試驗的受試者均按同一方案進行治療或處理，不得因人而異。1.1臨床試驗與臨床治療的區(qū)別臨床治療是根據(jù)每一位患者的852臨床試驗的有關(guān)法律、法規(guī)(1)中華人民共和國藥品管理法指導(dǎo)原則若干規(guī)定質(zhì)量管理規(guī)范辦法、規(guī)定2臨床試驗的有關(guān)法律、法規(guī)(1)中華人民共和國藥品管理862.1法律、法規(guī)中華人民共和國藥品管理法中華人民共和國藥品管理法實施條例藥品注冊管理辦法中藥、天然藥物分類及申報資料要求化學(xué)藥品注冊分類及申報資料要求生物制品注冊分類及申報資料項目要求藥品補充申請注冊事項及申報資料要求2.1法律、法規(guī)中華人民共和國藥品管理法87GLP(GoodLaboratorialPractice): 藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范GCP(GoodClinicalPractice): 藥品臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范GMP(GoodManifactorialPractice): 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GAP

(GoodAgriculturePractice):中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GSP(GoodSupplyPractice):藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范2.2新藥研究的有關(guān)管理規(guī)范GLP(GoodLaboratorialPractic882.3各類指導(dǎo)原則生物統(tǒng)計學(xué)指導(dǎo)原則2.3各類指導(dǎo)原則生物統(tǒng)計學(xué)指導(dǎo)原則892.4主要技術(shù)參考國家食品藥品監(jiān)督管理局

(SFDA：StateFoodandDrugAdministration)美國食品與藥品監(jiān)督管理局

(FDA:FoodandDrugAdministration)人用藥品注冊技術(shù)規(guī)定國際協(xié)調(diào)會議(ICH:InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse)2.4主要技術(shù)參考國家食品藥品監(jiān)督管理局903.臨床試驗的基本流程試驗方案知情同意書臨床試驗監(jiān)視與督促質(zhì)量控制收集數(shù)據(jù)研究報告申請上市新藥發(fā)展計劃批準(zhǔn)上市數(shù)據(jù)管理統(tǒng)計分析SDA批準(zhǔn)EC批準(zhǔn)研究基地研究人員3.臨床試驗的基本流程試驗方案臨床試驗質(zhì)量控制研究報告新914.新藥的臨床試驗分期I期臨床試驗：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。II期臨床試驗：治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。4.新藥的臨床試驗分期I期臨床試驗：初步的臨床藥理學(xué)及人92III期臨床試驗：治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。試驗一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。IV期臨床試驗：新藥上市后由申請人自主進行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系；改進給藥劑量等。III期臨床試驗：治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對935.新藥臨床試驗的設(shè)計5.1試驗設(shè)計方案(Protocol)5.2常用的試驗設(shè)計方法5.3樣本含量的要求5.4對照組的設(shè)置5.新藥臨床試驗的設(shè)計5.1試驗設(shè)計方案(Proto945.1試驗設(shè)計方案的基本格式首頁方案摘要研究背景立題依據(jù)試驗?zāi)康暮湍繕?biāo)試驗的場所試驗總體設(shè)計適應(yīng)癥入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)樣本含量估計治療方案觀察指標(biāo)藥品管理制度臨床試驗步驟質(zhì)量控制不良事件有效性評估安全性評估統(tǒng)計分析計劃倫理學(xué)要求數(shù)據(jù)管理資料保存主要研究者簽名和日期各參加單位主要研究者簽名附錄(參考文獻(xiàn)等)5.1試驗設(shè)計方案的基本格式首頁臨床試驗步驟95入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)例目的：控制試驗對象的同質(zhì)性。實例：在研究國家一類新藥神經(jīng)生長因子(NFG)對中毒性周圍神經(jīng)病患者的安全性及有效性時，其III期臨床試驗的適應(yīng)癥確定為：正已烷中毒性周圍神經(jīng)病，病程6個月以內(nèi)。其試驗方案中規(guī)定入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)為：入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)例目的：控制試驗對象的同質(zhì)性。96入組標(biāo)準(zhǔn)①年齡16～60歲，性別不限；②有密切接觸化學(xué)品正已烷史，接觸前無任何周圍神經(jīng)病的臨床表現(xiàn)；③有以下周圍神經(jīng)病臨床表現(xiàn)其中兩項者：(a)雙側(cè)肢體遠(yuǎn)端主觀感覺異常(包括：發(fā)麻、冷/熱感和/或感覺過敏、自發(fā)疼痛等)(b)雙側(cè)肢體遠(yuǎn)端客觀感覺減退(包括痛、觸覺和/或振動覺)(c)肢體遠(yuǎn)端肌力減退，伴或不伴肌肉萎縮(d)肌腱反射減退或消失。④電生理改變：肌電圖顯示神經(jīng)源性損害或神經(jīng)電圖顯示有兩支神經(jīng)以上的神經(jīng)波幅降低或傳導(dǎo)速度減慢；⑤患者在知情同意書上簽字。入組標(biāo)準(zhǔn)①年齡16～60歲，性別不限；97排除標(biāo)準(zhǔn)①其他原因所致周圍神經(jīng)病(如糖尿病,GBS等);②亞臨床神經(jīng)病;③心、肝、腎等重要臟器有明顯損害或功能不全及中樞神經(jīng)病變者;④其他原因所致的肌無力、肌萎縮;⑤過敏體質(zhì)或有過敏病史者;⑥正參加其他臨床研究的病例;⑦妊娠期婦女。排除標(biāo)準(zhǔn)①其他原因所致周圍神經(jīng)病(如糖尿病,GBS等);985.2常用的試驗設(shè)計方法平行組設(shè)計(parallelgroupdesign)

交叉設(shè)計(cross-overdesign)

析因設(shè)計(factorialdesign)

成組序貫設(shè)計(groupsequentialdesign)

5.2常用的試驗設(shè)計方法平行組設(shè)計(parallelg995.3樣本含量的要求藥品注冊管理辦法(試行)第二十七條藥物臨床研究的受試?yán)龜?shù)應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床研究的目的，符合相關(guān)統(tǒng)計學(xué)的要求和本辦法所規(guī)定的最低臨床研究病例數(shù)要求。罕見病、特殊病種及其他情況，要求減少臨床研究病例數(shù)或者免做臨床試驗的，必須經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局審查批準(zhǔn)。5.3樣本含量的要求藥品注冊管理辦法(試行)第二十七條100藥品注冊管理辦法中樣本含量的最低要求Ⅰ期：試驗組20~30例Ⅱ期：試驗組100例Ⅲ期：試驗組300例Ⅳ期：試驗組2000例。生物利用度試驗：19～25例；等效性試驗：100對。

藥品注冊管理辦法中樣本含量的最低要求Ⅰ期：試驗組20~30例101藥品注冊管理辦法中樣本含量的最低要求避孕藥Ⅰ期20～30例Ⅱ期100對6個月經(jīng)周期的隨機對照試驗；Ⅲ期1000例12個月經(jīng)周期的開放試驗；Ⅳ期臨床試驗應(yīng)當(dāng)充分考慮該類藥品的可變因素，完成足夠樣本量的研究工作。藥品注冊管理辦法中樣本含量的最低要求避孕藥102藥品注冊管理辦法中樣本含量的最低要求已獲境外上市許可的藥品，應(yīng)當(dāng)進行人體藥代動力學(xué)研究和至少100對隨機臨床試驗。多個適應(yīng)癥的，每個主要適應(yīng)癥的病例數(shù)不少于60對。藥品注冊管理辦法中樣本含量的最低要求已獲境外上市許可的藥品，1035.4臨床試驗中對照組的設(shè)置安慰劑對照(placebocontrol)

陽性藥物對照(active/positivecontrol)

多劑量對照(dose-responsecontrol)空白對照(no-treatmentcontrol)

外部對照(external/historicalcontrol)

5.4臨床試驗中對照組的設(shè)置安慰劑對照(placebo1045.4.1安慰劑對照(placebocontrol)優(yōu)點(advantage)：

1.能夠最大限度地減少受試者和研究者的主觀期望效應(yīng)和偏倚；2.能夠直接量度試驗藥物和安慰劑之間的療效和安全性,從而以較小的樣本給予試驗藥物合適的結(jié)論。缺點(disadvantage)：

1.倫理方面2.延誤病情5.4.1安慰劑對照(placebocontrol)優(yōu)1055.4.2陽性藥物對照(Activecontrol)優(yōu)點(advantage)：

1.符合倫理性，易取得受試者知情同意;2.如果結(jié)果表明試驗藥物優(yōu)于陽性對照藥物，更能肯定試驗藥物的療效和安全性。缺點(disadvantage)：需要做等效性檢驗，故需較大的樣本。5.4.2陽性藥物對照(Activecontrol)優(yōu)1065.4.3劑量-反應(yīng)對照(Dose-responseControl)優(yōu)點(advantage)：符合倫理，易被接受；盲法比安慰劑對照試驗容易實施；可以提供最優(yōu)劑量或適應(yīng)范圍。缺點(disadvantage)：在大劑量組可能出現(xiàn)較大的毒性(不良反應(yīng))；從反映試驗藥物的療效來看，劑量-反應(yīng)對照的效率(Power)不及安慰劑對照(特別是各組劑量均較小時)。5.4.3劑量-反應(yīng)對照(Dose-responseC1075.4.4空白對照(No-treatmentControl)優(yōu)點(advantage)：能夠最大限度地減少受試者和研究者的主觀期望效應(yīng)和偏倚；能夠直接量度試驗藥物和安慰劑之間的療效和安全性,從而以較小的樣本給予試驗藥物合適的結(jié)論。缺點(disadvantage)：倫理方面延誤病情5.4.4空白對照(No-treatmentContr1085.4.5外部對照(externalcontrol)優(yōu)點(advantage)：

所有的受試者都接受同一個試驗藥物，所以試驗設(shè)計更趨簡單，易行。缺點(disadvantage)：可比性差，不是隨機入組，也不是盲法觀察，僅適用于極個別(特殊)情況。5.4.5外部對照(externalcontrol)優(yōu)1095.4.6加載試驗

在用安慰劑對照時，試驗組和對照組均采用常規(guī)治療，試驗組再用試驗藥，對照組再用對照藥。5.4.6加載試驗在用安慰劑對照時，試驗組和對照組均1106臨床試驗的實施隨機化盲法多中心臨床試驗6臨床試驗的實施隨機化1116.1隨機化：避免偏性的常用方法隨機：機會均等。三方面的含義：抽樣的隨機：每一個符合條件的研究對象被收入研究范疇的機會相同，即總體中每個個體有相同的機會被抽到樣本中來。(代表性)分組的隨機：每個研究對象被分配到不同處理組的機會相同。(均衡性)實驗順序的隨機：每個研究對象先后接受處理的機會相同。(平衡實驗順序的影響)分層隨機化(stratifiedrandomization)

6.1隨機化：避免偏性的常用方法隨機：機會均等。1126.2盲法：避免主觀性的有效措施觀察者方：研究者參與試驗效應(yīng)評價的研究人員數(shù)據(jù)管理人員統(tǒng)計分析人員被觀察者方：受試對象親屬或監(jiān)護人6.2盲法：避免主觀性的有效措施觀察者方：研究者1136.2.1設(shè)盲水平雙盲(doubleblind)

觀察方與被觀察方均處于盲態(tài)單盲(singleblind)

被觀察方均處于盲態(tài)開放試驗(Openlabel)、非盲

不設(shè)盲6.2.1設(shè)盲水平雙盲(doubleblind)1146.2.2必須使用雙盲設(shè)計當(dāng)一個臨床試驗，反映療效和安全性的主要變量是一個受主觀因素影響較大的變量時，為科學(xué)，客觀地評價療效和安全性也應(yīng)該使用雙盲設(shè)計。6.2.2必須使用雙盲設(shè)計當(dāng)一個臨1156.2.3雙盲臨床試驗的盲態(tài)保持病人入組研究者對病人的觀察治療登錄病例報告表研究人員對病人療效和安全性的評價監(jiān)查員的檢查數(shù)據(jù)的錄入計算機和管理統(tǒng)計分析6.2.3雙盲臨床試驗的盲態(tài)保持病人入組1166.2.4破盲任何非規(guī)定情況所致的盲底泄露，稱為破盲(breakingofblindness)療效破盲不良反應(yīng)破盲破盲率超過20％時，雙盲試驗失敗。6.2.4破盲任何非規(guī)定情況所致的盲底泄露，稱為破盲(b1176.2.5緊急揭盲技術(shù)－－應(yīng)急信件為每一位患者準(zhǔn)備一個應(yīng)急信件。6.2.5緊急揭盲技術(shù)－－應(yīng)急信件為每一位患者準(zhǔn)備一個應(yīng)1186.2.6安慰劑技術(shù)安慰劑是指在外觀、顏色、氣味、口感、溶解度等方面與試驗藥物完全相同的模擬藥品；但不含有藥物的有效成分。6.2.6安慰劑技術(shù)安慰劑是指在外觀、顏色、氣味、口感、1196.2.7膠囊技術(shù)如果試驗藥物和對照藥物都是膠囊，則用同一種膠囊罐裝。注意，對照藥物所用膠囊不能改變原來的溶解度。6.2.7膠囊技術(shù)如果試驗藥物和對照藥物都是膠囊，則用同1206.2.8雙盲雙模擬技術(shù)試驗藥品陽性對照藥品6.2.8雙盲雙模擬技術(shù)試驗藥品1216.2.8(續(xù))雙盲雙模擬例試驗藥品陽性對照藥品試驗藥品安慰劑陽性對照藥品安慰劑6.2.8(續(xù))雙盲雙模擬例試驗藥品1226.2.8(續(xù))雙盲雙模擬例試驗組：試驗藥＋對照藥的安慰劑對照組：陽性對照藥品＋試驗藥安慰劑6.2.8(續(xù))雙盲雙模擬例試驗組：1236.3多中心臨床試驗多中心試驗是由多位研究者按同一試驗方案在不同地點和單位同時進行的臨床試驗。各中心同期開始與結(jié)束試驗。多中心試驗由一位主要研究者總負(fù)責(zé)，并作為臨床試驗各中心間的協(xié)調(diào)研究者。新藥的II，III，IV期臨床試驗都是多中心試驗。6.3多中心臨床試驗多中心試驗是由多位研究者按同一試驗方1246.3.1多中心臨床試驗的特點多中心臨床試驗由多位研究者合作完成，能集思廣益，提高了試驗設(shè)計、試驗的執(zhí)行和結(jié)果的解釋水平。試驗規(guī)模大，病例樣本更具代表性?？梢栽谳^短的時間內(nèi)招募到足夠的病例。6.3.1多中心臨床試驗的特點多中心臨床試驗由多位研究者1256.3.2多中心試驗中易發(fā)生的問題

1統(tǒng)一步調(diào)，絕不能各做各2保證質(zhì)量，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)3數(shù)據(jù)的搜集、保管、與處理4中心間差異：中心數(shù)不宜過多5小樣本偏倚：各中心不能少與20對6.3.2多中心試驗中易發(fā)生的問題1266.3.3多中心試驗的規(guī)范要求試驗方案及其附件由各中心的主要研究者共同討論后制定，經(jīng)申辦者同意，倫理委員會批準(zhǔn)后執(zhí)行。在臨床試驗開始時及進行的中期應(yīng)組織研究者會議。各中心同期進行臨床試驗。各中心臨床試驗樣本量大小應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)要求。保證在不同中心以相同程序管理試驗用藥品，包括分發(fā)和儲藏。6.3.3多中心試驗的規(guī)范要求試驗方案及其附件由各中心的1276.3.3(續(xù))多中心試驗的規(guī)范要求根據(jù)同一試驗方案培訓(xùn)參加該試驗的研究者。建立標(biāo)準(zhǔn)化的評價方法，試驗中所采用的實驗室和臨床評價方法均應(yīng)有統(tǒng)一的質(zhì)量控制，或由中心實驗室進行。數(shù)據(jù)資料應(yīng)集中管理與分析，建立數(shù)據(jù)傳遞與查詢程序。保證各試驗中心研究者遵從試驗方案，包括在違背方案時終止其參加試驗。加強監(jiān)查員的職能。臨床試驗結(jié)束后，起草總結(jié)報告。6.3.3(續(xù))多中心試驗的規(guī)范要求根據(jù)同一試驗方案培訓(xùn)參1287臨床試驗的數(shù)據(jù)管理基本要求完全、準(zhǔn)確、有效地建立統(tǒng)計分析所要求的數(shù)據(jù)庫。由統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員與數(shù)據(jù)管理員負(fù)責(zé)忠實于原始數(shù)據(jù)方便統(tǒng)計分析7臨床試驗的數(shù)據(jù)管理基本要求1297.1責(zé)任負(fù)責(zé)臨床試驗的統(tǒng)計學(xué)家及有資格的數(shù)據(jù)管理員確保資料的完整性和準(zhǔn)確性統(tǒng)計學(xué)家應(yīng)該知道：建立數(shù)據(jù)庫的方法原始CRF資料與數(shù)據(jù)庫文件的一致性7.1責(zé)任負(fù)責(zé)臨床試驗的統(tǒng)計學(xué)家1307.2數(shù)據(jù)管理計劃指定一有資格的數(shù)據(jù)管理員CRF在數(shù)據(jù)管理前的檢查詳細(xì)的編碼表方便記憶的變量名與文件名按需產(chǎn)生的派生變量(合計、平均、中位數(shù)等)錄入數(shù)據(jù)的自動控制與邏輯檢查CRF中文字信息的處理缺失數(shù)據(jù)的處理(主要療效指標(biāo)和安全性指標(biāo))數(shù)據(jù)質(zhì)疑方法及日志每個階段數(shù)據(jù)管理的報告質(zhì)量控制的細(xì)節(jié)，數(shù)據(jù)管理計劃的修改或補充時間表時間管理軟件與硬件數(shù)據(jù)格式的轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)管理的中期報告7.2數(shù)據(jù)管理計劃指定一有資格的數(shù)據(jù)管理員1317.3資料傳輸?shù)能壽E原始數(shù)據(jù)及CRF的傳交軌跡質(zhì)疑數(shù)據(jù)的處理過程錯誤數(shù)據(jù)的更正、說明數(shù)據(jù)庫交給統(tǒng)計學(xué)家后，發(fā)現(xiàn)錯誤如何處理不在數(shù)據(jù)庫中的信息說明7.3資料傳輸?shù)能壽E1327.4軟件與程序軟件數(shù)據(jù)錄入軟件數(shù)據(jù)文件的結(jié)構(gòu)及格式核查數(shù)據(jù)的軟件及方法程序的檢查錄入數(shù)據(jù)程序的檢查(包括屏幕設(shè)計)核查數(shù)據(jù)程序的檢查數(shù)據(jù)格式轉(zhuǎn)換程序的檢查7.4軟件與程序軟件1337.5技術(shù)問題雙份錄入人工核查(執(zhí)行人、變量、容許錯誤率、處置辦法)數(shù)據(jù)編碼的檢查錯誤數(shù)據(jù)的更正方法與說明7.5技術(shù)問題1347.6數(shù)據(jù)的安全性問題數(shù)據(jù)鎖定，確保安全，備份數(shù)據(jù)稽查時間、軌跡的文件說明使用數(shù)據(jù)庫的權(quán)限存檔7.6數(shù)據(jù)的安全性問題1357.7其他相關(guān)問題確認(rèn)病例是否違背方案的臨床大夫、數(shù)據(jù)管理員、統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員數(shù)據(jù)列表揭盲時間7.7其他相關(guān)問題1367.8關(guān)于數(shù)據(jù)庫的報告需提供如下信息：關(guān)于數(shù)據(jù)庫結(jié)構(gòu)、域名的詳細(xì)報告實驗室數(shù)據(jù)的參考值范圍用于建立、核查數(shù)據(jù)庫的軟件清單及簡單說明各階段數(shù)據(jù)核查的錯誤率的詳細(xì)報告未解決的質(zhì)疑數(shù)據(jù)清單未在數(shù)據(jù)庫更正的質(zhì)疑數(shù)據(jù)或錯誤的說明電子版本數(shù)據(jù)庫的存放位置說明7.8關(guān)于數(shù)據(jù)庫的報告需提供如下信息：1377.9統(tǒng)計學(xué)家與數(shù)據(jù)管理員數(shù)據(jù)管理計劃必須得到統(tǒng)計學(xué)家的認(rèn)可；數(shù)據(jù)管理計劃及后繼的任何修改均需交統(tǒng)計學(xué)家；統(tǒng)計學(xué)家須在數(shù)據(jù)鎖定前對數(shù)據(jù)進行檢查；統(tǒng)計學(xué)家在數(shù)據(jù)分析階段發(fā)現(xiàn)任何數(shù)據(jù)庫的問題應(yīng)及時告知數(shù)據(jù)管理員；統(tǒng)計學(xué)家有責(zé)任在統(tǒng)計分析報告中說明數(shù)據(jù)庫管理中遇到的問題。7.9統(tǒng)計學(xué)家與數(shù)據(jù)管理員數(shù)據(jù)管理計劃必須得到統(tǒng)計學(xué)家的1388臨床試驗的統(tǒng)計分析統(tǒng)計學(xué)人員必須自始至終參與整個臨床試驗；參與臨床試驗的統(tǒng)計學(xué)人員必須是有資格的；必須使用成熟的、國際公認(rèn)的統(tǒng)計分析方法；必須使用合法的、國際通用的統(tǒng)計分析軟件；8臨床試驗的統(tǒng)計分析統(tǒng)計學(xué)人員必須自始至終參與整個臨床1398.1統(tǒng)計分析計劃必須在揭盲之前先制定統(tǒng)計分析計劃，然后按照計劃對數(shù)據(jù)進行分析。統(tǒng)計分析計劃在揭盲后一般不得更改。例注射用人尿激肽原酶對急性腦梗塞療效的多中心、隨機、雙盲、2:1、安慰劑平行對照II期臨床試驗統(tǒng)計分析計劃8.1統(tǒng)計分析計劃必須在揭盲之前先制定統(tǒng)計分析計劃，140統(tǒng)計分析計劃例注射用人尿激肽原酶對急性腦梗塞療效的多中心、隨機、雙盲、2:1、安慰劑平行對照II期臨床試驗統(tǒng)計分析計劃病例數(shù)及脫落情況人口統(tǒng)計學(xué)基線情況有效性分析安全性分析(安全性數(shù)據(jù)集)根據(jù)II期臨床試驗結(jié)果估計III期臨床試驗的樣本含量2.1性別分布的比較(確切概率)2.2年齡的比較(t檢驗)2.3體重的比較(分性別)(t檢驗)2.3身高的比較(分性別)

(t檢驗)3.1既往史積分的比較(t檢驗)3.2開始用藥距發(fā)病時間的比較(t檢驗)3.3梗塞面積的比較(t檢驗)3.4療前ESS評分的比較(t檢驗)3.5療前ADL評分的比較(t檢驗)統(tǒng)計分析計劃例注射用人尿激肽原酶對急性腦梗塞療1419臨床試驗總結(jié)報告全面地、真實地、客觀地、準(zhǔn)確地報告臨床試驗結(jié)果。資料的可靠性藥物的安全性、有效性9臨床試驗總結(jié)報告全面地、真實地、客觀地、準(zhǔn)確地1429.1原則用詞準(zhǔn)確、表達(dá)清晰行文規(guī)范、符合要求層次清晰、便于審讀相互銜接、沒有矛盾排版美觀、圖文并茂9.1原則用詞準(zhǔn)確、表達(dá)清晰1439.2臨床試驗報告的結(jié)構(gòu)(ICHE3)首頁臨床試驗報告簡介臨床試驗報告目錄術(shù)語的定義及縮略語表倫理學(xué)臨床試驗的組織管理前言試驗?zāi)康脑囼炗媱澭芯繉ο笥行栽u價安全性評價討論與結(jié)論附圖與附表參考文獻(xiàn)附錄9.2臨床試驗報告的結(jié)構(gòu)(ICHE3)首頁有效性評價1449.3存在問題標(biāo)題過于簡單缺乏背景資料或臨床試驗方案對資料的可靠性缺乏說明對失訪病例缺乏解釋誤用統(tǒng)計方法誤解統(tǒng)計術(shù)語沒有相應(yīng)的統(tǒng)計分析計劃書不提供相應(yīng)的統(tǒng)計分析報告9.3存在問題標(biāo)題過于簡單1459.3(續(xù))存在問題

在判斷藥物的有效性時未考慮因無效而退出試驗的病例在判斷藥物的安全性時未考慮因不良反應(yīng)而退出試驗的病例對藥物的安全性說明不全面與其他材料不一致，相互矛盾沒有參考文獻(xiàn)不提供原始數(shù)據(jù)和計算程序9.3(續(xù))存在問題在判斷藥物的有效性時未考慮因無效而14610等效性與非劣效性檢驗10.1等效性檢驗與非劣效性檢驗10.2可信區(qū)間方法10.3雙單側(cè)檢驗(單側(cè)檢驗)10.4正確應(yīng)用10等效性與非劣效性檢驗10.1等效性